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Evidencia antes de este estudio

El estudio más grande y de mejor calidad fue una evaluación no comparativa de 157
pacientes, que informó que la gentamicina curó el 100% de las infecciones.Este estudio
utilizó una técnica de cultivo relativamente menos sensible para diagnosticar y evaluar la
cura, e incluyó algunas infecciones de gonorrea extragenitales (diez faríngeas, una rectal).
La gentamicina se administró con una dosis de 2 g de azitromicina. El régimen combinado
fue mal tolerado, causando náuseas en el 26% de los pacientes y vómitos en el 10%.

Valor agregado de este estudio

G-ToG es el primer ensayo aleatorio que compara la gentamicina con el tratamiento actual
de primera línea, ceftriaxona, para la gonorrea. No pudimos concluir que la gentamicina no
era inferior a la ceftriaxona, y el fracaso del tratamiento con gentamicina fue mayor que con
la ceftriaxona en pacientes con infecciones extragenitales.

Implicaciones de toda la evidencia disponible.

La ceftriaxona debe seguir siendo el tratamiento de primera línea para la gonorrea, con la
gentamicina como alternativa, particularmente para pacientes con infecciones genitales y
aquellos que son alérgicos o intolerantes a la ceftriaxona, o que albergan gonococos
resistentes a la ceftriaxona.

INTRODUCCIÓN
Cada año, la gonorrea representa más de 40,000 infecciones en el Reino Unido y alrededor
de 78 millones de infecciones en todo el mundo,La infección conduce a una inflamación
local que causa dolor e incomodidad genital, y una activación inmune localizada que facilita
la adquisición y transmisión del VIH. Para las mujeres, la infección puede extenderse a las
trompas de Falopio y los ovarios, causando una enfermedad inflamatoria pélvica, infertilidad
y mayor riesgo de embarazo ectópico.Para los hombres, la infección puede extenderse a los
testículos y provocar epididimoorquitis, y los hombres que tienen relaciones sexuales con
hombres tienen un mayor riesgo de proctitis, lo que puede conducir a la formación de
abscesos y fístulas.

Neisseria gonorrhoeae, desarrolla fácilmente resistencia a las penicilinas, sulfonamidas,

tetraciclinas y quinolonas. La guía actual es tratar con ceftriaxona intramuscular, ya sea
como monoterapia o como terapia dual combinada con azitromicina. Los datos de vigilancia
en el Reino Unido muestran una reducción en la susceptibilidad a la ceftriaxona con el
tiempo. Con la excepción de la gentamicina, no se han evaluado medicamentos alternativos
en pacientes (p. Ej., Ertapenem, piperacilina-tazobactam) La gonorrea intratable resistente a
múltiples fármacos es una posibilidad real, y se necesitan nuevos datos de ensayos clínicos
para informar las pautas de tratamiento. La OMS y el Centro Europeo para la Prevención y
el Control de Enfermedades han pedido una investigación urgente sobre la eficacia de los
nuevos regímenes para tratar la gonorrea, incluidos los regímenes combinados y la
evaluación de la eficacia antimicrobiana en los sitios extragenitales.

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido que inhibe la síntesis de proteínas al unirse

irreversiblemente a las subunidades ribosómicas 30S. Los estudios realizados en los años
setenta y ochenta evaluaron la gentamicina para el tratamiento de la gonorrea, pero todos
los estudios fueron pequeños y tuvieron un alto riesgo de sesgo la dosis utilizada en estos
estudios fue generalmente de 240 mg (con un rango de 160 mg a 5 mg / kg), sin efecto
aparente aunque la gentamicina puede causar ototoxicidad y nefrotoxicidad, pero se
desconoce la frecuencia y la gravedad de estos eventos adversos después de una dosis
única.

Las revisiones sistemáticas recientes para el tratamiento de la gonorrea (principalmente

urogenital) con gentamicina informan que su tasa de curación clínica y microbiológica es de
alrededor del 62-98%, Datos sobre su eficacia en el tratamiento de la gonorrea faríngea o
rectal es escasa y los antibióticos son menos efectivos en estos sitios

OBJETIVO DEL ESTUDIO​: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la terapia de

gentamicina en dosis única es una alternativa aceptable a la ceftriaxona para el tratamiento
de la gonorrea, cuando ambos antibióticos se combinan con azitromicina.

MÉTODOS
Diseño del estudio y participantes: ​G-ToG fue un ensayo multicéntrico en 14 clínicas de
salud sexual en Inglaterra, de grupos paralelos, pragmático, aleatorizado, de no inferioridad
que comparó el tratamiento con gentamicina con el tratamiento con ceftriaxona para
pacientes con gonorrea. Los adultos de 16 a 70 años eran elegibles para participar si tenían
un diagnóstico de gonorrea genital no tratada, faríngea o rectal (es decir, no habían recibido
ningún antibiótico en los 28 días anteriores) El diagnóstico se basó en la detección de
diplococos gramnegativos intracelulares por microscopía (muestras uretrales, cervicales,
vaginales o rectales), o por prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) de la primera
muestra de orina vacía, uretra, endocervical, vulvovaginal, faríngeo o rectal.
Los criterios de exclusión eran infecciones bacterianas concurrentes transmitidas
sexualmente, aparte de la clamidia; vaginosis bacteriana conocida o infección por
Trichomonas vaginalis; contraindicaciones conocidas o alergia a la gentamicina, ceftriaxona,
azitromicina o lidocaína; infección por gonorrea complicada, por ejemplo, enfermedad
inflamatoria pélvica o epididimoorquitis; y peso del paciente inferior a 40 kg. Las mujeres
que estaban embarazadas o amamantando también fueron excluidas.

Aleatorización y enmascaramiento: ​Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:

1) para recibir una dosis intramuscular única de gentamicina 240 mg (grupo de gentamicina)
o ceftriaxona 500 mg (grupo de ceftriaxona). Todos los participantes también recibieron una
dosis única de 1 g de azitromicina oral. La aleatorización se estratificó por clínica y se
realizó con un sistema seguro basado en la web. La secuencia de asignación permaneció
oculta hasta que la base de datos se bloqueó al final del ensayo.

Procedimientos
Ceftriaxona 500 mg en formulación en polvo se disolvió en lidocaína al 1% y se administró
como una inyección intramuscular única de 2 ml. Se administraron 240 mg de gentamicina
(3 × 80 mg en viales de 2 ml) como una inyección intramuscular única de 6 ml. Todos los
participantes también recibieron una dosis oral única de 1 g de azitromicina. Se pidió a
todos los participantes que evitaran el contacto sexual hasta la revisión después de 2
semanas. Los participantes proporcionaron muestras para la prueba de N gonorrhoeae
antes del tratamiento. Estas muestras variaron según el género y la orientación sexual. Para
los hombres heterosexuales, las pruebas de NAAT y de cultivo se realizaron a partir de
muestras de uretra, para los homosexuales muestras de uretra, faringe y recto, para las
mujeres, se realizaron pruebas a partir de muestras de cuello uterino, faringe y recto. El
seguimiento fue de 2 semanas después del tratamiento, cuando se repitieron las pruebas
NAAT y de cultivo para N gonorrhoeae en sitios que habían sido positivos al inicio del
estudio. Se tomaron muestras de sangre para la medición de creatinina (que permite el
cálculo de la tasa de filtración glomerular estimada) al inicio del estudio y en el seguimiento
2 semanas después del tratamiento.

Resultados
El resultado primario fue el aclaramiento de N gonorrea en todos los sitios infectados
inicialmente, definido como una NAAT negativa 2 semanas después del tratamiento. Los
resultados secundarios fueron la resolución clínica de los síntomas, el cambio en la función
renal (tasa de filtración glomerular estimada). La relación entre el aclaramiento de N
gonorrhoeae y la medición in vitro de la concentración mínima inhibitoria antibiótica (MIC)
también se investigó como un resultado secundario, utilizando Etests (prueba epsilon). Los
resultados de seguridad fueron la frecuencia de los efectos secundarios conocidos
(náuseas, vómitos, pérdida de audición, mareos, erupción cutánea)

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LOS RESULTADOS:
El primer resultado claro fue la eliminación de N. Gonorrea en todos los sitios
primarios de infección mediante pruebas negativas de NAAT 2 semanas después
del tratamiento.
el segundo resultado fue la resolución de los síntomas, cambios y en la función
renal y mejora en la costo efectividad.
se analizó también la relación entre N. gonorrea y la MIC, además de los efectos
adversos como dolor, náuseas, mareos, mediante una escala visual donde 0
representa ningún dolor y 100 el peor dolor.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:
-se tuvo un TAMAÑO DE MUESTRA: de 646 participantes, 343 en cada grupo.
-límite de confianza del 5%.
-90% es con lo que se contaba
-con una varianza de 0.025
-pérdidas permitidas del 10%
-el ensayo tuvo un objetivo de reclutamiento de 720 pacientes.
el enfoque principal fue analizar los participantes escogidos aleatoriamente, sin
tener en cuenta aquellos que ya habían sido excluidos inicialmente y los que fueron
eliminados durante el transcurso del estudio.
el plan de análisis inicial fue la comparación entre la eficacia de ceftriaxona y
gentamicina con un intervalo de confianza del 95%. sin embargo nuevas clínicas se
unieron al ensayo aumentando el número de participantes,por lo cual se ajustó el
análisis teniendo un margen de error amplio.

CARACTERÍSTICAS BASALES DE LOS PARTICIPANTES:

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De 1762 pacientes atendidos en 14 clinicas de salud sexual en inglaterra, se
incribieron 720 entre el 7 de octubre del 2104 y el 14 de noviembre del 2016 (362
recibieron ceftriaxona y 358 gentamicina).
motivos de exclusion:
1. no estaban interesados
2. el ensayo tomaria demasiadas muestras.
14 pacientes no recibieron su medicina asignada ( 4 en el grupo de ceftriaxona y 10
en el de gentamicina) esto es de la figura (1).

- 96 participantes no regresaron para su visita de seguimiento , 26 regresaron pero

no tenian resultados de seguimientos primario, por muestreo incorrecto.
- Datos primarios disponibles solo para 306(85%) de 362 para pacientes con
ceftriaxona , 292(82%) de 358 de asignados a gentamicina.
las caracteristicas basales estaban equilibradas entre los dos grupos de tto. esto es
de la tabla (1)

Grupos de tratamiento, estaban equilibrados en relacion a los historiales de

infeccion de transmision sexual:
- 294(41%) de 720 tenian al menos 1 diagnostico previo de gonorrea.
- 248(34%) clamidia
- 101(14%) sifilis
- 4(3%) de 135 mujeres con dx de enfermedad inflamatoria pelvica.

Desviaciones del protocolo en 121(31%) de 362 que recibieron ceftriaxona, y

124(35%) de 358 que recibieron gentamicina. las cuales fueron consideradas como
menores.

Dos desviaciones principales:

1. no recibir tratamiento segun asignacion al azar( 14 participantes) 4 por
ceftriaxona y 10 por gentamicina.
2. no cumplir con citerios de elegibilidad ( 18 participantes) 5 por ceftriaxona y
13 por gentamicina.
- se establecio que estas desviaciones no afectarian el ensayo.

322(89%) participantes con ceftriaxona y 302(84%) con gentamicina , asisistieron a

su visita de seguimiento.
- La mediana del tiempo desde la aleatorizacion hasta el seguimiento fue de 16
dias (IQR 14-20) para ceftriaxona y 15 dias (IQR14-20) para gentamicina.
- 267(83%) de 322 participantes del grupo de ceftriaxona y 248(82%) de 302
participantes en el grupo de gentamicina, REGRESARON A LOS 21 DIAS.
 - A las 2 semanas del tratamiento , la infeccion habia desaparecido (definita
por una NAAT negativa) para 299(98%) de 306 participantes de ceftriaxona y
267(91%) de 292 para particicpantes de gentamicina.
- (DIFERENCIA DE RIESGO AJUSTADA -6.4% IC 95% -10.4% A -2.4%)tabla
2
- 328 participantes que tenian infeccion genital, 151 (98%) de 154 en el grupo
de ceftriaxona y 163(94%) de 174 en el grupo de gentamicina (tabla2)

los analisis de sensibilidad fueron consistentes con el analisis primario ( figura2)

- infeccion faringea ceftriaxona con aclaramiento de 108(96%) en comparacion

de 82(80%) del grupo de gentamicina
- infeccion rectal grupo de cefrtiaxona con 134(98%) en comparacion con
gentamicina 107(90%)
- no hubo dierencia entre la resolucin de los sintomas entre los grupos (tabla 3)

La tasa de filtracion glomerular en el inicio y seguimiento fueron similares en ambos

grupos( DIFERENCIA MEDIA -1.3ML /min (RIC-6.7 A 4.3)en ceftriaxona, versus
-1.4ml/min ( RIQ -6,9 A 3,7) del grupo de gentamicina.

Una proporcion similiar tuvo nauseas en ambos grupos al igual que los vomitos
reduccion de la audicion, mareo e inestabilidad , pero raros en su apariacion
( tabla 4)

La mayoria de los participantes informaron dolor en el lugar de la inyeccion 98% con

ceftriaxona y 99% con gentamicina.
- puntuacion media de dolor para gentamicina 36 de 100
- ceftriaxon 21 de 100
- MEDIANA DE RESOLUCION DE DOLOR : 1 HORA( IQR 0-12) PARA
CEFTRIAXONA Y DE 1.5 HORAS (IQR 0.24) PARA GENTAMICINA.
15% de participantes con ceftriaxona y 13% de gentaminicina informaron al menos 1
eventos adverso, fueron leves( 83% ceftriaxona) , (81% gentamicina) tabala 4.

3 eventos se consideraron graves:

- mareos de grado 4 para ceftriaxona
- diarrea para gentamicina
- enfermedad gentamicina
Ademas de otros eventos adversos como trastornos gastrointestinales.
DISCUSION.

-​Nuestro estudio no encontró que una dosis única de gentamicina 240 mg no fueron inferiores
a una dosis única de ceftriaxona 500 mg para el tratamiento de la gonorrea, cuando ambas
drogas se combinaron con una dosis de 1 g de vía oral azitromicina El ensayo no fue
diseñado para evaluar superioridad, pero el aclaramiento de infección 6,4% mayor en el
grupo de ceftriaxona y la consistencia de la Los resultados de los análisis de sensibilidad
sugieren que la ceftriaxona es que la gentamicina para la cura microbiológica de gonorrea.
Eliminación de la infección con gentamicina. fue notablemente menor para la gonorrea
faríngea y rectal, aunque la gentamicina funcionó mejor para gonorrea genital, logrando cura
microbiológica en El 94% de las infecciones en comparación con el 98% de las infecciones
para ceftriaxona

-​La terapia dual con azitromicina 1 g no previno fracaso del tratamiento en una proporción
sustancial de participantes recibiendo gentamicina. Monoterapia con azitromicina como una
dosis única de 1 go 2 g ha sido previamente se muestra como un tratamiento efectivo para la
gonorrea, 19 cuando Se utilizó cultivo para diagnosticar infección y evaluar la cura.
Sin embargo, una sensibilidad in vitro reducida a la azitromicina ha sido reportado en muchos
lugares geográficos20,21 y ocurre en el 5% de las infecciones por gonorrea
-La dosis de 1 g utilizada en G-ToG (p. Ej., 2 g) 15 podría ser más efectiva, pero sin un
estudio comparativo directo esto es especulativo, y una dosis de 2 g también se tolera mal y
provoca náuseas en 26% y vómitos en el 10% de los pacientes en un estudio reciente.15 Un
formulación de liberación prolongada de azitromicina con menor las concentraciones
máximas de fármacos pueden reducir la incidencia de efectos secundarios y mejorar la
tolerabilidad en comparación con el formulación de liberación inmediata, pero hay datos
limitados comparando estas formulaciones. Pautas actuales de tratamiento de los Centros de
EE. UU. Para Control y prevención de enfermedades3 y OMS4 recomiendan terapias duales
que incorporan azitromicina 1 g, para reducir el desarrollo de resistencia en N gonorrhoeae
por proporcionando cobertura microbiológica adicional.25,3,4 en GToG encontramos una
falla microbiológica sustancial cuando 1 g de azitromicina se utilizó como parte de la terapia
dual, sugiriendo que el componente azitromicina podría no ser lograr esta cobertura
microbiológica, particularmente en pacientes con infecciones extragenitales. Tanto la
ceftriaxona como la gentamicina fueron bien toleradas cuando se combina con azitromicina.
Las náuseas fueron lo más efecto secundario común, que ocurre en el 12% de los
participantes recibiendo ceftriaxona más azitromicina y en 14% de participantes que
recibieron gentamicina más azitromicina. Las náuseas y los vómitos son efectos secundarios
poco frecuentes de ceftriaxona

-Los efectos secundarios gastrointestinales reportados en G-ToG probablemente fueron

causados ​principalmente por azitromicina, aunque la frecuencia más alta reportada
de vómitos en quienes reciben gentamicina sugiere que La gentamicina también podría haber
sido un factor contribuyente. La gentamicina se asoció con más sitio de inyección dolor que
la ceftriaxona (la puntuación media del dolor fue 36 con gentamicina en comparación con 21
con ceftriaxona) y tardó más en resolverse (mediana 1 · 5 h con gentamicina en comparación
con 1 h con ceftriaxona)

- La gentamicina es potencialmente vestibulotóxica y puede causar mareos, ataxia y

nistagmo
- . La gentamicina también puede causar insuficiencia renal después de la recaptación
de la droga en el túbulo renal proximal donde se concentra.
- Los mecanismos para el desarrollo de gentamicina resistencia no se entiende
completamente pero podría incluir disminución de la permeabilidad y modificación de
la membrana celular de la droga por enzimas celulares
- La vigilancia de infecciones de transmisión sexual descubrió que El 95% de los
aislamientos gonocócicos tenían MIC de gentamicina en el rango de 4 a 8 mg / L, 12
- tres aislamientos tuvieron un MIC mayor de 4 mg / L y los tres participantes fueron
liberados de infección. De los aislamientos con un MIC de 4 mg / L tratados
- con gentamicina, 12 (13%) fallaron la terapia en comparación con 81 (87%) que
fueron despejados. Es posible que un mayor la dosis de gentamicina sería más
efectiva, aunque la asociación limitada entre gentamicina MIC y La respuesta clínica
no lo respalda directamente. Una interacción antagónica entre gentamicina y
azitromicina podría reducir potencialmente la eficacia de este combinación de drogas;
 las pruebas in vitro tampoco sugieren antagonismo o sinergia 29 y el potencial para
una alta curación califique con este régimen las infecciones genitales diagnosticadas
por se ha demostrado la cultura
- incluidos pacientes sintomáticos y asintomáticos, un amplio rango de edad, personas
VIH positivas y VIH negativas, hombres y mujeres, hombres y hombres
heterosexuales que tienen sexo con hombres, casos de infecciones genitales y
extragenitales, y una amplia variedad de grupos étnicos
- En conclusión, encontramos que gentamicina más azitromicina no puede considerarse
no inferior a la ceftriaxona más azitromicina, con una frecuencia relativamente más
alta de fracaso del tratamiento que ocurre en pacientes con extragenital gonorrea que
fueron tratados con gentamicina. Por lo tanto, no se puede recomendar la gentamicina
a Reemplace la ceftriaxona como terapia de primera línea para la gonorrea. Sin
embargo, la gentamicina combinada con 1 g de azitromicina logró una tasa de
curación del 94% para la gonorrea genital y su uso puede ser apropiado en pacientes
alérgicos, intolerante, o albergar una infección resistente a la ceftriaxona. Una dosis
de 1 g de azitromicina como componente de doble la terapia para la gonorrea tuvo una
eficacia limitada en el tratamiento infecciones resistentes a la gentamicina y esto
sugiere que su uso generalizado para prevenir el desarrollo de resistencia requiere
revisión