ANTIFÚNGICOS

Estos fármacos están dirigidos contra agentes patógenos externos.

Dermatofitos (tricofitos)
Levaduras (candida)
Moho (arpergillus)

Dermatofitos Levaduras Mohos

Aspergillus
Trichophyton rubrum Candida albicans fumigatus

Trichophyton Aspergillus flavus

Candida tropicalis
mentagrophytes
Trichophyton Candida Aspergillus nidulans
verrucosum pseudotropicalis
Trichophyton Aspergillus niger
Candida krusei
violaceum
Trichophyton Penicillinum
Candida parapsilosis
schoenleinii
Trichophyton Phialophora spp.
Torulopsis spp.
quinckeanum
Epidernophyton Madurella spp.
Rhodotorula spp.
floccosum
Microsporum gypseun Trichosporon spp. Gladusporium spp.

Sporotrichum
Microsporum audounii Coccidioides spp. schenckii

Microsporum canis Malassezia furfur

Los hongos son organismos eucariotas. Los antimicóticos tienen efectos sobre: la síntesis de
membrana celular, los componentes de la pared, la permeabilidad, la síntesis de ácidos
nucleicos, los microtúbulos y los husos mitóticos.

Las micosis pueden clasificarse en: Superficiales

Profundas
Estructura del Hongo

Tienen una pared celular gruesa formada por quitina y polisacárido, su función es rigidez,
protección, transporte, virulencia e inmunogenicidad. Su membrana celular Ergosterol (su tipo
de colesterol). Citoplasma con mitocondrias, retículo endoplasmico, aparato de Golgi y un
núcleo con su respectiva membrana nuclear (ARN Y ADN se encuentran en un compartimiento).
 Clasificación de los fármacos antifúngicos

Según su estructura química

Según su mecanismo de acción

Según su indicación farmacológica

- Indicados en infecciones sistémicas

- Indicados en infecciones mucocutáneas

- Indicados en infecciones tópicas

Primer antifungico; anfotericina B (antibiótico). Los compuestos Iodados tienen actividad anti
fúngica.

Factores que influyen en el desarrollo de micosis:

Intervenciones quirúrgicas, cáncer, VIH, Trasplantados y uso indiscriminado de antimicrobianos

de amplio espectro.
Clasificación de antifúngicos según su estructura química (la más importante)

Polienos Nistatina, Anfotericina B

Tienen cadena de carbonos

que le confiere características
especiales. Se ligan a las
membranas celulares y las
rompen.

Azoles (bloquean formación Imidazoles (ketoconazol) y triazoles (clotrimazol y

de ergosterol) fluconazol, el lotricon (clotrimazol + esteroides y se
usa en niños con candidiasis por pañal)

Alilaminas (bloquean la Terbinafina, Naftifina

formación de ergosterol en la
membran, inhiben la escaleno
oxidasa)

Lipopéptidos. Dentro de ellos se incluyen a las Equinocandinas:

Caspofungina, Anidulafungina, Micafungina. Son
Las equinocandinas inhiben la los de estructura quimica mas compleja.
formación de 1,3-B-D-
glucanos en la pared de la
célula fúngica.

Pirimidinas fluoradas Flucitosina (5-FC es el metabolito activo y es quien

hace el efecto)

Otros Ciclopiroxolamina (derivado piridona)

Tolnaftato (tiocarbamato)

Griseofulvina (antibióticos derivado del

Benzofurano no se considera polienico), etc.

Entonces Alilaminas y azoles afectan al ergosterol.

La GRISEOFULVINA; bloquean la formación de microtubulos y afecta el huso cromático

El ergosterol es el análogo del colesterol en la membrana fúngica. Permiten la función de
enzimas. Favorece la función de la quitina sintetasa permite el crecimiento y la división celular,
el escoaleno es su precursor. Si se inhiben el precursor se inhibirá la formación de ergosterol. El
ergosterol permite el dinamismo de la membrana.
De acuerdo a su mecanismo de acción tenemos 3 tipos:

Según su mecanismo de acción

Núcleo:
• Síntesis de ARN defectuoso: fluocitosina (5-fluorocitosina)
• Disrupción del huso cromático: griseofulvina
Membrana plasmática:
• Integridad de la membrana: polienos (anfotericina B y nistamina)
• Síntesis del ergosterol: alilaminas por inhibición del escualeno
azoles inhibición 14 alfa desmetilasa dependiente de Citocromo p450
• Sobre fosfolípidos de la membrana: ajoene
Pared Celular
• Lipopéptidos: inhiben 1,3 betaglucanos de la pared celular
Clasificación según su indicación farmacológica

1. Indicados en infecciones sistémicas o invasivas

2. Indicados en infecciones cutaneomucosas o superficiales

1. Infecciones cutaneomucosas

TIPO DE AGENTE CAUSAL LOCALIZACIÓN TRATAMIENTO

INFECCIÓN

DERMATOFITOSIS Tinea corporis Piel y uñas Micosis superficiales: antimicóticos

O TIÑAS de aplicación tópica
T. Faciei
Micosis resistentes o que afectan
T.Cruris uñas y pelos: antimicóticos por vía
sistémica (p.ej. Griseofulvina)
T. Capitis

T. Unguium

CANDIDIASIS C. albicans Mucosas: orofaríngea,

vaginal, rectal, etc.
 Luego habla del Metronidazol. Un antimicrobiano contra protozoos anaerobios, el hace uso de el
microorganismo para generar radicales y eliminarlo. Este fármaco puede tener efecto contra ciertos
hongos.

Tener cuidado con administrarlo en mujeres embarazadas. (Efectos sobre el feto)

INDICADOS EN INFECCIONES SISTÉMICAS

Anfotericina

Flucitosina

Compuestos azólicos

Equinocandinas

Anfotericina B ANFIX®, FUNGIZONE®.

La anfotericina pertenece a una familia de casi 200 antibióticos-antimicóticos macrólidos poliénicos,

producidos por Streptomyces nodosus. Preparados lipídicos (Anfotericina B liposómica)

Porción hidrofílica

Porción hidrofóbica (poliénico)

Estructura química convierte en anfipática a la molécula

y es la responsable de su acción peculiar sobre las Cadena lateral d
membranas micosamina
ACTIVIDAD ANTIFUNGÍCA:
Espectro muy amplio
Fármaco de elección en muchas infecciones sistémicas por hongos
• LEVADURAS: especies del género
Candida,
Cryptococcus neoformans,
Paracoccidioides braziliensis,
Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immiti,
Histoplasma capsulatum.
• MOHOS: especies del género
Aspergillus,
Sporothrix schenckii
Penicillium marneffei,
Mucor.

NOTA: Candida lusitaniae, Aspergillus terreus y Pseudallescheria

boydii muestran resistencia intríseca a la anfotericina B. Esto es
pregunta de examen.

Farmacocinética

 Baja biodisponibilidad por vía oral (5%).

 Vía de elección IV
 Meningitis  vía raquídea
 Distribución:
 Amplia distribución (Vd 4 L/kg)
 91 a 95% de unión a proteínas plasmáticas (lipoproteína B), a los eritrocitos y al
colesterol de las membranas. (es esta afinidad a las proteínas y al colesterol de
las membranas lo que explica porque se tiene alta distribución a pesar de tener
mucha unión a proteínas plasmáticas)
 Se almacena en el hígado y otros órganos desde los que vuelve a la circulación
lentamente.
 Penetra mal en varios compartimientos
 Apenas atraviesa la BHE, la barrera placentaria y el humor vítreo. (es muy difícil
que atraviese placenta sin embargo no se deben administrar cantidades elevadas y
con mucha frecuencia en embarazadas)
  Distribución en compartimientos relacionada a la dosis, frecuencia y
velocidad de infusión.
 Eliminación plasmática bifásica:

 T ½ inicial de 24 a 48 horas.( No significa que a las 48 horas se acabó el efecto ya existe

una fase lenta de eliminación, esto está relacionado con su almacenamiento en hígado que
actúa como reservorio y su alta unión al colesterol de las membranas celulares)
 Fase lenta de 15 días

 Excreción renal (2-5% de la dosis diaria)

T1/2: 15 días aproximadamente (entonces cuando pregunte la vida media del fármaco
responden 15 días)
NOTA: Las afecciones hepáticas, renales y la diálisis afectan poco las concentraciones séricas,
por tanto, NO SE REQUIEREN AJUSTES DE DOSIS

Mecanismo de acción

La anfotericina B se une al ERGOSTEROL lo secuestra y altera la permeabilidad de ésta por la

formación de poros.

Puede comportarse como FUNGOSTÁTICO

FUNGICIDA

Depende de la sensibilidad del hongo y de la concentración que el fármaco alcance en el lugar de la

infección.

- Se fija a esteroles de células eucariotas

- Tiene mayor afinidad por Ergosterol de los hongos. Altera la permeabilidad de la membrana con
salida de sodio, potasio e iones hidrógeno

-Produce muerte celular que puede explicar el efecto tóxico sobre algunas células de los mamíferos.

Para que ejerza su efecto el ergosterol de la membrana debe atravesar la rígida pared celular compuesta
por quitina y 1,3 b glucanos. Esto puede estar asociado a mecanismo de resistencia a la anfotericina B
porque se necesita que se involucre la quitina para que la anfotericina penetre, por tanto el hongo como
mecanismo de defensa disminuye la síntesis de quitina. (Ya que el fármaco hace uso de la quitina del
hongo para penetrar la pared celular y membrana)

- Acción inmunomoduladora
 • Posee efecto estimulante sobre las células del sistema inmunológico
(macrófagos). Importante en micosis superficiales.

• Aumenta si existe peróxido de hidrógeno por autooxidación del fármaco o por

aumento de permeabilidad de la membrana.

Puede potenciar la acción de otros fármacos como Flucitosina o Rifampicina debido a su efecto sobre
las membranas celulares facilitando el trtansporte y la penetración de otrod fármacos.

La flucitosina fármaco cuyo metabolito se utiliza para infecciones sistémicas, el probablemente no

atraviesa bien las paredes de los hongos pero al administrarlo con Anfotericina aumenta el efecto porque
permito que atraviese la membrana.

Usos clínicos

 TRATAMIENTO INICIAL DE INDUCCIÓN para disminuir con rapidez la carga micótica en:

 - Pacientes inmunosuprimidos

- Neumonía grave

- Meningitis criptocócica grave

- Histoplasmosis o coccidioidomicosis (micosis endémica)

NOTA: Una vez obtenida la respuesta clínica esperada, se continúa el tratamiento de mantenimiento
utilizando un compuesto azólico que, dependiendo del caso, puede llegar a utilizarse de por vida en
aquellos pacientes inmunocomprometidos.

Ella se utiliza solamente para bombardear a todos los hongos y afectar la permeabilidad de la membrana,
y al unirlo a otro fármaco se potenciara la acción acción fungisida

Por su amplio espectro de actividad y de acción fungicida, la anfotericina B sigue siendo un FÁRMACO
ÚTIL PARA CASI TODAS LAS INFECCIONES MICÓTICAS QUE PONEN EN RIESGO LA
VIDA, a pesar de que todos los fármacos nuevos que son menos tóxicos la han sustituido en gran parte
para los tratamientos correspondientes.

No colocar anfotericina B con un antifungico tópico, se utiliza con un fármaco de infección sistémica.
Ella permeabiliza las membranas pero no tiene acción fungicida el solo.

Nota: a pesar de que con la diálisis no se requiere ajustar la dosis, pero como el es de excresion renal y
tenemos un paciente con IR lo adecuado es minimizar la dosis de anfotericina y buscar otro fármaco que
no tenga excreción renal)

 En las ENFERMEDADES MICÓTICAS SISTÉMICAS

  En la MENINGITIS MICÓTICA E INFECCIONES DEL SNC: sólo en los casos refractarios a
otros fármacos

 En la ÚLCERA CORNEAL, QUERATITIS Y ARTRITIS MICÓTICAS

 En la ESOFAGITIS por Candida en adultos

 En MUCORMICOSIS de evolución rápida o de ASPERGILOSIS INVASORA que no responden

al tratamiento con azoles

 En la NEUTROPENIA PROFUNDA con fiebre que no responde a los antibióticos de amplio

espectro.

En el TRATAMIENTO PREVENTIVO DE RECIDIVAS en pacientes con el SIDA curados de

infecciones por criptococosis o histoplasmosis

Toxicidad y efectos Adversos

Las reacciones de toxicidad relacionadas con la administración en solución son casi universales e
incluyen fiebre, escalosfrios, vómitos, espasmos musculares e hipotensión (se corrige disminuyendo la
velocidad de administración).
Para evitar estas manifestaciones de toxicidad, es una alternativa administrar una dosis de prueba de 1 mg
i.v. de anfotericina B con la finalidad de valorar la intensidad de la reacción. Así es posible establecer la
estrategia de medicación antes de la administración.

En la meningitis se administra intratecal

(solo lee las láminas).

Importante no administrar más de 4 gramos.

La pérdida de K y Mg está relacionada con la hipotensión.

Importante la nefrotoxicidad potenciada por aminoglicosidos

Anfotericina B Liposómica

Es una manera

De disfrazarla para que tenga actividad intermedia y no va a ser más afín a las células de los
mamíferos sino al Ergosterol micótico.
Se logra que el fármaco se libere en el interior del hongo.

La cadena polienica le da características anfipaticas a la anfotericina. Por tanto si es anfipatico se

puede incluir en la membrana del liposoma, para luego ser degradado por las lipasas del hongo
y liberarse.

Ventajas de la anfotericina B liposómica

Misma eficacia que la anfotericina B

Disminución de la toxicidad

Permite el uso de dosis mayores de anfotericina B.

Flucitosina

El metabolito activo es quien produce el efecto. El 5-fluorouracilo está relacionado con

reacciones adversas.

Nunca se usa como monoterapia.

Mecanismo de accion

LA flucitosina ejerce su efecto actuando en el núcleo de la célula micótica a través de sus

metabolitos 5-FdUMP y FUTP.

Afecta el ARN y la síntesis de ADN

 LEER LAMINA

La permeasa de citosina genera 5-FU, y este por una sintetasa produce monofosfato de 5-
fluorouraciloribosa (q es capaz de atravesar la membrana nuclear) y también se puede generar
Trifosfato de fluorouridina. Ambos inhiben la síntesis de ADN Y ARN.

LAS CELULAS HUMANAS NO POSEEN LA CAPACIDAD DE CONVERTIR 5-FC a

FUMP y FUTP (pregunta de examen).

Para que Los metabolitos puedan generarse debe estar presente un blanco terapéutico
especifico que es el hongo (el hongo tiene la Permeasa de citosina que no tienen las células
eucariotas del humano, por eso es que estos fármacos no afectan la síntesis de proteínas en
mamíferos pero si la del hongo).

El sinergismo con la anfotericina es positivo, ya que permite disminuir las dosis de la misma.

Entonces se produce permeabilidad y efecto nuclear por otro

El efecto terapéutico es mediante →FUMP y FUTP.

El efecto adverso →5-Fluorouracilo.

 Dulce Lara

Oriana Gutiérrez

Julio 2015/ Clase de Caroline González