FARMACOLOGIA CLINICA

DE DROGAS PARA LA
ENFERMEDAD DE CHAGAS

Facundo Garcia Bournissen, MD PhD

Investigador Adjunto, CONICET
Servicio de Parasitologia, Hospital de Niños “R Gutierrez”, Buenos Aires
Enfermedad de chagas

• Causada por el parasito Trypanosoma cruzi

• Transmision vectorial (vinchucas), transfusiones y
congenita
• >10 millones de infectados en Latinoamerica
• 50,000 muertes por año por complicaciones
• Perdidas economicas estimadas en los $6000
millones de dolares anuales en Latinoamerica
Enfermedad de chagas

• Fase aguda:
• Asintomatica o cuadro febril inespecifico

• Comunmente en niños

• Fase cronica:
• Infeccion asintomatica por decadas

• ~30% infectados desarrollan a largo plazo:

• Complicaciones cardiacas: insuficiencia cardiaca,
cardiomiopatia dilatada, arritmias, muerte subita
• Complicaciones digestivas: megaesofago, megacolon
Chagas – flujo migratorio

El Chagas no es un problema
exclusivamente latinoamericano
Schmunis G. Mem Inst Oswaldo Cruz 2007. 102(Suppl. I):75
 El tratamiento de los
niños es efectivo
y previene la muerte y
discapacidad por Chagas
en los adultos
Enfermedad de chagas – tratamiento

Drogas actualmente en uso clinico:

Benznidazol y Nifurtimox
• Effectivas en la fase aguda
• Curacion en >80% de los pacientes pediatricos
• Reducen riesgo complicaciones en fase cronica?
• Eventos adversos: frecuentes (y severos) en adultos;
leves y raros en niños
Enfermedad de chagas – tratamiento

• Benznidazol (Roche, Lafepe, Elea) y Nifurtimox

(Bayer) dificiles de conseguir
• Poca informacion farmacologica, y muy
desactualizada
• No hay informacion en niños (hasta que llegamos
nosotros…)
• No existe formulacion pediatrica disponible (pronto!)
• Cuanto mas joven se recibe el tratamiento, mejor
Enfermedad de chagas – tratamiento

• Ambas drogas: buena absorcion

• Metabolizadas en higado (creemos…)
• Contraindicaciones:
• hipersensibilidad
• insuficiencia hepatica
• insuficiencia renal (?)
• embarazo (?)
• lactancia (??)
• Muy poca informacion farmacocinetica
Benznidazol

• Absorcion rapida y completa

• Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad
• Metabolismo de primer paso, y circulacion entero-
hepatica (?)
• Buena distribucion a los tejidos, incluyendo cerebro
(brain/plasma ratio 69%)
• V/F = 0.56 L/kg
• Union a proteinas plasmaticas 44%
• Cruza la placenta (en animales)
Benznidazol

• Eliminacion (>80%) por biotransformacion

• Vida media (T½) = 13.2 ± 2.2 h
• Metabolismo probablemente por un CYP450…
• BNZ inhibe el metabolismo hepatico de lomustina
(CCNU), posiblemente por competicion por un CYP…
pero nadie parece saber cual…!
• CYP1A2, CYP2E1, CYP2A6 son sospechosos…
• Metabolitos activos?

{Roberts et al Int J Radiol Oncol Phys 1984} / {Lee et al. Bioch Pharmacol 1987; 8:1349}
Benznidazol

Eventos adversos
• Rash (9o dia)
• Artralgias; mialgia
• Neurotoxicidad
• Hepatitis
• Agranulocitosis
• Sindrome de hipersensibilidad severa a drogas
(DRESS / SJS / TEN / DILIN)
 ADRs Benznidazol en niños

80

60 51,4

40 27
16,2
20 5,4

0
<2y 2-5 y 5-10 y > 10 y

Eventos adversos en una cohorte de 107 niños tratados con benznidazol. Altcheh J,
Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.
 Css Benznidazol en niños y adultos
80

60 51,4

40 27 Altcheh et al. Population pharmacokinetics of

16,2 benznidazole in children with Chagas disease.
20 5,4 Clinicaltrials.gov registry # NCT00699387

0
<2y 2-5 y 5-10 y > 10 y

AGE (ys)
Nifurtimox

• Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad

• >80% absorcion del tubo digestivo (animales)
• Circulacion enterohepatica
• Muy alto primer paso (hepatico? Tubo digestivo??)
• Buena distribucion a tejidos, incluyendo SNC
• V/F = 755L (~13 L/kg ± 5.5)
• Union a proteinas ~60%
Nifurtimox

• Eliminacion 99% biotransformacion

• Muy alto primer paso
• T½ = 2.9 hs ± 1.2 (Ke = 0.26)
• Metabolismo muy rapido en experimentos con
higado aislado (perro), con produccion de
metabolitos activos
• Metabolismo probablemente por CYP450
• Transportadores de drogas? (BCRP?)
Nifurtimox

Eventos adversos
• Anorexia
• Perdida de peso
• Nausea
• Neurotoxicidad (irritabilidad; insomnio; cambios de
personalidad; convulsiones)
• Neuropatia periferica
• Hepatitis
• Rash
Nifurtimox

Otros usos:
• Tratamiento de cancer pediatrico (neuroblastoma y
meduloblastoma, en fase II actualmente en
combinacion con ciclofosfamida, topotecan y acido
zoledronico en 10 centros pediatricos en USA)
• Enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana):
primera opcion oral, segura y efectiva (en
combinacion con eflornitina)
Nuevas drogas contra el Chagas
Son necesarias?
Son posibles?
Nuevas drogas - Problemas

Obviamente son necesarias drogas nuevas, menos

toxicas y mas efectivas, pero...
• Desarrollo de drogas nuevas lleva >10 años…
• y cantidades de dinero (que nadie va a poner…)
• Pacientes con Chagas necesitan tratamientos ahora
• Los niños tendrian que esperar aun mas tiempo para
acceder a nuevas drogas, que primero serian
estudiadas en adultos antes de pasar al desarrollo
pediatrico (estamos hablando de >20 años…)
• Re-inventar la rueda lleva mucho tiempo y dinero…
Posibles soluciones

 Combinaciones de drogas

 Reposicionamiento de drogas en uso clinico

en otras enfermedades, con potencial
actividad contra T cruzi
Combinaciones de drogas - ejemplos

• NFX / BNZ deplecionan la tripanotiona y causan

daño oxidativo
• Tripanotiona es regenerada por Tripanotiona-
disulfito reductasa (TryR), esencial para la sobrevida
del parasito
• Inhibidores de TryR potenciarian el efecto de NFX /
BNZ sin incrementar la toxicidad humana
• Inhibidores de TryR: Azul de metileno,
Clorpromazina (y otras fenotiacinas)
• Azul de metileno: en re-evaluacion como anti-
malaria en estudios clinicos
Reposicionamiento de drogas - ejemplos

Datos in vivo Drogas con potencial

(animales en gral) (in vitro / en teoria)
 Alopurinol  Trimetrexate
 Nitazoxanida  Cloroquina
 Fluconazol  Bifosfonatos
 Pirimetamina  Voriconazol
 Clorpromazina  Artemisininas
 Azul de metileno  Tetraciclinas
 Posaconazol  Tamoxifeno
 Ravuconazol  Paromomicina
 NAC (reducir toxicidad)
 Conclusion

• El Chagas en niños es curable con tratamiento adecuado

• Sabemos muy poco sobre benznidazol y nifurtimox, salvo
que funcionan (y bien) en los niños
• Las unicas dos drogas disponibles para el Chagas son
dificiles de conseguir y no hay practicamente ninguna
droga nueva en estado avanzado de desarrollo
• Mientras que no hay fondos para investigacion clinica en
Chagas, se gastan miles de millones en Botox, drogas
“me too”, etc.
• Combinaciones de drogas viejas podrian ser efectivas
(hay que hacer los estudios)
 Facundo Garcia Bournissen
Muchas FACUGB1@GMAIL.COM

gracias!