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Farmacologia Integrada – Aula Opióides 2016.

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Histórico

Mais antigo em termo de utilização como medicamento, datada há mais de 4


mil anos. Eles são utilizados principalmente hoje para dores moderada a
intensa, pra dor mais forte, e ainda representa um padrão outro, o que é que é
isso? Representam a classe melhor em termos de potência analgésica pra
controlar dor de moderada a severa, então pensando nisso um medicamento
utilizado já mais de 4 mil anos que ainda representa um padrão ouro como
analgésico apesar de todo desenvolvimento da farmacologia, o avanço
terapêutico a gente ainda não conseguiu desenvolver, nem sintetizar, nem
purificar de plantas naturais, analgésicos melhores em termo de controle,
eficácia do que os analgésicos opióides. Apesar de serem bons como
analgésicos, eles tem uma série de efeitos colaterais, efeitos colaterais
frequentes e efeitos colaterais graves até interação com outros medicamentos.
Então a gente vai procurar hoje na aula fazer uma revisão do que vocês viram
em dinâmica, um resumo sobre a fisiologia da dor, eu sei que é um assunto
que vocês tratam e dar pra vocês um enfoque para que vocês desenvolvam um
pouco a avaliação crítica, um senso crítico, dos benefícios e os riscos
potenciais reais de opióides pra clínica, na terapêutica.

Dor

Bom, antes de a gente começar a falar a gente tem que entender o que é dor,
eu falei aqui que ele controla da dor moderada a severa. O que é que é dor? A
dor é uma unidade multissensorial (?) extremamente complexa, muito variável
de uma pessoa pra outra e muito complexa mesmo pro próprio indivíduo, né.
Não é uma unidade simples como é por ex a percepção de uma coisa quente
ou fria, então ela vai envolver diferentes componentes que determinam a
magnitude dessa dor, o grau que essa dor afeta esse indivíduo
psicologicamente, então ela é uma sensação que vai englobar não apenas
multissensorial, mas diferentes componentes de âmbito central que vão
agregando modalidades diferentes para essa sensação.

É, a dor fisiológica primariamente tem uma função de proteção, né? Ela tem a
função de alertar pra pessoa que tem alguma coisa, né, um estímulo, uma
coisa ruim, uma coisa no ambiente que é potencialmente lesiva pro ser
humano, então tem o objetivo de alertar essa pessoa pra que evite essa lesão.
Então essa é a função fisiológica da dor, função de preservação de integridade
do indivíduo, e a sua ausência ela é uma doença. Então se a pessoa tem uma
doença genética que não consegue processa a dor, é uma pessoa que vai
viver mal adaptada, que via se machucar muito, vai se lesar.
Por outro lado a dor crônica ela é mantida além do tempo normal de cura,
então aquele processo inicial, aquela lesão, aquele corte, ou aquela feridinha,
já resolveu e a dor se mantém. Então é uma dor que envolve sensibilização,
envolve elasticidade tumoral (?), e que se mantém independente da existência
de um estímulo nocivo ou potencialmente nocivo, tá? Então quando a gente
fala do desenvolvimento de analgésicos né, hoje pensando já em
desenvolvimento na pesquisa, a dor que a gente tá mirando é a dor crônica pq
pra dor aguda, pra dor fisiológica, esses analgésicos que a gente tem
desenvolvidos eles controlam relativamente bem, né. O problema é a dor
crônica que envolve elasticidade das vias de transmissão alteradas e não é tão
sensível, em alguns casos nada sensível, aos analgésicos que a gente tem
hoje disponíveis na clínica, tá? Então quando a gente fala em dor crônica o
principal problema é o terapêutico. Então a dor é uma sensação desagradável
incapacitante e também um problema de saúde pública.

Os pacientes com dor crônica, além do sofrimento individual ele representa


também um problema social, com um gasto associado ao tratamento. Então
uma pessoa que tá passível ela para de trabalhar, ela se isola dos problemas
familiares, ela tem mais problemas psicológicos, pessoas com dores crônicas,
são mais sensíveis, ou existe uma correlação direta com a depressão e a dor
crônica. Então normalmente é um problema físico mas que tem um impacto na
vida da pessoa e na sua família.

A gente tem um estudo nos EUA que diz que 20% da população sofre de dor
aguda, 46% dor crônica e que tem um impacto na atividade dessas pessoas,
700 milhões de dias de trabalhos perdidos e 600 milhões de dólares
relacionados aos custos. No Brasil o estudo é mais etário, feito em Londrina no
Paraná, com prevalência de 28% em crianças, 21% em adultos, e 51% em
idosos, sendo que nos idosos 12% sofrem com mais de um tipo de dor
diferente. Então no Brasil a gente tem uma prevalência alta. Esse estudo foi
feito aqui em Salvador, estudo de dor crônica e 41% , em torno de 40% da
nossa população ela sofre de dor crônica. Principalmente mulheres acima dos
45 anos, fumantes ou ex fumantes e obesos. Então esse estudo é muito
importante feito pela sociedade americana mostrando que Salvador é uma das
áreas mais prevalentes do mundo. E o que isso mostra pra gente, mostra que a
gente tem uma medicina que avançou, mas a sociedade continua sofrendo de
um mal muito antigo, continua sofrendo de dor. Dentro dessa perspectiva a
gente tem já há uns 20 anos a identificação desse problema social no Brasil
como um todo e algumas medidas tentando no sentido de sanar essa situação
então a gente tem um estudo da ONU mostrando esse perfil ai e que aqueles
países que são mais desenvolvidos eles controlam mais a dor dos seus
pacientes e utilizam mais opióides. Então a partir dessa ideia que precisaria
utilizar opióide pra tratar dor severa obviamente que isso tá mais relacionado
ao país que investe mais em saúde, mais rico, mais desenvolvido, a gente teve
um desenvolvimento como um todo nesse sentido com campanhas de
capacitação de desmistificação e de treinamento para os profissionais de
saúde, na tentativa de identificar a dor do paciente, e utilizar opióides nesses
pacientes de maneira segura no nosso serviço de saúde. Isso no Brasil foi a
partir de 2003.

Então o objetivo da gente hoje, né rever a fisiologia e neurofisiologia da dor,


revisar efeitos e mecanismos de ação de opióides, particularidades, contra
indicações, interações medicamentosas, abordar efeitos em crianças e idosos,
e criar visão crítica sobre o uso desse medicamentos na terapêutica, tá. Então
nisso que a gente vai se guiar hoje na discussão.

Neurofisiologia da dor

Então a dor né, ela vê de pain em inglês que deriva de punição. Então o termo
é originado do termo punição. O motivo disso é que as civilizações antigas
acreditavam que a dor era uma punição religiosa. Se fizesse alguma coisa
errada os deuses puniam fisicamente com a sensação de dor. Então várias
civilizações antigas tinham essa concepção da dor. Os egípcios também
acreditavam, os indianos e eles diziam que a dor era em decorrência das
nossas frustrações, dos nossos desejos e sonhos não realizados, então nossa
tristeza se materializava fisicamente com a dor. Essa concepção foi se
modificando de acordo com os avanços científicos. Quando a sociedade
começou a buscar informações mais concretas sobre o funcionamento do
próprio organismo humano essa concepção foi modificada e isso levou a mais
conhecimento. A dor deixou de ser considerada apenas uma entidade religiosa
e espiritual e passa a ser uma sensação decorrente da ativação de
componentes anatômicos e fisiológicos do corpo humano. Descartes no século
17 onde o cérebro era o centro sensorial e não o coração e Vomprei??
associou a dor a terminações nervosas na pele, identificou os nervos que vão
detectar e transmitir a dor ao cérebro. E a partir disso passou a considerar a
dor como unidade sensorial.

E hoje, qual o nosso atual conceito de dor? A dor é uma mistura desses dois
componentes, a gente vai ter um componente sensorial que permite definir
onde que foi esse estímulo, qual o tipo, a modalidade de ativação, e ainda a
intensidade dessa ativação. Tem o componentes sensorial e o componente
motivacional, é uma mistura né, motivacional, cognitivo, emocional e o caráter
psicológico né, a nossa própria percepção que aquele estímulo sensorial é ruim
pra mim. Isso é extremamente variável e depende de vários fatores como por
ex a nossa experiência prévia, tá? Então a gente sabe por exemplo que
pessoas que passaram por eventos muito dolorosos, e que esse evento
doloroso for associado com uma perda afetiva essas pessoas tem um limiar de
dor mais de negação, mais aversão pq ela associa a dor a por ex a perda de
uma pessoa. Da mesma forma né, se tem pessoas mais depressivas, mais
tristes, mais introspectivas, realmente reagem mais a estímulos dolorosos do
que pessoas naturalmente, espontaneamente mais alegres, mais positivas...
então isso mostra pra gente quão complexa é essa relação da percepção da
dor em si.

Como que a gente percebe a dor, ne? Como a gente vai detectar? Quem
detecta a dor é uma terminação nervosa livre chamada de nociceptora, é uma
terminação nervosa que é especializada em identificar estímulos
potencialmente lesivos. Então os nociceptores são espalhados por todo o
nosso corpo, a gente tem muito na pele, mas também nos ossos, nos vasos,
nas vísceras, em tudo que é lugar do nosso corpo. Eles são terminações
nervosas das fibras aferentes primárias, que é a fibra especializada em
transmitir informação dolorosa. Normalmente essa fibra tem limiar de ativação
alta, vocês entendem pq? Pq eles precisam ser ativados apenas com estímulos
intensos, caso não um estímulo pequenininho, um toque, uma pressão, ativaria
essa fibra. A primeira sinapse dela já é no SNC, então perifericamente uma
única fibra no corpo dorsal da medula e então a informação de dor que essa
fibra ta conduzindo ela vai ser transmitida para o SNC a partir dessa sinapse
para o neurônio. A dor só é dor no SNC ne? Então você pode ter um estímulo
periférico, se a ativação dessa fibra não chega aqui a gente não sente, então
essa sinapse é determinante na nossa percepção de dor. Como os
nociceptores detectam esse estimulo? Então é uma única terminação nervosa
que vai ser capaz de transformar o estímulo. Se a gente for pensar o q é q
causa dor? O estímulo químico causa dor, estímulo mecânico causa dor, lesão
tecidual causa dor, pegar uma coisa muito quente causa dor, então a gente tem
uma variedade de estímulos muito diferentes que vão ativar a mesma fibra,
então como os nociceptores conseguem detectar esses estímulos de formas
diferentes e transformar isso em atividade elétrica? Lembrando sempre que a
linguagem do neurônio é elétrica, eletroquímica, ne. Então, os nociceptores, na
membrana dos nociceptores existem uma série de canais iônicos que são
sensíveis a estímulos diferentes. A gente tem canais iônicos que são abertos
por estiramento, ou por ATP, por acidez, ou por temperaturas acima de 46° ou
temperaturas abaixo de 4°, tá? Então a gente vai ter canais iônicos nos
nociceptores que são ativados por estímulos diferentes e respondem
seletivamente a esse estímulo distindo, a partir de quando por ex a gente tem
um pH ácido tanto receptores amiloides são capazes de responder a um
estimulo de acidez tanto a temperaturas térmicas quentes, nocivas ne, então
esses nociceptores são ativados e esse fluxo iônico é que vai gerar uma
atividade elétrica de despolarização e geração de potencial de ação, certo?
(Figura) A gente tem uma membrana despolarizada, negativa internamente, e
quando esse canal iônico é aberto a carga negativa entra na célula e há
formação de gradiente elétrico por causa da negatividade da parte interna da
membrana, então as cargas entram e o potencial de membrana ele caminha
para a positividade, ou para menor negatividade, ele vai deixando de ser tão
negativo, o potencial de membrana vai subindo... quando atinge o potencial
que a gente chama de gerador, um potencial de ação é deflagrado nessa fibra
e ele vai ser conduzido ao longo de toda fibra ate chegar na sinapse que é a
sinapse da aferente primária que informa e ativa o neurônio que vai levar a
informação, certo?

Fibras aferentes primárias

Bom, a fibra aferente primária tem dois tipos, pode ser mielinizada e
amielinizada e as fibras aferentes primárias nociceptivas que transmitem a
sensação de dor são amielinizadas que é a fibra C e a fibra mielinizada que é a
fibra Aδ. Qual que é a importância disso? Na fibra mielinizada a condução é
saltatória, vocês tão lembrando disso? Ela vai conduzir só aqui, né? Onde não
tem mielina. A mielina isola. Então é uma condução rápida. E na fibra
amielínica, que é a fibra c, ela vai conduzindo ao longo de toda fibra, vai
despolarizar a fibra inteira, a condução na fibra C é mais lenta. Então a gente
tem fibras dolorosas que transmitem rapidamente e fibras dolorosas que
transmitem mais lentamente. É.. qual que é o resultado disso? A gente tem
uma dor que dói mais rapidamente e uma dor que dói mais lentamente, vocês
identificam isso na vida de vcs? Ta la na cozinha e cortou o dedo, quando corta
o dedo e tem uma lesão tecidual tem a dor na hora que corta, essa dor é a dor
da fibra mielinizada, pq? Pq ela conduz imediatamente. Qual o objetivo dela?
Sinalizar pra vc que a farca cortou seu dedo e vc larga essa faca. Ela sinaliza
pra vc, ai vc para. Parou. Ta La. Ai depois vai doendo assim, aquela dorzinha
difusa, um pouco latejante, e que fica doendo. É a segunda dor, ta? Essa é a
dor da fibra c, amielinica.

Vias ascendentes

Como que a informação de dor então vai chegar ao SNC? Então a 1ª sinapse
já falei pra vcs, do aferente primário no corpo dorsal da medula, só que a gente
vai sentir dor é aqui , ainda não é na medula, é quando chega La no córtex. Pra
chegar no corpo dorsal da medula, no tálamo e córtex, a gente vai ter vias de
sinapses em diferentes seguimentos até chegar no córtex sensorial primário,
processar a dor, e ter a sensação dolorosa. A gente tem uma maneira mega
super esquemática tá, a gente tem vias de condução da dor, e a gente pode
dividir em dois grupos: as vias que conduzem mais rapidamente (diretamente),
e as vias que conduzem mais lentamente. Então as vias que conduzem mais
rapidamente elas vão sair da medula, passam pelo tálamo, e já chegam no
córtex, então ela faz pouca sinapse, ela é uma via bem direta. Essas vias estão
associadas com a dor rápida com o objetivo de vc identificar em que lugar e
qual a intensidade, só que a gente tem outras vias que são pós sinápticas
então ela vem e para aqui em cada estaçãozinha vai fazendo uma sinapse e
vai ativando estruturas diferentes, essa via ativa por ex sistema limbico que é o
nosso coração, o centro das emoções. Então ele vai atribuindo os
componentes motivacional, se vc ta feliz ou triste, componente psicológico, e
pela ativação pós sináptica que é feita pelo estimulo nocivo. Então as vias de
transmissão da dor ativam vias que não são da dor e agregam aqueles
componentes que falei pra vocês na sensação final, ta? Então os dois grupos ai
de vias. E quando a informação chega no córtex, ela vai obedecer a
somadotrofia (?? Nunca sei esse nome) representação cortical. A
representação cortical é a equivalência que existe em cada parte do nosso
corpo. Cada pedacinho do nosso corpo é representado numa região cortical é
assim que a gente identifica onde tem mais dor. Quando a gente ativa essa
região do dedo vc tem vários canais de informação cortical que vai saber que é
o seu dedo. Então quando a gente olha ne, ele é o homúnculo, ele é a nossa
projeção física se a gente obedecesse a proporção da sonotropia, a gente tem
muita sensibilidade nas maiores áreas, nas mãos e nos dedos por ex, muito
maior do que no ombro... pq? Pq a nossa demanda de sensibilidade e
precisão de sensibilidade nas mãos é muito maior. Quanto maior a
sensibilidade precisa, maior a área de representação cortical.

O exemplo prático disso são as pessoas que tocam instrumentos, a área de


representação cortical, por ex de um pianista que requer muita habilidade com
os dedos é grande em relação a uma pessoa comum. Essa representação tem
uma elasticidade que varia de acordo com a demanda por parte de cada
indivíduo em relação a outros.

Mecanismos endógenos de analgesia


Então tudo que a gente falou aí agora é pra dizer que a dor tem função
fisiológica de proteção. Será que a dor então é sempre boa? Não, pode ser
uma dor crônica, né? Que é uma dor que não tem função fisiológica nenhuma.
(Mostrou fotos de possíveis dores extremas – Anderson silva, um jogador que
perdeu parte do dedo e estava comemorando) Vocês acham que é possível a
gente sentir isso? Uma dor assim? E pensar que isso é uma função fisiológica
protetora? Não é né? Essa daqui ó passou do limite. Então o organismo da
gente é muito perfeito, ele entende que ele precisa da dor pra sinalizar e
manter a sua integridade, mas tem um nível de dor da qual o organismo se
defende. Então a gente se defende disso por mecanismos endógenos de
analgesia, já ouviram falar disso? O sangue quente, vcs já ouviram falar do
sangue quente? Eu tava jogando futebol, ai torci o pé, mas eu tava com sangue
quente e não senti doer, só depois que meu sangue esfriou ai doeu. Sangue
quente é mecanismo endógeno de analgesia. Quando a gente ta com a nossa
atenção voltada pra uma coisa,ta fazendo uma atividade que a gente gosta
muito, é muito prazerosa, ne? E se machuca, a gente ativa mecanismos
endógenos de analgesia, a gente libera substancias endógenas que são
analgésicos extremamente potentes, e estabelece o estado de analgesia, e
quando a situação que ocorria de motivação passa, o sangue esfria, ai a gente
sente dor. Então o organismo da gente é capaz de identificar essas situações
que a dor não seja desejável e aí o organismo ativa esses mecanismos de
analgesia e modula. Isso foi demonstrado por um cientista inglês em 61 em
ratinhos, ele pegou o ratinho e colocou um eletrodo na cabeça do rato e deu
uma intensidade elétrica, e ele viu que dependendo do sitio que ele colocava
esse eletrodo, ele conseguia uma analgesia extremamente potente e ai ele
falou ‘tem algumas áreas do encéfalo do rato que quando eu ativo provoco
analgesia, esse animal possui mecanismos endógenos de analgesia’, isso Tb
foi demonstrado depois disso na década de 70 em pacientes, e foi utilizado
para fins terapêuticos isso. Alguns filmes antigos trazem isso. Isso foi utilizado
por muito tempo, mas não tanto pq essa região que colocava o eletrodo é de
ativação da analgesia, mas é agressiva, então a pessoa tinha analgesia, mas
tinha agressão sensação de perseguição, pânico, e era tão ruim essa sensação
que preferiam ficar com dor mesmo. Então terapeuticamente isso não deu
certo. Pq eu to falando isso? Pq qnd a gente utiliza um medicamento exógeno,
no caso dos opioides, a gente ta ativando esses receptores, essas vias que são
ativadas pelos ligantes endógenos, certo? Mas a gente sabe disso há MT
pouco tempo. Então só pra resumir o que a gente falou ativação com estímulo
nocivo, isso vai ativar as vias ascendentes da periferia que vão ate o córtex
sensorial, além de ativar vias especificas sensoriais a gente tem Tb outras vias
que vão compor a complexidade da dor e inativam respostas descendentes de
modulação dessa sensação. Então quando a gente sente dor essa dor é uma
sensação modulada. Quando que a analgesia pode reativar, quando a gente
tem uma dor que é tão intensa que é maior que a nossa capacidade de sentir,
então dores tão intensas ativam mecanismos endógenos de analgesia ou a
motivação, isso é bem comum em atletas de elite, que se preparam pra
determinada prova e sofrem alguma lesão no meio dessa prova e não
percebem até concluir a prova, então esse é um ativador de mecanismos
endógenos de analgesia. Outro exemplo é o de emergência, quando uma
pessoa esta mais machucada e consegue ajudar o outro sem sentir dor, há
também a sobrevivência, como na guerra que é distante da gente, mas a
violência urbana é o exemplo mais próximo. Por ex levar um tiro é mais
parecido com a situação da gente do que isso aqui, né, mas independente
quando vc ta numa situação que vc é MT machucado mas se vc parar pra ficar
chorando de dor vc morre, então a prioridade é preservar a sua vida e fugir
daquele lugar, e os mecanismos endogenos de analgesia são ativados. Esses
mecanismos ativam diferentes áreas encefálicas que vai inibir a transmissão da
dor, da periferia para o SNC. É como se o opioide fechasse o portão pra
passagem da informação dolorosa da periferia para o SNC, por isso a
analgesia tão potente.

E os outros opióides, são os principais neurotransmissores desses sistemas


endógenos de analgesia, não são os únicos, mas são os principais e quando a
gente utiliza esses medicamentos farmacologicamente eles vão ativar esses
sistemas aí, então por isso eles funcionam muito bem. Eles são utilizados,
como eu falei, há mais de 4 mil anos e a gente não sabia absolutamente nada
sobre eles, de mecanismo de ação, terapêutica, em utilizados
indisciplinadamente. * Exemplo da morfina que davam pros bebês quando tava
nascendo o dente * Hoje a gente morre de medo do que dá pros nossos filhos
e daqui a 200 anos talvez aconteça o mesmo com alguns medicamentos que
usamos agora, então se a gente não continua fazendo isso, pesquisando, a
gente não descobre as coisas. Principalmente no final do século 19 e o uso da
seringa isso adquiriu um caráter social grande e foi utilizado em grande escala
como droga de abuso. Ate pouco tempo os opioides eram utilizados como ópio,
que é o extrato da papoula e que produzia analgesia. Só na década de 70,
ontem né, que a gente conhece o mecanismo de ação. Em 72 a gente viu que
a estimulação passava com o uso do opióide, o efeito era imediato, em 73
identificariam os sítios receptores e em 75 o ligante endógeno. Então a gente
tinha o ligante endógeno, o receptor e o efeito, o sistema endógeno de
analgesia e a partir da identificação da importância desse sistema, desses
efeitos a gente consegue compreender o mecanismo de ação da morfina, do
ópio, e que os efeitos analgésicos da morfina são poderosos pq eles
mimetizam o sistema endógeno.

Opióides endógenos e receptores


Então o mecanismo de ação é esse ai. A gente tem os ligantes endógenos, ne,
grupo das encelalinas, endorfinas e dinorfinas, e mais recentemente a
nociceptina que é do grupo que a gente ainda não sabe muito sobre ele, a 4ª
família do grupo de ligantes endógenos de opióide, tem menor ação da
analgesia mas a gente não conhece muito bem o papel fisiológico desse grupo.
Os receptores, mi µ, delta δ, e kappa κ, são os receptores que a gente já
conhece há mais tempo, e a partir da identificação da nociceptina o receptor
N/OFQ. Eles foram propostos com base nos estudos farmacológicos e de fato
são receptores importantes pros efeitos dos opióides, eles estão todos no SNC,
na medula espinhal tem muitos e muitos sítios e também na fibra aferente
primária possuem também receptores.

As funções fisiológicas dos opióides elas são extremamente variadas, então a


gente pensa ne, a concepção que a gente tem, é que os opioides são só
analgésicos. Toda vez que a gente vê uma classe de medicamento que tem
muito efeito colateral pode pensar que ele tem muito efeito fisiológico e ele tem
muita importância pra fisiologia. Quando a gente usa determinado
medicamento a gente tá prevendo determinado efeito, ne, eu quero usar como
anti-inflamatório, eu quero usar como analgésico, só que ele não obedece isso
e aí qnd vc usa o medicamento ele vai ativar todos os receptores e vai causar
todos os efeitos que ele é capaz de fazer e todos os outros são considerados
efeitos colaterais.

Então o opioide é um neuromodulador, ele vai controlar, regular a resposta do


organismo a estímulos externos, e uma das suas ações é no sistema endógeno
de analgesia (REPETINDO ISSO PELA MILÉSIMA VEZ, SOCORR), mas é só
uma das suas ações. A modulação sensorial é analgesia. Eles inibem o eixo
hipotálamo-hipófise regulando os níveis endógenos de cortisol, eles participam
da função gastrointestinal, tendo efeito inibitório, reduzindo motilidade,
secreções, eles ativam as vias dopaminérgicas provocando euforia,
tranquilidade. Esse efeito de motivação justifica o fato de eles serem tão
utilizados como droga de abuso, ta, como recreação e não farmacológico. Pode
interferir na cognição, na capacidade de aprendizagem e de memória. Vocês
tão vendo que são efeitos muito diferentes, ne?

Mecanismos de Ação

O mecanismo de ação, eles são... aqui já é uma revisão pq vcs viram isso em
dinâmica, ne? São receptores acoplados a proteína GI que inibe a adenilato
ciclase. A proteína G tem a subunidade αβγ e quando o opioide se liga na
subunidade α se dissocia em γ, a subunidade α se liga a adenilato ciclase
inibindo a ação da enzima. Então a gente tem uma redução de níveis celulares
de AMPc e consequentemente isso abre menos canais de Ca​2+​, então a
consequência da inativação desse receptor vai ser a redução dos níveis
intracelulares de cálcio, ta? Outros efeitos da outras subunidades β e γ é a
ativação da abertura dos canais de potássio leva a saída do potássio e a célula
fica hiperpolarizada, ta? De novo, aqui ta o aferente primário, uma sinapse ne,
o pré sinpatio e o pos sináptico e o neurônio pré sináptico precisa de cálcio pra
compor a fusão (?) da vesícula e a liberação de neurotransmissores pra fenda
sináptica. O cálcio é muito importante. Então quando vc diminui a infusão de
cálcio a gente reduz a liberação de neurotransmissor e consequentemente a
ativação sináptica por esse neurotransmissor. Ok? E aqui nessa outra figura
tem o pós sináptico com a abertura dos canais de potássio e a hiperpolarização
da membrana, com a membrana hiperpolarizada (não excitável) inibe a
condução pós sináptica, ta?

Efeitos Farmacológicos

Os efeitos farmacológicos, a gente nem precisa falar que utilizamos como


analgésico, ne? São analgésicos mais utilizados para dor moderada a severa,
ta? E uma coisa importante que a gente precisa dizer é que os opioides tem 2
componentes de analgesia, eles vão ter um componente sensorial que é a
inibição da transmissão da informação dolorosa e eles tem também um
componente afetivo. Q é q é isso?

Eu falei pra vocês que os opioides tem efeito dopaminérgicos que melhoram o
humor, reduz a ansiedade, né? Ele dá uma sensação de bem estar. Alguém
aqui já tomou opioide? É bom, ne? Eu adorei, é muito boa a sensação.
(VICIADA!). Fica bem calmo, bem tranquilo. Ele tem esse componente
motivacional que é muito importante pra analgesia, ele melhora o estado de
aceitação, não é só que a dor diminui, ele muda a nossa forma de ver a dor, a
gente passa a aceitar ela melhor. *professora defendendo o canabinoide pq
tem efeito parecido com opioide e um é legalizado e outro não, viva a
maconha​!*

Bom, os efeitos sobre o trato gastrointestinal são todos inibitórios, ta? Então vai
inibir a motilidade, isso vai faze com que o alimento seja menos digerido,
aumenta reabsorção de água isso vai ocasionar uma constipação severa, é um
dos efeitos colaterais difíceis. Esse efeito é tanto periférico, ne pelos plexos
nervosos intestinais, e Tb uma ação mediada pelo SNC. O problema da
inibicação do TGI é que a tolerância é muito pequena ta? Ele fica pouco
tolerante. Então quando a gente começa a aumentar a dose pra controlar a
tolerância analgésica, ele vai ficando cada vez mais constipado.

Outros efeitos, ne liberação de histamina pros mastócitos, inicialmente é um


efeito colateral reversível ta? E pode ter o efeito sistêmico de vasodilatação.
Hipotensão e bradicardia com ação no bulbo, mas isso só em doses mais altas
de opioides.

E a depressão respiratória que é um grande vilão que a gente tem na utilização


de opioides. O opioide ele reduz a percepção do bulbo ao CO2, então a gente
tem uma região no bulbo que detecta a quantidade de CO2 no sangue arterial,
quando o CO2 começa a aumentar no sangue arterial sinaliza e o bulbo ativa o
aumento da frequência respiratória pra dissipar esse CO2, é um mecanismo de
compensação. Com o uso do opioide o CO2 começa a aumentar e o bulbo não
percebe, isso daí gera um acúmulo de CO2 no sangue arterial, a resposta pra
isso é vasodilatação, que favorece a formação de edema e aumento e aumento
da pressão intracraniana. Esse estado aqui ó de edema encefálico, e a não
dissipação do aumento de CO2 é o que a gente chama de depressão
respiratória. Que é uma das maiores causas de morte por opioide (overdose).
Em doses terapêuticas raramente vai acontecer em paciente saudável. )

Outro efeito indesejado é náusea e vomito, até 40% dos pacientes vão
apresentar. É um efeito reversível e passa com poucos dias. Esses efeitos aqui
são efeitos de desinibição. Como um fármaco que inibe a atividade de um
neuronio pode ativar a emese por ex? O vomito tem que ta inibido,
constantemente, o opioide inibe o inibido do vomito então o que acontece?
Desinibe. Então ele vai desinibir a área postrema bulbar.

Reprime o reflexo da tosse com ação direta no centro bulbar. Esse uso ta
caindo, a não ser que seja um caso muito especifico.

Constrição pupilar por desinibição, que ativa a miose. Ele é importante pro
diagnostico diferencial de overdose. Por opioides e outros produtos químicos,
pq a grande maioria induz midriase.

A convulsão Tb é por desinibição no hipocampo, mais causados por agonistas


δ, induz mais fácil a convulsão. Isso ocorre com doses muito altas, mais altas
que doses terapêuticas (principalmente com agonistas µ), ou com pacientes
com histórico de convulsão, ou epilepsia, paciente que é predisposto.

Outro efeito que a gente vê é o de tolerância, extremamente comum,


caracterizado pela perda do efeito analgésico, então pra manter o mesmo
efeito é preciso aumentar a dose. É um dos fenômenos farmacológicos mais
estudados, por conta do impacto clinico. Há hipótese que ocorre como
mecanismo compensatório da via da adenilato ciclase. Os estudos tentam
desenvolver um opioide que não induza a intolerância. É revertida clinicamente
pois, se o paciente fica tolerante a analgesia, também fica a depressão
respiratória, para a sedação, para os efeitos colaterais, então para causá-los é
necessária Tb uma dose maior, então isso permite que a dose seja aumentada
sem consequências maiores, claro que dentro de um limite terapêutico. A
constipação não fica tolerante, então ela é aumentada com o aumento da dose.

Outros efeitos, a dependência física, que não é vício. Caracterizada pela


síndrome de abstinência. O paciente começa a utilizar o medicamento, e ocorre
um reajuste da homeostase do organismo na presença dele, vai modificando
as funções fisiológicas, quando o medicamento é retirado o organismo vai
precisar reajustar o ponto de homeostase, voltar ao que era antes do uso do
medicamento, só que isso requer tempo. Essa é a síndrome de abstinência,
irritação, enjoo, vomito, dor de cabeça, angustia, sudorese, náusea... pode
durar 1 semana, então ela é reversível.

A dependência psicológica, essa sim é caracterizada pelo vicio. Expressa como


compulsão e busca da droga, geralmente ocorre em usos ‘recreativos’. Muitos
pacientes utilizam por muito tempo, tem dependência física, mas não são
viciados. O vicio é mais difícil de ser revertido, primeiro que requer um tempo
maior, pode durar meses ou anos, e o comportamento com o uso do
medicamento é difícil de se perder. Raramente será desenvolvido em pacientes
que fazem o uso terapêutico.

Opioides sintéticos

A maioria dos efeitos dos opioides está ligada ao receptor µ, ele vai mediar
efeitos que a gente quer de analgesia e também muitos dos efeitos colaterais.
A gente tem um pouco de analgesia tanto no receptor κ quanto no receptor δ.
Esse panorama fez a gente desenvolver há algumas décadas os agonistas
mistos, que pode ser um agonista parcial do receptor µ, κ, δ ou antagonista do
receptor µ, κ, δ. A gente queria um medicamento que preservasse a analgesia
medicado por kappa ou delta, e reduzisse os efeitos do mi para reduzir os
efeitos colaterais ex: pentazocina (agonista kappa e antagonista mi). Porém a
analgesia é pouca, não é equivalente a analgesia mediada pelo receptor mi, e
possui outros efeitos colaterais graves como convulsão, efeitos alucinógenos.
Frustrante em termos de aplicabilidade.

Mediação periférica da analgesia

Na mediação da condução como falei pra vcs no SNC tem tanto o componente
sensorial pela inibição da informação da dor, quanto o componente afetivo,
pela ação do sistema límbico. Mais recentemente, no fim da década de 70, a
gente teve o trabalho de um brasileiro que mostrou que os opioides Tb tem
efeito analgésico mediado por ação periférica. O modelo utilizando ratos dava
um estimulo inflamatório na pata do animal ele ficava morrendo de dor (PGE2),
quando ele injetava junto com a morfina nessa mesma pata o animal não tinha
dor, então significa que é um efeito analgésico periférico. Depois ele injetou a
PGE2 numa pata e a morfina na outra, o animal tinha muita dor. Os
nociceptores possuem todos os grupos de receptores opioides, que a ativação
desses receptores tem ativação aferente. Dá pra utilizar modificações química
que não atravessam a barreira hematoencefalica e produz apenas efeito
periférico. A limitação é que se o tecido estiver intacto, fica menos sensível ao
efeito do opioide, com lesão ou inflamação o efeito analgésico é melhor. A
inflamação estimula a expressão dos receptores opioides. As células do
sistema imune são capazes de liberar opioides endógenos, há uma interação
do sistema imune com o neuronio aferente primário.

O desenvolvimento de um analgésico opioide potente com mediação periférica


sanaria 80% dos problemas com efeito colateral desses medicamentos, já que
todos aqueles efeitos colaterais graves são de ação central.

Sítios de ação: supraespinhal, medula espinhal, e periféricos.

Indicações clínicas

Dor moderada a severa; muito utilizado em pré-operatório como ansiolítico; em


pacientes com dor crônica pode ser administrado por via oral; são utilizados
para o tratamento da dependência, agonistas mi fracos de longa duração pq
eles vão desmamando o paciente.

Aspectos farmacocinéticos

A gente tem varias vias de administração, por via oral, e também pelas outras
vias intravenosa, e as vias alternativas com analgesia controlada pelos
pacientes. Essa via inicialmente gerou grande desconforto, ela pode ser tanto
indovenosa quando femural. O paciente recebe uma bombinha e ele tem um
controle parcial sobre as dosagens, ele consegue se administrar quando
começa a doer. Uso hospitalar. Tem também a intraraquidiana que pode ser ou
não controlada pelo paciente, que tem algumas vantagens pq como vc injeta
direto no SNC então a dose é MT menor, os efeitos sistêmicos são muito
menores, diminuindo os efeitos colaterais. Geralmente ocorre em situação de
cirurgia em associação com anestésicos locais. Medicamentos em fase de
desenvolvimento (efeito periferico). Via transdérmica, com medicamentos
extremamente lipossolúveis, que atravessam todas as barreiras, da pele,
hematoencefálica, o medicamento é administrado fora e depois reabsorvido
para circulação. Vantagem de administração pela facilidade. Há também
supositórios, e inalação, este tem controle de dosagem muito ruim.

Tem alta lipofilicidade, o que é uma desvantagem em pacientes obesos por


conta do acúmulo; atravessam barreira hematoencefálica e placenta.
A eliminação se dá em 2 etapas, são metabolizados pelo fígado, então gera um
metabólito que pode ser excretado ou que tem propriedades farmacológicas,
essa etapa é importante para o efeito farmacológico. Esse metabólito
posteriormente sofre excreção renal. ​Para o paciente que tem deficiência
hepática e insuficiência renal, requer ajuste de dose.

Esquemas terapêuticos

A principal estratégia para uso seguro de opioides é a associação, e a principal


classe associada são de anti-inflamatórios (AINES). Assim é possível utilizar
uma dose menor de opioide, e ainda assim ter uma boa analgesia. Ex: codeína
associada a paracetamol e AAS, potencializa o efeito analgésico, alem de
reduzir os efeitos colaterais.

É utilizado Tb associação com anti depressivo, anestésicos locais e anti


convulsivantes, pois apesar de não terem como função primária de analgésico,
apresentam ações analgésicas.

Possíveis interações medicamentosas

São medicamentos com muita interação, vão interagir com outros


medicamentos psicotrópicos, ansiolíticos, e todos os medicamentos que
causam depressão do SNC, pq eles são depressores.

Interação clássica do inibidor de MAO + petidina. Passa a produzir metabolito


extremamente toxico, que é a meperidina que é um anticonvulsivante.

Interage com o álcool, pq é um depressor do SNC. Maior risco de ter


depressão respiratória.

Considerações e contra indicações

Pacientes com polimorfismos (asiáticos mais comuns) tem menos efeitos.


Deficiência para conversão enzimática.

Pacientes com doenças respiratórias graves tem mais susceptibilidade de


depressão respiratória.

Gravidez, por ser muito solúvel vai chegar no neonato que poderá sofrer
depressão respiratória. Efeito teratogênico.

Pacientes cardiopatas, pode causar bradicardia.

Pacientes com histórico de epilepsia, efeitos excitatórios de metabólitos.


Desinibição.
Paciente com traumatismo crânio encefálico, por conta da depressão
respiratória > formação de edema > aumento da pressão intra craniana >
agravo da lesão

Paciente com obesidade grave, pelo possível acúmulo na gordura e pq


geralmente esses pacientes tem problemas respiratórios.

Opioides em idosos e crianças

Cuidados especiais. A dor é menos reconhecida e tratada nessas faixa etárias,


por dificuldade de expressão e cognição.

Geralmente a população de estudo não abrange essas faixas etárias, então há


menos informação sobre segurança.

As crianças vão sofrer com a imaturidade dos seus sistemas para responder
aos medicamentos. Capacidade de absorção, metabolização, excreção é
menor. Há também imaturidade da barreira hemato encefálica, que não esta
prontamente competente, então há acesso mais fácil ao SNC. Então a
possibilidade de depressão respiratória é maior em crianças. O fentanil apesar
de muito potente tem estudos mostrando que é seguro para recém nascidos.
Isso levou ao desenvolvimento de pastilhas e pirulitos a base de fentanil. Em
trabalho de parto, como são muito lipossolúveis vão chegarão neonato, então é
utilizado apenas pela via epidural, pois a [ plasmática ] e [sistêmica] são baixas
tornando seguro para o bebe.

Em idosos há o declínio das funções corporais. Alteração da composição


corporal, do metabolismo, redução da capacidade renal e hepatica.
Sensibilidade aos opioides é aumentada, podendo acumular o medicamento.
Efeito sedativo diminui a cognição, tornando confuso e esquecido. O uso da
codeína provoca aumento de tonturas, facilitando a ocorrência de quedas e
fraturas. É necessário cuidado, pois há interação com uso de psicotrópico.
Maior indução ao vicio.

Opioides: risco ou beneficio?

O que depõe contra os opioides são os efeitos colaterais. Principalmente


depressão respiratória, o que raramente ocorre em dose terapêutica em
paciente saudável, sendo mais comum em pacientes já predispostos.

A tolerância é revertida pelo aumento da dose, pode ser controlada.

Terapeuticamente a dependência física é desenvolvida, que é revertida.

Constipação, náusea e vomito são efeitos colaterais menos graves.


Por um lado se tem a necessidade de um controle, um manejo melhor da dor
severa, com poucas alternativas terapêuticas. Os opioides alem de
componentes sensoriais tem o componente afetivo, o que melhora a condição
geral no estado do paciente, em alguns casos há impossibilidade de cura então
o objetivo é melhorar a qualidade de vida.

A boa analgesia é um fator determinante de escolha dos opioides.

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