UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BUCARAMANGA

MEDICINA – CUARTO SEMESTRE

PROCESOS PATOLÓGICOS
GUIA DE TALLER – QUINTA SEMANA ACADÉMICA

TEMA TRASTORNOS DE HIPERSENSIBILIDAD Y AUTOINMUNIDAD

DURACIÓN 120 minutos
DOCENTES CLL – LRC

JUSTIFICACIÓN
“La alteración de la especificidad del sistema inmune puede originar patologías que,
dependiendo de la naturaleza del individuo, pueden tener distinta potencialidad patogénica.
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida
contra elementos que no debieran ser considerados como extraños, o hacia elementos
patógenos pero de una forma inadecuada. Se han descrito 4 tipos de reacciones de
hipersensibilidad, que se basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963 (modificada en
1975).”
“Normalmente durante el desarrollo fetal el sistema inmune "aprende" a distinguir las
sustancias propias del organismo, inactivando o destruyendo los linfocitos T que reaccionaron
frente a las mismas. Pero si éstas células no son inactivadas o destruidas, más adelante
pueden desarrollar un clon incapaz de distinguir entre lo propio y lo no propio, generando una
reacción autoinmune. Como consecuencia de esta reacción se genera un proceso
inflamatorio sobre el órgano o los órganos que contienen esta sustancia, denominado órgano
blanco.”

OBJETIVOS
1. Desarrollar los procesos fisiopatológicos e inmunológicos en los diferentes tipos de lesión
por hipersensibilidad.
2. Señalar las características de cada una de las reacciones de hipersensibilidad.
3. Describir los principales mecanismos inmunológicos presentes en los diferentes tipos de
hipersensibilidad y asociados a las enfermedades autoinmunes.
4. Reconocer ejemplos clínicos de cada una de las reacciones de hipersensibilidad y de
algunas enfermedades autoinmunes.

CONOCIMIENTOS PREVIOS
1. Tipos de células que conforman el sistema inmune y sus receptores.
2. Conceptos de alergeno, atopía, anafilaxia, predisposición genética, sensibilización,
hipersensibilidad, autoinmunidad, inmunocomplejo, granuloma, citotoxicidad, fotofobia,
fotosensibilidad, eritema, vasculitis.

PREGUNTAS
1. Describa la clasificación de las reacciones de hipersensibilidad y en que se basa

TIPO I

En la hipersensibilidad de tipo I interviene la

IgE, con la consiguiente e inmediata
degranulación de los mastocitos y los
basófilos. La producción excesiva de IgE en
respuesta a un antígeno ambiental inocuo da
lugar a la alergia .De las personas con una
tendencia hereditaria mayor hacia las
reacciones de hipersensibilidad de tipo I se
dice que son atópicas. Las reacciones de
hipersensibilidad de tipo I requieren la
exposición inicial a un antígeno para
sensibilizar el sistema inmunitario. Cuando las personas atópicas se exponen a un
alérgeno producen cantidades de IgE específica frente a ese antígeno. Los mastocitos
tienen receptores de membrana específicos para la porción Fe de la IgE, de tal forma que
se cubren de IgE. A partir de ahora se dice que el sistema inmunitario está sensibilizado
al alérgeno. La siguiente exposición al mismo antígeno, con el entrecruzamiento de la IgE
en la superficie del mastocito, provoca la liberación de los mediadores preformados de la
inflamación (degranulación).

TIPO II

La hipersensibilidad de tipo II se
basa en anticuerpos (IgG) unidos a
los antígenos de la superficie de las
células que provocan su destrucción
celular. Sin embargo, la
hipersensibilidad de tipo III se
produce cuando los anticuerpos se
unen a un antígeno libre. Éstos
forman inmunocomplejos que pueden provocar daño tisular si aparecen en cantidades
excesivas.

TIPO III

Los anticuerpos reaccionan con

el antígeno soluble (libre)
formando celosías de
anticuerpos y antígenos,
llamadas inmunocomplejos. Esto
es una respuesta fisiológica y es
útil, por ejemplo, para eliminar
exotoxinas bacterianas. El
complemento rompe los
complejos inmunitarios y se
transportan al bazo en los
eritrocitos donde son fagocitados. Si llega demasiado antígeno y sobrepasa estas
estrategias para afrontarlo, entonces se produce una reacción de hipersensibilidad de tipo
III.

TIPO IV
Después del primer contacto con el antígeno
se activa un subgrupo de linfocitos T
cooperadores (Th) CD4* que se expanden de
forma clonal (esto tiene lugar en 12 semanas).
En el siguiente encuentro con el mismo
antígeno, los linfocitos Th sensibilizados
secretan citocinas. Éstas atraen y activan a los
macrófagos, que suponen más del 95% de las
células implicadas. Los macrófagos activados
tienen aumentada la capacidad fagocítica y
pueden destruir microorganismos patógenos
de manera más eficaz. La reacción de tipo IV alcanza su máximo 48/72 horas después
del contacto con el antígeno
2. Mediante un ejemplo explique los diferentes eventos y etapas de una reacción
alérgica (hipersensibilidad tipo I).

3. Compare las características de la

hipersensibilidad en una prueba de
alergia a la penicilina y la prueba de
tuberculina.

Prueba a la Penicilina Prueba a la Tuberculina

Hipersensibilidad – Tipo I y II (humoral) Hipersensibilidad –Tipo IV (celular)

Reacción rápida, comienza a los 15 min. Reacción lenta, comienza en horas

Hinchazón leve Formación de granuloma intradérmico

4. En la fiebre reumática explique los mecanismos patogénicos de cada uno de los

criterios diagnósticos de la enfermedad.

La fiebre reumática aguda es una reacción de hipersensibllidad tipo II que clásicamente se

ha atribuido a anticuerpos frente a las moléculas de los estreptococos del grupo A y que
experimentan reacciones cruzadas con antígenos del huésped. En concreto, los anticuerpos
frente a las proteínas M de algunas cepas de estreptococos se ligan a las proteínas del
miocardio y a las válvulas cardíacas, y ocasionan lesiones por activación del complemento y
de las células que expresan el receptor Fe (incluidos los macrófagos). Los linfocitos T CD4*
que reconocen los péptidos de los estreptococos pueden dar lugar a reacciones cruzadas con
los antígenos del huésped e Inducir respuestas inflamatorias mediadas por citocinas. El
retraso característico de 2-3 semanas en la aparición de los síntomas tras la infección se
explica por el tiempo necesario para generar una respuesta inmunitaria: los estreptococos no
se identifican en estas lesiones. Dado que solo una minoría pequeña de los pacientes
infectados desarrollan la fiebre reumática, es probable que la susceptibilidad genética
determine la aparición de una respuesta inmunitaria cruzada. Las lesiones crónicas fibróticas
son la consecuencia predecible de la curación y de la cicatrización asociadas a la resolución
de la inflamación aguda.

La afectación cardiaca típica de la fiebre reumática se explica por la similitud entre algunos
elementos moleculares de los estreptococos del grupo A (principalmente, la proteína M) y
algunos tejidos humanos, lo que lleva a que se dé una reacción cruzada. Los anticuerpos con
reacción cruzada se unen a células endoteliales en la válvula cardiaca, lo cual da origen a la
activación de la molécula de adherencia VCAM-1 y, como resultado, hay atracción de
linfocitos activados y lisis de células endoteliales en presencia de complemento; esto último
induce la liberación de péptidos que incluyen laminina, queratina y tropomiosina, los cuales
activan a su vez a linfocitos T que experimentan reacción cruzada e invaden el corazón,
amplifican el daño y propagan el epítopo.

Alrededor de 3 a 6% de toda población es susceptible a la fiebre reumática aguda y esta proporción no varía
demasiado entre las poblaciones. Los datos del agrupamiento familiar de casos y la concordancia en gemelos
monocigotos confirman que la susceptibilidad a presentar FRA es una característica hereditaria, con una
concordancia de 44% en gemelos monocigotos en comparación con 12% en dicigotos, y se ha calculado en fecha
reciente en 60% la intervención de la herencia. Casi todos los datos prueban que los factores del hospedador se
orientan a determinantes inmunológicos. Al parecer, algunos alelos de clase II del antígeno leucocítico humano
(HLA), en especial HLA-DR7 y HLA-DR4, se vinculan con la susceptibilidad, en tanto que otros alelos de clase II
se han relacionado con protección (HLA-DR5, HLA-DR6, HLADR51, HLA-DR52 y HLA-DQ). También se han
descrito nexos con polimorfismos en el locus del factor de necrosis tumoral α (TNF-α-308 y TNF-α-238),
concentraciones altas de lectina que se une a manosa circulante, y receptores tipo Toll. (ESTA ES LA RAZÓN
DE MAYOR VULNERABILIDAD GENÉTICA EN ALGUNOS INDIVIDUOS, ES SOLO UNA INFORMACIÓN
EXTRA QUE ME PARECIÓ INTERESANTE Y QUE QUIZÁS QUIERAN LEER)

5. Cuáles son las diferencias y semejanzas entre la reacción sistémica por

hipersensibilidad tipo I y tipo III.

DIFERENCIAS EN LA REACCIÓN SISTÉMICA

Hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo III

 Mediado por IgE Mediado por IgG

Daño por degranulación masiva de basófilos Daño por depósito de inmunocomplejos,

con posterior activación del complemento

Liberación masiva de sustancias vasoactivas Liberación de enzimas lisosomales

Inflamación mediada por liberación en Inflamación mediada por infiltración masiva

grandes cantidades de histamina de neutrófilos

Ej., rinitis, anafilaxia. Ej., enfermedad del suero, vasculitis

necrosante

6. Cuáles son las diferencias entre la citotoxicidad mediada por células y la

citotoxicidad mediada por anticuerpos.

DIFERENCIAS DE CITOTOXICIDAD

Mediada por células Mediada por anticuerpos

Participan linfocitos T citotóxicos (específicos) Participan NK, neutrófilos y macrófagos

y NK (inespecíficos)

Se reconoce el ag unido a la superficie de la Necesaria la formación de inmunocomplejos

célula, NUNCA en forma soluble

Para su activación requiere de la señal Células de naturaleza inespecífica destruyen

específica suministrada por la interacción específicamente una célula infectada o cierto
entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC- tipo de parásito. Esto gracias a que poseen
I de una célula presentadora profesional CD16, un receptor de baja afinidad para las
infectada (en el caso de los LT citotóxicos) IgG1 e IgG3

Actúan en la lisis celular: proteínas catiónicas,

Actúan en la lisis celular: perforinas, hidrolasas lisosomales, anión superóxido y
granzimas, proteoglicanos (protegen a la otros intermediarios reactivos del oxígeno
célula efectora), calreticulina (ROI), intermediarios reactivos del óxido nítrico
(RNI), TNF-alfa
 7. Cuales son los mecanismos (hipótesis) de pérdida de tolerancia inmunitaria a los
antígenos propios.
Factores genéticos en la autoinmunidad: No se sabe exactamente cuales son los
mecanismos por los que determinados genes predisponen a la autoinmunidad, pero al
menos dos, pueden explicar esta asociación: Las células colaboradoras CD4+ son
activadas por antígeno peptídico unidos a moléculas MCH II. Un alelo de clase II unido a un
autoantígeno determinado puede facilitar una respuesta autoinmunitaria. Los antígenos
MHC inuyen en la delección clonal de las células T autorreactivas en el timo. Como este
proceso depende de la elevada afinidad de unión entre los receptores de las células T y los
autoantígenos presentados por las moléculas MHC II, si un alelo MHC presenta mal un
autoantígeno, el clon correspondiente de células T autorreactivas no será eliminado. Las
personasqueheredenlasMHCIIdeestetipotendránmásriesgodepadecer autoinmunidad.

Agentes microbianos en la autoinmunidad:

Existen multitud de microorganismos que pueden desencadenar a la autoinmunidad a
través de diferentes vías que ponen en marcha reacciones autoinmunitarias: Los virus y
algunos otros microorganismos pueden tener epítopos capaces de mantener relaciones
cruzadas con determinados autoantígenos. Por ejemplo entre algunos coxsackievirus y el
antígeno ácido glutámico descarboxilasa de las células de los islotes. Las infecciones
microbianas, además de producir necrosis e inflamación, pueden activar las moléculas de
coestimulación que se encuentran en las células presentadoras de antígenos,induciendo a
la pérdida de anergia de las células T. La respuesta inflamatoria además puede facilitar la
presentación de antígenos crípticos y por consiguiente la propagación de epítopos.
Lossuperantígenosyotrosproductosmicrobianospuedenactivaraunagran
cantidaddelinfocitosTyB,algunosdeloscualespuedenserautorreactivos

Pérdida de la tolerancia periférica :

- Pérdida de la anergía de los linfocitos T: Si las células presentadoras de
antígenos son inducidas a expresar moléculas co-estimuladoras del tipo B7-1 y a
secretar linfocinas como IL-12,se proporcionan las señales de antígeno más co-
estimulación, necesarias para que se produzca la respuesta inmunitaria. Por lo tanto,
se perdería la anergia de las células T autorreactivas.
- Fracaso de la muerte celular inducida por activación: Un defecto en la vía de
apoptosis Fas-ligando Fas,hace que las células T Autorreactivas no entren en
apoptosis y proliferen en los tejidos periféricos.
- Pérdida de la supresión mediada por células T: la regulación de las células T
autorreactivas puede verse alterada por la pérdida de las células T supresoras. Sin
embargo, es una teoría difícil de demostrar. Actualmente se está investigando un
tipo de células T, las células T CD4+ que podrían
 inhibirlaproliferacióndeotrascélulasTespecícasdeantígenosyportanto contribuir en la
autoinmunidad humana.
- Simulación molecular: se producen reacciones lesivas a los tejidos debido a que
algunos agentes infecciosos tienen epítopos idénticos a los de algunos
autoantígenos. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias dirigidas a estos
microorganismos también afectarán a los autoantígenos.
- Activación linfocitaria policlonal: si los clones autorreactivos anérgicos son
estimulados por mecanismos independientes de los antígenos, puede producirse
una reacción autoinmune. Algunos productos microbianos, superantígenos, pueden
activar clones múltiples de células T CD4+ por unión con las moléculas MHC II y
determinadas cadenas del receptor Vb de las células T. Algunas de las células B y T
estimuladas de forma policlonal son autorreactivas.
- Liberación de antígenos secuestrados: algunos antígenos que se mantienen
secuestrados y separados del sistema inmune durante el desarrollo, no inducen
autotolerancia. Es el caso de los espermatozoides o los antígenos 131 del cristalino,
si un traumatismo liberase dichos autoantígenos se podría producir autoinmunidad.
- Exposición a crípticos propios y propagación de epítopos: La estructura
molecular de algunos autoantígenos evita la exposición de determinados auto
epítopos a las células T en desarrollo, por lo que éstas no se hacen tolerantes a
dichos epítopos crípticos. Si como consecuencia de una alteración molecular de los
autoantígenos, estos epítopos se hacen reconocibles en la vida postnatal, las células
T reaccionan ante ellos y, provocarán autoinmunidad.

8. Con relación al Lupus eritematoso sistémico (LES) explique los mecanismos

patogénicos de cada uno de los criterios diagnósticos de la enfermedad.
lupus eritematoso sistémico:
principales criterios de diagnóstico:
- compromiso cutaneo
- compromiso musculoesqueletico
- compromiso cardiopulmonar
- compromiso del riñon
- neuropsiquitricos
- alteraciones hematologicas
- gastrointestinales.

mecanismos:

inmunidad innata: alteración de los siguientes mecanismos básicos:

- produccion de INF-a por las dcs que son estimuladas por activacion de TLRs 7 y 9.
estas dcs estan disminuidas en sangre, pero se encuentran altas en riñones y epidermis.

- disminucion de la fagocitosis de cuerpos apoptóticos, cuya permanencia los lleva a

actuar como inmunógenos, que llevan al desarrollo de Ls autorreactivos generados
por auto- ACs y por ende de complejos inmunes.
 - alteración en el control de los LsB por parte de los Ls T reg, y de las NK.
- defectos cuantitativos o cualitativos de proteínas del complemento.
- la produccion del INF-a activa genes especificos en los PMN que induce la muerte por
un mecanismo conocido como NETOSIS.

- inmunidad adquirida:
trastornos de Ls T:
En estos Ls hay un incremento en la expresión de la molécula de adhesión CD44 y del
receptor para la CXCR4 que facilita el paso de los LsT a los sitios de inflamación.
Además se han detectado las siguientes anormalidades en estos Ls:
1. Disminución en sangre periférica de su número total, debido a la presencia y acción de
Acs anti linfocíticos.
2. Alteración del TCR por un reemplazo de la cadena CD3ζ por la γ cambios en el FcR con
lo cual se altera la señalización que conduce a deficiente producción de IL-2, lo que induce
a una mayor susceptibilidad a infecciones por disminución en la generación de LsTctx.

3. Una mayor producción de LsTh-17, células que se ubican preferencialmente en el riñón

y que generan una respuesta inflamatoria local que es nociva para ese órgano.

4. Presentación de auto-Ags por las DCs y LsB a los LsT para estimularlos a secretar las
citoquinas IL-2, IL-6, IL-10, IL-12 y TNFα que inducen en los LsB la producción de auto-Acs
de diferentes tipos. Con lo anterior hay la formación de complejos inmunes que se precipi-
tan en piel, riñones y otros órganos y activan el complemento, produciendo daño tisular.

trastornos de linfocitos b:
Una de las características del LES es el incremento de células plasmáticas
productoras de auto-Acs derivadas tanto de los LsB-1 como de los B-2.
principales auto-ACs:
- Anti-ADN de doble cadena. Se encuentran en el
70% al 80% de los pacientes. Son los más especí-
ficos y patogénicos en la piel y el riñón.

- Antinucleosoma. Los nucleosomas son conjuntos de residuos nucleares ricos en

histonas. Los Acs contra ellos se encuentran entre el 60% a 90% de los pacientes y
en el 100% de los casos de LES inducido por medicamentos
- Ac-anti-Ro. Ro son complejos ribonucleoproteicos. Estos Acs se presentan en el
40% de los casos,pasan la placenta y son responsables de trastornos de la
conducción cardíaca en el feto y el neonato.

- Anti-Sm. Sm es un grupo de moléculas de ARN ricas en uridina. Estos auto-Acs

generan daño renal. Son los más específicos de LES, a pesar de observarse en sólo
el 30% de los pacientes.

- Anti C1q. Activan el complemento en los complejos inmunes que se precipitan en el

riñón.
- Anti actinina-α. Esta actina es una proteína necesaria para el adecuado
funcionamiento de los podocitos de los glomérulos renales.
 - Antifosfolipídicos: En algunos pacientes se presentan Acs contra fosfolípidos y β-2
glucoproteína 1, los cuales son responsables del desarrollo de fenómenos
trombóticos al interferir con el funcionamiento de la proteína C.
- Acs-contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA),
- Acs-anti leucocitarios: responsables de activar el complemento, destruir diferentes
subpoblaciones de leucocitos y generar leucopenias.
- Acs anti-LsT- CD3 suprimen la producción de IL-2.
- Complejos inmunes: Son responsables del daño tisular. Se precipitan en los vasos
de muchos órganos y tejidos, pero su efecto nocivo es predominante en riñón, piel y
sistema nervioso.
- citoquinas: Hay una disminución en la producción de IL-2, lo que acarrea una
deficiente generación de LsTctx y una mayor predisposición a las infecciones.

9. Explique los mecanismos patogénicos de la lesión inmune en tiroiditis de Hashimoto

y enfermedad de Graves.
- tiroiditis de hashimoto:
Es la afección autoinmune de la tiroides más frecuente, afecta principalmente a las mujeres
adultas.
es una enfermedad poligénica, en donde se resaltan los genes : HLA-DRB1 Y CTLA 4 Y TG
en esta enfermedad hay una producción de ACs dirigidos contra la peroxidasa de la tiroides
o contra las tiroglobulinas.
Los ACs contra peroxidasa se asocian con disfunción tiroidea, inflamación y daño glandular.
Los ACs contra las tiroglobulinas son menos frecuentes.
En la glándula se observa infiltrado de células plasmáticas, LsT y formación de centros
germinales.
el cuadro clínico se caracteriza por paciente que presenta TSH alta en sangre con cantidades
insuficientes de T4 y T3 normal.

- enfermedad de graves:
- es una enfermedad autoinmune, que genera hipertiroidismo.
- es una enfermedad poligénica: los principales genes implicados en el riesgo en
desarrollarla son HLADRB1, CD40, CTLA4, IL2RA, PTPN22, SCG-B3A2 Y TG
- en cuanto a factores ambientales los principales predisponentes son el tabaco y
elementos con alto contenido de yodo.
 - en el proceso autoinmune participan tanto LsB como LsT con acción dirigida hacia los
siguientes AGs: tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, receptor de tirotropina.

- el hipertiroidismo se genera entonces como consecuencia de los auto-ACs de la clase

IgG dirigidos contra el receptor TSH, que modifica el funcionamiento de la glándula al
estimular la producción de T3 Y T4.

- se hace aparente un infiltrado de LsB Y LsT y se observan centros germinales, Estas

células producen IL-1,TNF e IFNγ, que desencadenan un proceso inflamatorio. El
IFNγ induce la expresión de moléculas HLA-II lo que permite que células NK pueden
atacar y destruir células tiroideas.
- la reacción de LsT y B contra la tiroglobulina y peroxidasa, los dos principales
autoantígenos, generan una tiroiditis concomitante del hipertiroidismo.

DESARROLLO
Para el cumplimiento de los objetivos propuestos el estudiante debe tener claridad de los
preconceptos estipulados y responder las preguntas con base en la bibliografía y los textos
guía.
El día de la actividad se realizará un quiz de preparación y de preconceptos, y se aclararán
las dudas en la solución de la guía. Posteriormente se hará una discusión ante todo el grupo
de los conceptos y de casos clínicos relevantes que permitan integrar los procesos
fisiopatológicos, las lesiones y las manifestaciones clínicas.

BIBLIOGRAFIA
Patología funcional y estructural. Cotran, Kumar, Robbins. McGraw-hill. Interamericana.
10ª edición.
Microbiologia Médica. Murria. Harcourt Brace. 2ª edición.
Microbiología Médica. García – Rodríguez, Picazzo. Mosby .1998.
Inmunología celular y molecular. Abbas. Mc Graw Hill. 2000
http://www.scielo.org.mx/pdf/bmim/v66n1/v66n1a2.pdf
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200101043440106
http://content.nejm.org/cgi/content/full/344/9/655
http://content.nejm.org/cgi/content/full/345/5/340
http://www.aafp.org/afp/20031201/2179.pdf
http://www.iqb.es/reumatologia/lupus/lupus01.htm
http://apuntesmedicos.net/2008/06/21/autoinmunidad-concepto-factores-etiopatogenicos-
mecanismos-clasificacion/
http://www.scielo.org.ar/pdf/raem/v49n3/v49n3a06.pdf