Fisiopatología de la osteoporosis

Nuevas ideas mecanicistas

PALABRAS CLAVE
* Osteoporosis * Remodelación * Calidad ósea * Carga mecánica * Microdaño

PUNTOS CLAVE
● La definición de osteoporosis incluye la resistencia ósea y la fragilidad.
● Factores distintos de la densidad mineral ósea contribuyen a la resistencia ósea y la
resistencia a fractura:
○ Defectos en la microarquitectura del hueso
○ Pobres propiedades del material intrínseco del hueso
○ Reparación defectuosa de microdaños en los huesos.
○ Remodelación ósea excesiva.

EPIDEMIOLOGÍA

La osteoporosis, definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un puntaje

de densidad mineral ósea (DMO) menor a -2.5, medido por la absorciometría de rayos X de
doble emisión (DXA) es una condición común que afecta al 30% de las mujeres y 12 % de
hombres en algún momento de sus vidas. El riesgo de fractura aumenta con la edad y es
cada vez más común en los ancianos. En los Estados Unidos, el riesgo a lo largo de la vida
de mujeres blancas de más de 50 años es del 50% . Un hombre blanco tiene un riesgo del
6% de fractura de cadera y 16%-25% de riesgo de fractura por traumatismo bajo. Las
fracturas pueden conducir a costos de atención médica significativos ($ 19 mil millones en
2005, $ 25.3 mil millones para 2025) además de deterioro en la función física. Las fracturas
de cadera son particularmente riesgosas y están asociadas con altas tasas de discapacidad
y mortalidad.

DEFINICIÓN DE OSTEOPOROSIS

Las ideas cambiantes con respecto a la fisiopatología de la osteoporosis se reflejan en las

definiciones cambiantes de osteoporosis como se señaló en las conferencias de consenso
de los Institutos Nacionales de Salud celebradas en 1984 y nuevamente en 2001. En 1984,
se definió de la siguiente manera: “La osteoporosis primaria es un trastorno relacionado con
la edad caracterizado por una disminución de la masa ósea y una mayor susceptibilidad a
fracturas en ausencia de otras causas reconocibles de pérdida ósea ". En 2001 se cambió a
"La osteoporosis se define como un trastorno esquelético caracterizado por una resistencia
ósea comprometida que predispone a una persona a un aumento riesgo de fractura La
resistencia ósea refleja principalmente la integración de la densidad ósea y la calidad ósea”
El cambio en 2001 provino de la revisión de la literatura publicada entre 1995 y 1999 (2449
referencias). Una amplia investigación realizada desde entonces ha enfatizado aún más
que, aunque la masa o densidad ósea, aunque se mida, sigue siendo un elemento
importante en el riesgo de fractura, revela solo una parte de ese riesgo en la osteoporosis
posmenopáusica u otros síndromes de fragilidad esquelética excesiva. Por lo tanto, el
diagnóstico clínico de osteoporosis (es decir, la definición) ahora parece depender de la
presencia de fractura de bajo traumatismo, definida como la fractura resultante de un
traumatismo igual o menor a una caída desde una altura de pie, excluyendo fracturas de
cara, cráneo o dígitos. Además, aunque el riesgo de fractura está inversamente relacionado
con la densidad ósea, y positivamente con la edad, la mayoría de las fracturas por
traumatismo bajo ocurren en pacientes en los que la densidad ósea es mayor que el umbral
de la OMS para un diagnóstico densitométrico de osteoporosis (es decir, un puntaje T <-2.5
por DXA).

Para los propósitos de esta discusión, la osteoporosis se define como la presencia de

fracturas de bajo traumatismo en mujeres después de la menopausia o en hombres de edad
similar en ausencia de un diagnóstico primario o afección que debilite el esqueleto. Estos
diagnósticos o afecciones primarias incluyen osteomalacia por cualquier causa; desuso;
tratamiento con corticosteroides u otros medicamentos óseos activos; enfermedades
gastrointestinales que causan defectos nutricionales o inflamación sistémica; enfermedad
crónica de riñón, pulmón o hígado; y una serie de condiciones / diagnósticos que dañan el
esqueleto. Aunque la pérdida ósea, los cambios en la calidad ósea y la propensión
resultante a la fractura generalmente se denominan osteoporosis cuando se produce en
pacientes con estos diagnósticos, la osteoporosis que ocurre con ellos se considera
secundaria y no se incluye en la definición de osteoporosis posmenopáusica o idiopática
como se discute aquí. Este artículo aborda los efectos clínicos del aumento de las tasas de
remodelación ósea y los defectos en la calidad ósea que contribuyen al desarrollo de la
osteoporosis. Para reiterar, las características de la calidad ósea que contribuyen a la
fragilidad esquelética y el riesgo de fractura de bajo trauma, por separado o en
combinación, son defectos en la microarquitectura de las trabéculas, propiedades del
material intrínseco defectuoso del tejido óseo y reparación defectuosa del microdaño.

La reparación defectuosa de microdaños resulta de la carga fisiológica que ocurre en la vida

diaria normal. Estas características se producen en el contexto de la pérdida ósea
relacionada con la edad y tasas de remodelación ósea mayores que las encontradas en
mujeres premenopáusicas normales.

OBSERVACIONES CLÍNICAS PERTINENTES A LA FISIOPATOLOGÍA DE

OSTEOPOROSIS
Menopausia: El efecto de la privación de estrógeno en el hueso.

La Menopausia es el cese de la menstruación, que está precedida por 1 a 2 años de

disminución gradual de producción del estrógeno ovárico. Se produce en la mayoría de las
mujeres a aproximadamente la edad de 51 años. Estrógeno inhibe la actividad osteoclasta y
la privación de estrógeno elimina esta inhibición y contribuye a la pérdida de masa ósea.

La privación de estrógeno también está asociada con la disminución de la absorción de

calcio intestinal y creciente aumento de la pérdida de calcio urinario , probablemente
secundaria a la infusión de calcio en el plasma del hueso desde el hueso estrógeno
suprimido, y la resultante reducción en niveles de hormona paratiroidea. La rápida pérdida
ósea asociada con la menopausia es impresionante. En los 5 a 7 años rodeando la
menopausia, las mujeres pierden aproximadamente el 12% de su masa ósea; el
equivalente de 1 puntuación T medida por DXA. El hueso trabecular se ve especialmente
afectado con adelgazamiento y pérdida de trabéculas. El hueso cortical también se vuelve
poroso y delgado, a través del endosteal y la resorción intracortical.

La inmovilización o desuso tiene efectos similares en el esqueleto, con mayor resorción

ósea endosteal y disminución de la formación huesos, lo que sugiere que la deficiencia de
estrógeno en la menopausia afecta la señalización de la carga esquelética normal, y esto se
detalla más adelante en este artículo. El efecto esquelético más pronunciado de la
menopausia es una duplicación de la remodelación temprana, y triplicado de 10 a 15 años
más tarde, en mujeres posmenopáusicas sanas en ausencia de aumento de la carga
esquelética. Estas tasas de remodelación incrementadas persisten en la mayoría de los
pacientes con fracturas de osteoporosis, aunque el 5% tiene tasas de remodelación
deprimidas.

Aumento de las tasas de remodelación ósea.

Definición de remodelación ósea.

En adultos, remodelar, o eliminar y sustituir paquetes de hueso, es el mecanismo primario

por el cual el hueso se renueva y se adapta a los cambios en el rodamiento de carga.
Desde un punto de vista evolutivo, es un proceso útil para disminuir el tamaño del esqueleto
en el evento de la inmovilización, y para reparar microdaños o pequeñas áreas de daño
antes de que se vuelvan clínicamente aparentes.

La remodelación se desencadena mediante la señalización de osteoblastos o su forma

madura, osteocitos, que a su vez activan osteoclastos (Fig. 1). Los osteoclastos son células
multinucleares derivadas de las líneas celulares mieloide hematopoyética y están
principalmente involucrados en la resorción de huesos. Activador del receptor del ligando kB
del factor nuclear (RANKL), miembro de la familia de receptores del factor de necrosis
tumoral (TNF), es producido por osteoblastos/osteocitos y se une al receptor RANK en
precursores de osteoclastos. Esta unión es un paso clave en la activación de precursores
osteoclastos para formar células multinucleadas que se diferencian para formar
osteoclastos y activarse para resorber hueso. Los osteoclastos se adhieren firmemente a la
superficie ósea, sellándolos a la superficie ósea. Luego secretan ácido hidroclorhídrico para
disolver el mineral óseo y la enzima, la catepsina K, para disolver la matriz del hueso. Los
osteoclastos trabajan en paquetes para eliminar volúmenes discretos de hueso de las
localizaciones, creando lo que se llaman unidades estructurales óseas. Una vez completada
la resorción, la superficie resorbido es cubierta con células mononucleares que preparan la
superficie para la deposición de la inversión o la línea de cemento, una capa delgada de
matriz. Los osteoblastos lay down layers capas de la matriz de colágeno óseo, que luego se
mineraliza. Algunos osteoblastos son incorporados en la matriz del hueso formando
osteocitos que están ampliamente conectados con la superficie del hueso y entre sí por
procesos citoplásmicos que courses through canaliculi. Los osteocitos son importantes en la
señalización celular, regulando la función de osteoblastos y osteoclastos, y sensando la
carga mecánica. El número de unidades estructurales de hueso activas creadas por unidad
de tiempo en cualquier locus de superficie elegido se mide histomorfométricamente como
frecuencia de activación y es una medida a nivel de tejido de la remodelación ósea. Esta
secuencia de resorción ósea seguida de formación ósea está estrechamente unida,
asegurando que la resorción sea seguida de formación. La cantidad neta de hueso formado
se denomina equilibrio óseo. Un equilibrio óseo negativo ocurre en la menopausia cuando
más hueso es reabsorbido que el que se reemplaza, lo que resulta en una menor masa
ósea.

Los mecanismos que controlan la remodelación son en gran medida desconocidos, pero la
carga mecánica tiene un gran efecto. El desuso puede causar un aumento en la
remodelación y un balance negativo del hueso y la pérdida de masa ósea, lo que es
observado en pacientes inmovilizados y en astronautas en un entorno de microgravedad.

Fig. 1. Los osteoclastos eliminan el hueso de ubicaciones discretas. Una vez completada la
reabsorción, los osteoblastos colocan capas de matriz de colágeno óseo que luego se
mineraliza. Algunos osteoblastos se incorporan a la matriz ósea formando osteocitos que
están ampliamente conectados con la superficie del hueso y entre sí mediante procesos
citoplasmáticos que atraviesan los canalículos. (Cortesía de Christopher D. Graeff.
Copyright 2012; utilizado con permiso).

Efecto remodelador sobre la osteoporosis

La remodelación causa debilidad transitoria en el lugar de reabsorción, pero es necesaria

para reparar el micro daño. La remodelación también es necesaria como depósito de calcio
para satisfacer las necesidades de la homeostasis del calcio plasmático. Por lo tanto, hay 2
categorías de remodelación: (1) remodelación dirigida para reparar micro daños y preservar
la integridad mecánica del esqueleto, y (2) remodelación estocástica que apoya la
homeostasis del calcio en plasma. Este último, si es excesivo, puede afectar la resistencia
ósea general. Puede debilitarse por la pérdida de masa ósea que ocurre debido a la
penetración trabecular. Una vez que se elimina una superficie trabecular, la formación
posterior no puede tener lugar en esa ubicación. Además, un exceso de unidades
estructurales óseas, durante la activación excesiva de las fases de resorción y reversión,
causa un exceso de loci debilitados en las trabéculas y un aumento en el micro daño que
supera la capacidad de reparación. Por lo tanto, el micro daño puede acumularse y provocar
fallas estructurales (es decir, fracturas). La conectividad trabecular puede perderse y / o las
trabéculas pueden volverse más delgadas y menos en cantidad. Esto es más evidente en la
menopausia cuando las tasas de remodelación, la frecuencia de activación, se duplican 12
meses después del último período menstrual y se triplican aproximadamente 13 años
después. Los pacientes con osteoporosis posmenopáusica continúan manteniendo estas
altas tasas de remodelación ósea. Una evaluación no invasiva de las tasas de remodelación
utilizando marcadores de resorción ósea, como telopéptido N-terminal (NTX) o telopéptidos
C de colágeno tipo I (CTX), y marcadores de formación ósea como osteocalcina, propéptido
terminal de procolágeno tipo I (PINP), o fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP),
muestra aumentos similares en las tasas de remodelación. Una gran cantidad de estudios
han demostrado que la mayor actividad de remodelación medida por estos marcadores
predice el riesgo de fractura y que el cambio en los marcadores de remodelación se
correlaciona con el riesgo, a veces prediciendo el riesgo de fractura mejor que la DMO
(Densidad mineral ósea). Sin embargo, esto es difícil de aplicar clínicamente al paciente
individual.

La reducción del exceso de remodelación reduce el riesgo de fractura

Algunas de las mejores pruebas de que la disminución de las tasas de remodelación

disminuye el riesgo de fractura proviene de ensayos clínicos de antirresortivos. El
tratamiento antirresortivo de la osteoporosis posmenopáusica aumenta la DMO pero, lo que
es más importante, disminuye las tasas de remodelación. En un metaanálisis de 12 ensayos
clínicos de antirresortivos, Cummings y sus colegas encontraron que, basándose en la
ganancia de DMO, se pronosticaba que los tratamientos antirresortivos reducirían la fractura
en un 20%, pero la redujeron hasta en un 45%.

Otro ejemplo proviene del ensayo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Los
datos mostraron que el raloxifeno (un modulador selectivo del receptor de estrógenos)
disminuyó el riesgo de fractura vertebral en un 40% independientemente del cambio en la
masa ósea. Sin embargo, el 96% de la reducción del riesgo de fractura no se relacionó con
el cambio en la DMO. Existe una considerable literatura que muestra que el cambio en la
DMO explica algunos de los efectos antifractura de los medicamentos antirresortivos, pero,
aunque una DMO baja es predictiva de fractura en un paciente no tratado, la reducción en
los riesgos de fractura de los pacientes tratados tiene menos que ver con su respuesta de
DMO al tratamiento Esto significa que el cambio en la DMO no es un buen marcador de
respuesta clínica, o falta de ella. Otros aspectos de la calidad ósea, que no se pueden medir
clínicamente, probablemente sean más importantes para la integridad mecánica del hueso y
la resistencia a la fractura. La experiencia adquirida en los últimos años sugiere que el factor
patogénico más importante para la fragilidad esquelética excesiva en la osteoporosis son
las tasas excesivas de remodelación no dirigida (es decir, la remodelación estocástica).

CALIDAD ÓSEA

Propiedades intrínsecas del material en la osteoporosis

Las propiedades intrínsecas del material del tejido óseo, una parte esencial de su
resistencia a la fractura, se refieren a la resistencia del hueso a la flexión, elasticidad,
dureza y/o resistencia. Las relaciones entre las cargas y la deformación resultante se
pueden medir utilizando propiedades de ingeniería clásicas en modelos animales. La
mayoría de ellos no se pueden medir clínicamente. Se están utilizando nuevas tecnologías
como la nanoindentación para evaluar la microdureza en muestras de biopsia ilíaca
humana, pero los datos en humanos son escasos. Un resumen informó que las biopsias
óseas tomadas antes y después de la menopausia tuvieron una ligera disminución en la
microdureza medida por nanoindentación, mientras que la nanoindentación en biopsias de
hombres y mujeres con osteoporosis tuvo una microdureza significativamente menor que la
de los controles. Es probable que la remodelación excesiva en pacientes con osteoporosis
tenga un efecto negativo en las propiedades del material óseo (microdureza),
independientemente de los cambios en la masa ósea. Debido a que la matriz osteoide
recién depositada requiere un período prolongado de tiempo para mineralizarse por
completo, la remodelación excesiva da como resultado una fracción más grande de lo
normal del hueso recién formado que estaría submineralizado y menos resistente a la
flexión. Este hueso recién formado está protegido de la carga por el tejido óseo más viejo y
rígido, lo que resulta en un mayor micro daño del hueso más viejo y una menor resistencia a
las fallas estructurales (fractura).

Microarquitectura interrumpida durante la osteoporosis

La microarquitectura del hueso es otra parte esencial de la resistencia que ofrece el hueso
frente a fracturas. Consiste en la cantidad, tamaño, forma y conectividad del hueso
trabecular, así como la cantidad y forma de tejido cortical óseo. La osteoporosis se asocia
con una disminución en el número y tamaño de las trabéculas, volviéndose estas más
delgadas y con forma de varilla, reemplazando la morfología de plato que es más fuerte y se
ve en el hueso no osteoporótico. Akhter y sus colegas informaron una significativo
disminución en el número de trabéculas y una transformación de las trabéculas a una forma
más parecida a varillas durante los años que rodean la menopausia (Fig. 2). La
remodelación excesiva presente en la mayoría de los osteoporóticos es probable que sea la
causa principal de estos cambios en microarquitectura.

Todas las características de la osteoporosis, desde un aumento en la remodelación hasta

defectos en la microarquitectura y las propiedades intrínsecas del material, no se producen
de forma aislada. Esto quiere decir que no solo la característica que se asocia con la
fragilidad esquelética es responsable del trastorno, es probable que interactúen entre ellas y
se perpetúen, aunque el exceso en de una remodelación no focalizada puede ser el factor
individual más importante en las personas. Hasta la fecha, no hay una explicación biológica
de este exceso de remodelación, quizás la hipótesis más atractiva es que la privación de
estrógenos y/o algún otro cambio da como resultado la reducción de la sensibilidad
esquelética a la carga, esto debido a que la morfología macroscópica y microscópica del
esqueleto durante la pérdida ósea en la menopausia y en pacientes con osteoporosis se
asemeja a la observada en experimentos por desuso y en parálisis, lo que respalda esta
hipótesis (discutido luego).
Fig. 2. A medida que progresa la
osteoporosis, las trabéculas se vuelven
más delgadas y con forma de varilla (B)
en comparación con una morfología en
forma de placa (A) más fuerte que se
observa en el hueso no osteoporótico.
Akhter y colegas proporcionaron estas
microfotografías de microtomografía
computarizada de la transformación del
hueso desde antes de la menopausia
(A) hasta directamente después de la
menopausia (B) en las mujeres.

El rol del hueso cortical en la osteoporosis

El hueso cortical corresponde a la capa externa que se forma sobre el esqueleto. Es un

hueso compacto y denso que constituye el 80% del peso del esqueleto. La edad y la
menopausia son factores que causan pérdida de hueso cortical, lo que ocurre
principalmente en la superficie endóstica (interna). Esta pérdida ósea es parcialmente
compensada al agregar hueso a la superficie perióstica (exterior), lo que aumenta la tamaño
(diámetro) y resistencia de los huesos, ayudando a compensar parcialmente la pérdida de
masa ósea. Este proceso ocurre tanto en hombres como en mujeres, pero en mujeres es
una respuesta a la deficiencia de estrógenos en la menopausia.

LA FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS

Carga mecánica

La carga mecánica del esqueleto o soportar el peso del cuerpo a diario actividad, influye en
el desarrollo de la osteoporosis. En un extremo, el desuso o falta de carga que se observa
en la parálisis o en los astronautas en un entorno de microgravedad, conduce a una pérdida
ósea profunda, con aumento de la remodelación ósea asociada. Durante estudios clínicos
de desuso, se ha visto que se puede perder hasta el 10% de la masa ósea, especialmente
en el extremidades inferiores puesto que el cuerpo está programado para arrojar el hueso
innecesario sin usar. En el otro extremo es el uso excesivo de hueso, que se observa con
mayor frecuencia en atletas o en reclutas militares. Un marcado aumento en la carga
esquelética, con una mayor actividad durante un corto período de tiempo puede conducir a
un mayor microdaño esquelético. En ausencia de tiempo de recuperación suficiente para la
reparación, puede provocar estrés clínicamente aparente con fracturas. El rango óptimo de
carga mecánica existe en algún punto intermedio entre estos extremos, donde el nivel de
actividad donde la remodelación ósea es efectiva en la reparación de microdaños, y no es
excesiva. Con el tiempo, el esqueleto se adapta al aumento de carga en aumentando su
masa y morfología para acomodar el aumento de carga, sin permitir que se acumulen
microdaños y provoquen fracturas clínicas.

Microdaño

El microdaño se produce en respuesta a la carga submáxima repetida. El microdaño puede

transcetar las lamelas y canaliculi e interrumpir la comunicación de los osteocitos. Los
osteocitos son las células más abundantes en el hueso, y parecen ser especialmente
importantes en la identificación y señalización de los huesos implicadas en la adaptación a
diferentes niveles de uso mecánico y reparación de microdaños. Existe una extensa red de
procesos celulares ubicados en los canaliculi, idealmente ubicados para detectar y señalar
las respuestas a las cargas mecánicas. La carga provoca cambios en el flujo de fluidos en
las lagunas y canalesiculi. Cuando la comunicación de los osteocitos se ve interrumpida por
microgrietas que transectan los canales, se produce apoptosis de osteocitos, lo que hace
que las moléculas de señalización como RANKL y otras citoquinas se transmitan a las
superficies óseas. Estos señalan precursores de osteoclastos para diferenciarse en
osteoclastos que apuntan al microdaño para su eliminación y reparación por osteoblastos.
El aumento de microdaños no reparados más allá del nivel que se repara con éxito
mediante la remodelación dirigida se asocia con la pérdida de rigidez y resistencia. Las
pequeñas grietas pueden fusionarse, formando grietas más grandes que, si no se reparan,
resultan en fracturas clínicamente aparentes. El microdaño aumenta con la edad, pero lo
hace más rápidamente en las mujeres, dejándolas potencialmente más vulnerables a la
fractura. La reparación dirigida de este microdaño es un área que necesita más estudio en
humanos. En opinión de los autores, la investigación traslacional más importante necesaria
es la investigación sobre la regulación biológica de la remodelación dirigida y estocástica y
el desarrollo de biomarcadores clínicos que miden con precisión sus tasas
independientemente de una otra.

Fig. 3. El microdaño puede transeccionar laminillas y canalículos e interrumpir la

comunicación de los osteocitos. Este proceso puede desencadenar la apoptosis de los
osteocitos, que señala a los precursores de osteoclastos para diferenciarse en osteoclastos
que se dirigen al microdaño para su eliminación y reparación por osteoblastos.

Genética y Osteoporosis

Hay factores heritables e ineitables que juegan un papel en el desarrollo de osteoporosis y

la ocurrencia de fractura de fragilidad. Los factores no heritables incluyen características del
entorno general como el tabaquismo, la nutrición, otras enfermedades y aquellos factores
más inmediatamente relacionados con caídas como la agudeza visual, la función
neuromuscular y el acolchado de tejidos blandos. Los factores hereditarios relacionados con
la osteoporosis son aquellos genes que determinan la masa ósea, el tamaño óseo, la
arquitectura, la microarquitectura y las propiedades intrínsecas. Se ha identificado un gran
número de genes y polimorfismos como posibles candidatos para regular la masa ósea,
incluyendo la transformación del factor de crecimiento B1 (TGF-B1), proteínas morfogénicas
óseas (BMP), esclerostina (SOST), factores de transcripción como Runx2, catepsina K,
colágeno tipo 1 (TCIRG1), canal de cloruro 7 (CLCN7), receptor de vitamina D (VDR) y
receptor de estrógeno (ER-a). Liu y sus colegas en 2003 produjeron una revisión exhaustiva
de los genes candidatos para la osteoporosis. A pesar del gran número de genes asociados
con la osteoporosis, muchos no han sido replicados, ni se han aclarado los mecanismos de
estos candidatos. Los más bien estudiados son los relacionados con la masa ósea, pero,
como ya se ha discutido, los determinantes genéticos de la calidad ósea son tan
importantes como los que determinan la masa ósea. Tanto como 60% a 80% de la masa
ósea máxima alcanzada al final del crecimiento y desarrollo está genéticamente
determinado. La masa ósea máxima es especialmente importante porque determina la
cantidad de hueso que una persona retiene hasta el final de la vida. Algunos autores han
llamado acertadamente osteoporosis una enfermedad infantil porque el hueso se acumula
en la infancia y la pubertad.

La predisposición genética a la osteoporosis es el resultado final de múltiples polimorfismos

genéticos e interacciones genéticas por medio ambiente, cada uno de los cual contribuye
una pequeña cantidad a la varianza de la DMO. Hay pocos casos en los que un solo gen es
responsable de un efecto directo sobre la DMO, y la mayoría de estos genes han dado lugar
a una enfermedad ósea clínicamente aparente. Algunos ejemplos son las mutaciones de
COLI, el gen del colágeno tipo 1, que es responsable de la osteogénesis imperfecta.
TCIRGI, la codificación genética de una subunidad en la bomba de protones específica del
osteoclasta, está mutada en osteopetrosis. Las mutaciones del gen SOST, el gen que
codifica la esclerostina, son responsables de las displasias óseas esclerosantes, la
enfermedad de van Buchem y la esclerosteosis. Aunque estas mutaciones genéticas
específicas no están necesariamente relacionadas con la osteoporosis posmenopáusica
típica que se observa en la clínica, los polimorfismos de estos genes son potenciales
contribuyentes a la baja masa ósea, y pueden indicar objetivos potenciales para la terapia
farmacológica.

La mutación G171V de LRP5 (proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de

baja densidad) es única en el que da lugar a una masa ósea muy alta sin un fenotipo
dismórfico. Los huesos son de forma normal y no hay impedimento en las estructuras
neuronales como se ve en otras enfermedades con alta masa ósea. El hueso está
funcionando normalmente, pero tiene mayor sensibilidad para la adaptación a la carga y
acumulación de masa ósea. Este descubrimiento en humanos condujo a estudios de este
gen en ratones transgénicos y la caracterización de su vía de señalización, el sistema de
catenina Wnt/B. El efecto principal de la mutación es causar una mayor sensibilidad a la
carga mecánica. Los estudios de carga de estos ratones muestran un aumento de la
formación ósea en comparación con los ratones no transgénicos en respuesta a una carga
dada y su correspondiente patrón de deformación superficial. Sin embargo, el hueso no es
inmune a otras influencias. La ovariectomía y la privación de estrógeno produjeron una
pérdida ósea similar a la que se ve en ratones no transgénicos. Además, el desuso en
ratones transgénicos conduce a la pérdida de hueso similar a la de los littermates. Este
descubrimiento ha proporcionado una comprensión de la vía de señalización para la
respuesta adaptativa a la carga mecánica

Deficiencia de estrógeno: efectos a nivel celular

La deficiencia de estrógenos en la menopausia quita su inhibición en los osteoclastos.

Número aumentado de osteoclastos y tiempo de vida de estos lleva a sitios de
remodelación más numerosos y profundos. Hay cierta compensación en el incremento de la
osteoblastogénesis, pero esto se ve anulado por la apoptosis temprana de los osteoblastos.
Ambos efectos llevan a un adelgazamiento y perforación trabeculares. Sin embargo, el
mecanismo del efecto inhibitorio en los osteoclastos no está bien caracterizado. Como se
mencionó antes, la morfología de la pérdida de hueso en la menopausia asemeja a desuso;
el remodelamiento aumentado se localiza en las superficies trabeculares y endocorticales y
el área interna de la corteza. La pérdida de hueso también se localiza en estas áreas.
Remodelamiento subperiosteal no se ve aumentado y hay conservación del área total
transversal de los huesos largos y huesos planos. Este patrón asemeja el visto en
experimentos de desuso de estudios en animales y humanos.

Envejecimiento y estrés oxidativo y osteoporosis

Un efecto adicional de la retirada del estrógeno en la menopausia es la producción
aumentada de citoquinas inflamatorias, que también afecta los osteoblastos. La deficiencia
de estrógeno promueve la activación de células T. Células T activadas pueden producir
citoquinas que estimulan la actividad osteoclástica e inhibe los osteoblastos. Los 2 tipos de
citoquinas más comunes son TNF’s e interleuquina 1 (IL-1). Estas no solo estimulan la
actividad osteoclástica, también inhiben la apoptosis de los osteoclastos, prolongando su
tiempo de vida.

El envejecimiento resultante de las especies oxidativas reactivas intracelulares (ROS) no es

nuevo concepto, pero recientemente se ha propuesto como un contribuyente a la
osteoporosis, especialmente en la vejez. ROS se generan durante la oxidación de ácidos
grasos y en respuesta a citoquinas inflamatorias. El cuerpo puede protegerse de algunos de
estos efectos, pero esta capacidad disminuye con la edad. Los estudios de ratones que
manipularon esta capacidad de proteger contra ROS condujo a la apoptosis de osteoblastos
y osteocitos y disminución de la masa ósea. Los estrógenos y los andrógenos también
pueden proteger contra el estrés oxidativo, lo que ha contribuido a la comprensión del efecto
del envejecimiento sobre los huesos, así como los efectos protectores de los esteroides
sexuales en este proceso.

RESUMEN
El estudio de la osteoporosis se ha alejado de un solo paradigma (masa ósea) para explicar
las fracturas por fragilidad. Las innumerables interacciones de los factores, desde los
esteroides sexuales hasta las ROS, que tienen un efecto sobre la resistencia y calidad ósea
y, en última instancia, la resistencia a la fractura, son complejas. Esta complejidad hace que
el tratamiento de la osteoporosis sea más complicado, pero amplía las posibilidades de
nuevos objetivos farmacológicos. Varios artículos en este número abordan los detalles de
varias estrategias de tratamiento.