AINES

Son fármacos cuya función es inhibir las prostaglandinas a través del COX-1 y COX-2, es decir
inhibir la cascada del ácido araquidónico que es el precursor principal de la síntesis de
prostaglandinas. Dado a la inhibición de su síntesis, como consecuencia se inhiben muchas
funciones fisiológicas protectoras de ciertos tejidos del organismo (gástrico, renales,
cardiovasculares y centrales).
BIOSINTESIS DE EUCOSANOIDES
El ácido araquidónico (AA) es liberado de una molécula de fosfolípido por la enzima fosfolipasa A2,
que escinde el ácido graso, pero también puede ser generada a partir DAG por diacilglicerol lipasa.
En ausencia de estímulos, la concentración celular de AA libre es muy baja. Sin embargo, lipasas
especificas pueden liberar el AA que posteriormente será oxidado por las enzimas de la cascada
de AA.

Las fuentes del Acido araquidónico pueden ser:

➢ La dieta.
➢ El metabolismo del ac. Linoleico.
➢ almacenamiento → fosfolípidos de membrana citoplasmática.

El AA puede ser metabolizado por la prostaglandina H sintasa (PGHSs) también llamadas

ciclooxigenasas (COXs), por las lipooxigenasas (LOXs) y por el citocromo P-450 monooxigenasa.

Diversos estímulos tales como estímulos físicos, químicos o mecánicos, impulso nervioso, agentes
quimiotáxicos, reacciones inmunológicas, daño celular, isquemia, hormonas o neuropéptidos son
capaces de activar la liberación de AA que posteriormente es metabolizado por las PGHSs para
formar la prostaglandina (PG) H2, un endoperoxido cíclico muy inestable. Existen dos isoformas de
la ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. Se considera que la COX-1 es la encargada de la síntesis
basal constitutiva de las PGs, mientras que la COX-2 es inducida en diversas situaciones.
De forma específica en función del tipo celular, la PGH2 puede ser metabolizada dando lugar a
PGE2, PGD2, PGI2 (prostaciclina) o tromboxano A2. Así el tromboxano sintasa se ha encontrado
en plaquetas y macrófagos, la prostaciclina sintasa en células endoteliales la PGF sintasa en útero
y la PGD sintasa en cerebro y mastocitos. Además, el AA puede ser metabolizado por la 5-LOX
formando el 5-hidroxiecosatetraenoico (HETE) y el leucotrieno (LT).

BR. JOSÉ ANTONIO RODRÍGUEZ

 CICLOXIGENASAS
➢ Son enzimas que produce prostaglandinas a partir de AA.
➢ Son proteínas de membrana periférica situadas en la membrana de los microsomas y del
retículo endoplasmático.
➢ Se conocen dos isoformas de las ciclooxigenasas: la COX-1 y la COX-2, con alrededor de 600
aminoácidos cada una. La COX-1 y COX-2 difieren en un solo aminoácido, aunque los sitios
activos de las enzimas son idénticos.
La diferencia entre la COX-1 y la COX-2 radica en que la COX-1 posee una isoleucina en la
posición 523 y la COX-2 posee una valina en la misma posición. Esta variación genera un
bolsillo lateral que hace que el canal hidrófobo de la COX-2 sea más amplio, de manera que
puede interactuar con moléculas más grandes.

CICLOOXIGENASA 1:

➢ Su síntesis es CONSTITUTIVA de PGs en todos los tejidos especialmente en plaquetas, riñón

y el tubo gastrointestinal (principalmente estómago).
➢ Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos
tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación
plaquetaria, migración de neutrófilo y también se expresan en el endotelio vascular para
el mantenimiento endotelial.
➢ Su expresión no se inhibe por grupos corticoides.

CICLOOXIGENASA 2:

➢ Su síntesis es INDUCIBLE, su expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores

inflamatorios (IFN, TNF, IL-1) en diversas células y tejidos.
➢ Es constitutiva en algunas zonas del riñón, SNC (encéfalo), endotelio, ovario, próstata.
➢ Tiene como función mediar en los procesos inflamatorios en la señalización por prostanoides.
➢ Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2

CICLOOXIGENASAS 3:
➢ Constitutiva.
➢ Localizada en SNC (medula y corteza cerebral), corazón.
➢ Acción central → instauración de la fiebre y el dolor.

PRINCIPALES EFECTOS DE LOS EICOSANOIDES

BR. JOSÉ ANTONIO RODRÍGUEZ

 UBICACIÓN DE COX Y EFECTOS FISIOLOGICOS DE PGs

TRACTO GASTROINTESTINAL (PGE2, PGI2):

En los seres humanos la mayoría de las prostaglandinas con efecto protector de la mucosa
gástrica son sintetizadas a través de la COX-1 (estómago, intestino).
➢ ↓ producción de ácido gástrico y pepsina → ↓ formación de ulceras
➢ Vasodilatación de la mucosa gastrica.
➢ ↑ secreción de moco y bicarbonato duodenal.
➢ Los eicosanoides también regulan la motílidad gastrointestinal (todos contraen el
musculo liso gastrointestinal longitudinal.

RIÑON (PGE2 y PGI2) medula/corteza:

➢ Control de la liberación de Renina/Angiotensina (PGI2).
➢ ↑ TFG facilitando la diuresis y la eliminación de Na+ y K+.
➢ PGI2: Evita vasoconstricción de arteriolas renales.
➢ PGE2: facilita la excreción de H2O y NaCl.
➢ COX-1: endotelio vascular.
➢ COX-2: vasos, glomérulos, túbulos e intersticio renal.
➢ COX-2 → PGE2 y PGI2 → ↑ la secreción de renina, disminuye el requerimiento de Na+
en la dieta, deshidratación.

SNC (PGD2 y PGE2):

➢ PGE2 → Sueño
➢ PGD2 → Vigilia
➢ Disminución del umbral del dolor → PGE2, PGI2 y leucotrienos.
➢ COX-2: cerebro.
➢ COX-1 y COX-3 → producción de PGE2: hipotálamo (fiebre inducida por IL-1).

PULMON (PGE2, PGD2):

➢ PGD2 Y TXA2 → Daño tisular (epitelio y músculo liso de vías aéreas -broncoconstricción).
➢ PGE2 → efecto broncoprotector (broncodilatación, ↓ secreción bronquial).
➢ LOX → LT-CISTEÍNICOS -TIPO 1 (procesos inflamatorios), broncoespasmo, secreción
moco y permeabilidad capilar, edema y deterioro.

FASE DE REPRODUCCIÓN (PGE2):

➢ La COX-1 y la COX-2 se expresan en el epitelio uterino durante la etapa inicial del
embarazo.
➢ COX-1/COX-2: Implantación, angiogénesis y formación de placenta.
➢ COX-2: TRABAJO DE PARTO
➢ COX-2: FASE LUTEÍNICA (DOLOR)

TEJIDO SINOVIAL (PGE2 Y PGD2):

➢ COX-2: libera PGs → producen inflamación.
➢ COX-1: Hueso Reabsorción Ósea.

SISTEMA CARDIOVASCULAR
➢ COX-2: mediada por prostaciclina (PGI2) de la pared vascular que es vasodilatador y
antiagregante.
➢ COX-1: mediada por tromboxano (TXA2) plaquetario que es un potente proagregante y
vasoconstrictor es parte importante en el mantenimiento de la fisiología sanguínea, y la
alteración de su equilibrio determina el comienzo de la formación de trombos.

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 (AINES) POTENCIA ANALGÉSICA Y ANTIINFLAMTORIA
➢ ACCIONES ANALGÉSICAS SIN ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA
- Paracetamol o acetaminofén
➢ ACCIONES ANALGÉSICAS Y ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS MODERADAS
- Derivados de ácido propiónico: ibuprofeno.
- Derivados de ácido antranílico: mefenámico.
- Derivados de ácido arilacético: diclofenac.
➢ ACCIONES ANALGÉSICAS Y ANTIINFLAMATORIAS POTENTES
- Salicilatos: AAS.
- Derivados de pirazolonas: dipirona.
- Derivados indólicos: etodolac, ketorolac.
- Indometacina.

EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LOS AINES

1. Analgésica

2. Antipirética
➢ Fiebre
➢ Pirógenos.
➢ Inhibición de PGE2, en región preóptica hipotalámica.

3. Antiinflamatoria
➢ Inhiben actividad vasodilatadora, permeabilidad tisular, liberación de mediadores y
quimiotaxis.
➢ En la inflamación:
o Aguda → vasodilatación
o Subaguda → infiltración leucocitaria
o Crónica → degeneración tisular

4. Antiagregante plaquetario
➢ Inhibe síntesis de TXA2 (acción COX-1) o de eventos trombóticos.

PARÁMETROS FARMACOCINETICOS DE LOS AINES

Absorción:
➢ Excelente absorción oral y elevada biodisponibilidad

Distribución:
➢ Se unen de manera extensa a las proteínas plasmáticas (95 a 99%), por lo general a la
albumina.
➢ Liposolubles por lo tanto tienen una rápida y amplia distribución a nivel de los tejidos y
líquidos corporales.
➢ Acumulación en tejidos inflamados.
➢ Atraviesan la barrea hematoencefálica y la barrera placentaria.

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Metabolismo:
➢ Circulación pre sistémica.
➢ Extenso metabolismo hepático: a través de las P-450 (CYP3A o CYP2C en el hígado).
➢ Metabolismo de conjugación (glucuronizacion).

Excreción:
➢ Excreción renal (filtración y secreción tubular).
➢ Excreción biliar: reabsorción – circulación enterohepatica.
➢ Cambios PH urinario (alcalinización): aumentan su excreción (intoxicación por salicilatos).

FÁRMACOS

1. DERIVADOS DEL SALICILATO: ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASS-ASA).

➢ Inhibidor irreversible de la COX.

➢ Efecto Farmacológico: Poseen potente acción analgésica – antiinflamatoria y antipirética.
Además de ser antiplaquetarios (dura 8 a 10 días).
➢ Cinética tricompartimental (liquido sinovial).
➢ Metabolismo hepático: saturable (eliminación dependiente de dosis).
➢ Reacciones Adversas: molestias epigástricas, náuseas y vómitos.
➢ Toxicidad: tinnitus, hipoacusia.
➢ Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, déficit de vitamina K, niños menores de 21
años, hemofilias e hipoprototrombinemia.

EN LA ACTUALIDAD, RARA VEZ SE UTILIZA EL ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO COMO

ANTIINFLAMATORIO Y SE EMPLEA POR SUS EFECTOS ANTIPLAQUETARIOS

2. DERIVADO DEL ACIDO INDOLACETICO: INDOMETACINA.

➢ Inhibidores reversibles no selectivos de la COX (selectividad preferente por COX-1).

➢ Efecto Farmacológico:
o Potente antiinflamatorio (2 veces > aspirina).
o Analgésico (acción central y periférica).
o Antirreumático.
o Antitérmico
o Cierre del CA del RN:
➢ Primera elección en espondilitis anquilosante.
➢ La indometacina se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave, la
artrosis y la artritis gotosa aguda; la espondilitis anquilosante; y el hombro doloroso agudo.
➢ Limitado por reacciones adversas: cefaleas frontales, agranulocitosis y aplasia medular.
➢ Sufre circulación enterohepática.

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3. DERIVADOS DEL ACIDO PIRROLACÉTICO: ETODOLAC, SUNDILAC, KETOROLAC

➢ Inhibidores reversibles no selectivos de la COX (selectividad preferente por COX-1).

➢ Libera ligandos endógenos del receptor κ-opioide.
➢ Efecto Farmacológico:
o Potente analgésico periférico/central (dolor postoperatorio de moderado a intenso).
o Moderada actividad antiinflamatoria.
o Antiagregante plaquetario.

4. DERIVADOS DEL ACIDO FENILACETICO: DICLOFENAC (CATAFLAM/VOLTAREN) y

ACECLOFENAC.

➢ Inhibidores reversibles con selectividad preferente de la COX-2.

➢ Efecto farmacológico: Actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria.
➢ Se acumula en líquido sinovial.
➢ Indicaciones:
o Tratamiento agudo/crónico artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante,
osteoartritis
o Dismenorrea primaria.
o Procesos inflamatorios no reumáticos.
o Dolor agudo postquirúrgico, cólico renal.

5. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO: IBUPROFENO, NAPROXENO, KENOPROFENO y

KETOPROFENO.

➢ Inhibidores reversibles no selectivos de la COX.

➢ Efecto Farmacológico: actividad analgésica, actividad antipirética, actividad
antinflamatoria.
➢ Ibuprofeno: eficaz para el cierre del conducto arterioso permeable en recién nacidos
prematuros, con casi la misma eficacia y seguridad que la indometacina.
➢ Naproxeno:
o Gran eficacia antinflamatoria y analgésica (inhibición de la función leucocitaria) 20
veces más potente para inhibir a la COX que la aspirina (ibuprofeno es
equipotente).
o Vida media más larga (1 vez al día).
➢ Todos estos compuestos alteran la actividad plaquetaria y en consecuencia presentan
propensión a la hemorragia.
➢ Usos:
o Dismenorrea primaria (Ibuprofeno).
o Antiinflamatorio (ai): artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa aguda
(Naproxeno).
o Analgesia: bursitis, tendinitis, cefalea.
o Dolor post-operatorio: (ketoprofeno)

6. DERIVADOS DEL ACIDO ENÓLICO: PIROXICAM, TENOXICAM, MELOXICAM.

➢ Inhibidores no selectivos de la COX (excepto meloxicam que tiene mayor selectividad

por COX-2 que a COX-1)
➢ Efecto farmacológico: Poseen actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria similar a
la aspirina, indometacina o el naproxeno (pero no de inicio inmediato) para el tratamiento de
la artritis reumatoide o la artrosis.
➢ Farmacocinética: Poseen semivida larga, lo que permite administrarla una sola vez al día.
➢ Usos: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoidea, osteoartritis y se acumula en liquido
sinovial.

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7. DERIVADOS DEL PARAMINOAFENOL: ACETAMINOFÉN Y PARACETAMOL.

➢ inhibición selectiva COX-3 (médula – corteza corazón).

➢ inhibición parcial COX-1 y COX-2.
➢ Efectos farmacológicos: buena potencia antipirética, moderada analgésica, nula
antiinflamatoria y antiagregante plaquetario.
INTOXICACIÓN POR ACETAMINOFEN:
La mayor parte del
paracetamol, el 90% de la dosis, se
elimina del organismo a través del
hígado, por mecanismos de
conjugación. Hasta un 80% de la
dosis de paracetamol ingerida se
elimina por conjugación con el
ácido glucurónico. Otra reacción
de conjugación que tiene lugar en el
hígado para eliminar el paracetamol
es la conjugación con ácido
sulfúrico o sulfoconjugación. Por
este mecanismo puede eliminarse
hasta un 30 % de la dosis de
paracetamol ingerida.

Otra parte de la dosis, aproximadamente un 5%, se elimina por mecanismos de oxidación,

a través del citocromo P-450 de los hepatocitos. Allí un sistema enzimático de oxidasas mixtas
convierte el paracetamol en su metabolito N-acetil-parabenzoquinona imida (NAPQI), una
sustancia con una gran capacidad oxidante y extremadamente tóxica. El NAPQI, en condiciones
normales es rápidamente inactivado y detoxificado por el glutatión. El glutatión, a través de
sus grupos sulfhidrilo (SH-), va a participar en una reacción de conjugación directa del
NAPQI, dando lugar a la formación de cisteína y de ácido mercaptúrico.

El glutatión va eliminando el NAPQI por conjugación, y mientras las dosis de paracetamol estén
dentro del rango de la normalidad, no hay peligro de intoxicación.

Así pues, en estas circunstancias (sobredosificación, consumo conjunto de alcohol con

paracetamol, etc), en que el hígado no puede metabolizar convenientemente todo el paracetamol
ingerido, se bloquea primero la vía de la conjugación, que es fácilmente saturable, y entonces el
paracetamol empieza a ser eliminado por la vía oxidativa.

El citocromo P-450 empieza entonces a producir grandes cantidades de NAPQI, el cual empieza a
gastar todo el glutatión disponible en la célula. Cuanto más bajas sean las reservas de glutatión de
la célula hepática, más posibilidades hay de intoxicación. Si la cantidad de NAPQI es muy elevada,
se consume todo el glutatión y el NAPQI comienza a reaccionar covalentemente con los
aminoácidos de las proteínas y las enzimas del hígado, inactivándolas y causando pérdida de su
funcionalidad. Ello provoca grandes daños en la membrana celular, ocasionando una grave
toxicidad celular y hepática, con muerte de los hepatocitos y la subsiguiente necrosis hepática
aguda. A continuación, o paralelamente a este fallo hepático fulminante, suelen producirse
una serie de acontecimientos: insuficiencia renal aguda, hemorragias internas,
hipoglucemia, encefalopatía hepática, fallo multiorgánico y muerte.

➢ DOSIS TOXICAS: > 10-15gramos/día.

➢ DOSIS LETAL: >20-25 gramos/día.

➢ Tratamiento: administración de carbón vegetal activado, medidas generales de sostén,

administración de antídoto: N- acetil cisteína (NAC) / IV (mucosil).
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8. DERIVADOS DE PIRAZOLONAS: METAMIZOL, DIPIRONA Y FENILBUTAZONA.

➢ Estimulación de la vía del óxido nitrico - GMPC: la liberación de óxido nítrico (ON)
determina aumento de GMPC restableciendo el equilibrio AMPC-GMPC en el sitio del
nociceptor.
➢ Efectos farmacológicos:
o Moderada acción antiinflamatoria
o Potente acción analgésica central y periférica.
o Útil en dolor tipo cólico relaja musculo liso (sólo o combinado con espasmolíticos o
anticolinérgicos)
o Potente antipirético.
➢ Metabolismo: Hepático – Profármaco ---> Metabolito Activo: N-Metilaminoantipirina
➢ Reacciones Adversas: Discrasias sanguíneas (Agranulocitosis, anemia hemolítica,
trombocitopenia), síndrome Stevens Jhonson, hipoplasia medular e hipersensibilidad.
➢ Es ampliamente usado en servicio de hospitalización pediátrica, sin embargo, su uso es
controversial por sus reacciones adversas (NO ES DE PRIMERA ELECCIÓN).

9. ALTAMENTE SELECTIVOS PARA COX-2: CELECOXIB, LUMIRACOXIB,

VALDECOXIB/PARECOXIB, ETORICOXIB, ROFECOXIB

➢ Inhiben la síntesis de prostaglandinas mediada por COX-2 inducida en sitios de

inflamación, sin afectar la acción COX-1 constitutiva (TGI, riñones y plaquetas).
➢ Inhiben la síntesis de PGI2 mediada por COX-2 en el endotelio vascular lo que genera
aumento del riesgo cardiovascular (incidencia de efectos trombocitos (IM, ACV)).
➢ A las dosis usuales no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria (mediada por el tax2
producido por cox-1).
➢ Celecoxib es más antiinflamatorio que analgésico.
➢ Parecoxib es la prodroga de valdecoxib.
➢ Principal Ventaja: Larga Vida Media (Excepto El Lumiracoxib).

Grado relativo de selectividad en cuanto a la inhibición de la COX-2:

LUMIRACOXIB = ETORICOXIB > VALDECOXIB = ROFECOXIB >> CELECOXIB.

REACCIONES ADVERSAS
GASTROINTESTINAL: Efectos generados por inhibición de la COX-1.

RENAL:

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SISTEMA CARDIOVASCULAR: Riesgo de trombosis con uso prolongado de inhibidores selectivos
de la COX-2 y AINEs clásicos con mayor selectividad por la COX-2.
PLAQUETAS:
➢ Inhibición de la agregación plaquetaria.
➢ Aumento del riesgo de hematomas y hermorragias, por esto se suspende antes de
intervenciones quirúrgicas (En especial la Aspirina que es el ÚNICO INHIBIDOR
IRREVERSIBLE de la COX).

ÚTERO:
➢ Prolongación de la gestación.
➢ Riesgo de hemorraigias pre/postparto.

HIPERSENSIBILIDAD: mediada por la formación de leucotrienos cisteínicos tipo 1 (Cist-LT1).

➢ RINITIS ALÉRGICA: RINORREA.
➢ URTICARIA GENERALIZADA.
➢ SHOCK ANAFILÁCTICO: BRONCOESPASMO, EDEMA LARÍNGEO, HIPOTENSIÓN.
➢ EDEMA ANGIONEURÓTICO.
➢ ERUPCIONES DIVERSAS.
➢ ASMA BRONQUIAL.
➢ HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA ENTRE AINEs

MECANISMOS RIESGO CV Y GI

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Dependiendo del grado de selectividad del fármaco tendremos más probabilidades de riesgo
gastrointestinal o riesgo cardiovascular. A medida que aumenta el grado de selectividad por la COX-
2 aumenta el riesgo cardiovascular y a medida que aumenta la selectividad por la COX-1 aumenta
el riesgo gastrointestinal.

Riesgo gastrointestinal:
Los AINES inhibidores de la COX-1 dañan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos
diferentes: un efecto local agudo, que es dependiente del pH y varía con el preparado usado, y un
efecto sistémico, que es menos específico de la preparación utilizada y ocurre sin contacto del AINE
con la mucosa. La mayoría de los AINE son ácidos débiles que, a pH bajo, son solubles en lípidos
y atraviesan las membranas plasmáticas de las células de la mucosa gastrointestinal. A pH
intracelular se ionizan, pierden liposolubilidad y son parcialmente atrapados dentro de dichas
células. En esta situación, los AINEs lesionan las células de la mucosa por diversos
mecanismos que incluyen, entre otros: inhibición de la fosforilación oxidativa, retrodifusión
de H+ desde la luz gástrica, lesión de la membrana mitocondrial e inducción de apoptosis.

Riesgo cardiovascular:
Actualmente no existen dudas acerca de la asociación entre el uso prolongado de inhibidores de la
COX-2, y de algunos otros AINEs clásicos, y el incremento significativo del riesgo aterotrombótico.
El mecanismo que más consenso suscita, aunque no el único, es el que implica a ambas
isoformas de la COX en la regulación de la homeostasis plaquetaria. Así, una mayor
inhibición de la COX-2 frente a la COX-1 y, por ende, de la síntesis de la PGI2 endotelial,
desplazaría el balance TXA2/PGI2 hacia un estado de pro-agregación plaquetaria y
vasoconstricción.

Tratamiento para bebes que nacen con conducto arterioso permeable:

1º PARACETAMOL.
2º IBUPROFENO e INDOMETACINA.
Tratamiento en Pacientes cardiópatas: NAPROXENO

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