FARMACOQUÌMICA I

“AÑO DEL BUEN SERVICIO AL CIUDADANO”

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

SEMINARIO N° 4

CURSO: FARMACOQUÍMICA I

GRUPO: 02

INTEGRANTES:

 SANDOVAL LUJAN, YURI MARITA.

 TAPIA GARCÍA, LIZ AURORA.

 TORREZ MARTÍNEZ, DEYSI LIZETH.

 UCEDA SÁNCHEZ, ALEX BRAYAN.

 VARAS ARRIBASPLATA, VERONICA LILIANA.

 VARAS RODRÍGUEZ, PAUL ROGELIO.

 VARELA AVILA, BERTHA KATHERINNE.

 VARELA PÉREZ, WILDER ALEXANDER.

 VÁSQUEZ ARQUEROS, ALEXANDER ANTONIO.

SECCIÓN: “B” CICLO: VI

TRUJILLO-PERÚ

2017
 FARMACOQUÌMICA I

CUESTIONARIO SEMINARIO TALLER (IF) UNIDAD IV

1. Explique quimicamente, porque la Gliburida es 2 veces más activa que la

Glipizida

Glipizida

pKa de 4.32

Gliburida

pKa de 5,22

La Gliburida es más potente porque se debe a que se une más tiempo a la proteína
transportadora, la separación es más rápida cuando la unión es ionica, si observamos las
moléculas glipizida se ioniza más rápido que la gliburida1.

2. ¿Cual (es) de las siguientes drogas hipoglucemiantes estimulan la liberación de

insulina del páncreas al bloquear los canales de K+ sensibles a ATP?
a) Metformina
b) Canagliflozina
c) Nateglinida
d) Pioglitazona Respuesta: la Nateglinida.
e) Acarbosa
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Metformina:
El hidrocloruro de diamida N, N-dimetilimidodicarbonimídico (Glucophage), es una
bisguanidina2.
Esta clase de agente es capaz de reducir la absorción de azúcar del tracto gastrointestinal.
Además, pueden disminuir la gluconeogénesis mientras aumenta la absorción de glucosa
por los músculos y las células de grasa. Estos efectos, a su vez, conducen a niveles más
bajos de glucosa en la sangre. A diferencia de las sulfonilureas, estos no son agentes
hipoglucémicos, sino que pueden actuar como antihiperglucémicos. Esta diferencia en la
nomenclatura es causada por la incapacidad de estos agentes para estimular la liberación
de insulina desde el páncreas. A menudo, la metformina se coadministra con las no
sulfonilureas para mejorar la eficacia de dichos agentes2.

Canagliflozina:
La Canagliflozina es un inhibidor de la proteína de transporte de la glucosa subtipo 2
(SGLT2) responsable en del 90% de la reabsorción de la glucosa por los riñones. El
bloqueo de la reabsorción de la glucosa hace que esta se elimine a través de la orina. La
Canagliflozina se utiliza en la diabetes de tipo 2 en monoterapia o asociada a otros
hipoglucemiantes3.

Nateglinida:
Aunque la nateglinida, N- (4-isopropilciclohexanocarbonil) -D-fenilalanina (Starlix),
pertenece a las metaglinidas, es un derivado de fenilalanina y representa un nuevo
fármaco en el manejo de la diabetes tipo 22.

Las metaglinidas son agentes hipoglucémicos orales no sulfonilureas utilizados en el

tratamiento de la diabetes tipo 2 (Diabetes mellitus no insulinodependiente, NIDDM)2.

El mecanismo de acción es a través de la unión a receptores específicos en la membrana

de las células beta, lo que lleva al cierre de los canales de potasio dependientes de ATP.
El bloqueo de los canales beta de K despolariza la membrana de las células beta, que a su
vez conduce a la afluencia de Ca2+, aumentando el Ca2+ intracelular y estimulando de la
secreción de insulina2.

Pioglitazona:
Pioglitazona. Pioglitazona, (+/-) 5 - [[4- [2- (5 - etil - 2 - piridinil) etoxi] fenil] metil] -
2,4 - tiazolidindiona (Actos), Es un polvo blanco, cristalino inodoro que debe convertirse
en una sal tal como su clorhidrato antes de que tenga cualquier solubilidad en agua2.

Las tiazolindiones representan una nueva clase de agentes hipoglucémicos no

sulfonilureas para el tratamiento de NIDDM. Al igual que las sulfonilureas, el uso de
estos agentes requiere un páncreas funcional que puede secretar con éxito la insulina de
las células beta. Aunque la insulina puede ser liberada en niveles normales de las células,
la sensibilidad periférica a esta hormona puede ser reducida o carente2.
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Acarbosa:
Es un oligosacárido natural, que se obtiene a partir del microorganismo Actinoplanes
utahensis. Es un polvo blanco a blanco apagado que es soluble en agua y tiene un pKa de
5.1. Como era de esperar, su afinidad por la alfa-glucosidasa se basa en que es un
polisacárido que la enzima intenta hidrolizar. Esto permite que la acarbosa actúe como
un inhibidor competitivo, que a su vez reduce la absorción intestinal de almidón, dextrina
y disacáridos2.
3. ´
4. El levonorgestrel tiene varias diferencias estructurales con respecto a la
progesterona, pero sigue siendo un fármaco con actividad progestacional útil.
Describir estas diferencias estructurales e indicar como afectan las propiedades
terapéuticas de este fármaco.

LEVONORGESTREL (LNG) PROGESTERONA

Estructuralmente las moléculas difieren en la posición 13 y 17; la levonorgestrel en la

posición 13 tiene un grupo etil mientras que la progesterona tiene un grupo metil, respecto
a la posición 17 el levonorgestrel tiene un grupo hidroxilo y un etino y la progesterona
un hidrogeno y un grupo acetilo. La posición 17 en la progesterona la ausencia del grupo
hidroxilo disminuye su potencia y su actividad oral. El LNG aumenta la viscosidad del
moco cervical impidiendo que los espermatozoides del reservorio cervical vayan a
renovar la población espermática en el sitio de fecundación. Alcalinización del medio
uterino desde las 5 horas, lo que afecta la movilidad de los espermatozoides. Inhibición
dosis-dependiente de la unión espermatozoide-óvulo. Sin embargo, hay reportes que
sugieren que este efecto sólo se daría en concentraciones muy superiores a la dosis
recomendada, y que estos efectos tendrían un impacto muy discreto en el mecanismo
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anticonceptivo del levonorgestrel. ) Inhibición de la ovulación, si se administra la

anticoncepción de emergencia en fase folicular (antes de la ruptura del folículo y la
liberación del óvulo), bien sea suprimiendo el pico de LH (hormona luteinizante, cuya
elevación antes de la ovulación es fundamental para la liberación del óvulo), la ruptura
folicular o la luteinización5.

El LNG es un derivado de la 19-nortestosterona que actuando a través del receptor de la

progesterona imita los efectos de la hormona natural por lo que se clasifica como agonista
o progestina. Como toda progestina, mantiene el embarazo en animales
ovariectomizados, convierte el endometrio proliferativo en receptivo e inhibe la
ovulación cuando se administra en la fase folicular5.

5. Las tres estructuras ilustradas tienen una modificación estructural común

observada en los fármacos hormonales esteroideos, aunque cada estructura
representa una clase diferente de hormona esteroide. ¿Cuál es la modificación
estructural común y como afecta la acción de cada uno de estos fármacos? Para
cada una de las estructuras proporcione la clase específica de hormona esteroide
que es representada.
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Las hormonas esteroideas son derivados del colesterol y presentan en su estructura el

ciclopentano-perhidrofenantreno o también llamado anillo esterano6.
Se puede notar una modificación en la cadena el carbono 17, además que en la
molécula A y B hay metilación en posición 10 y 13.
La molécula A pertenecería al grupo de las hormonas progesteronas (pregnano)
La molécula B pertenecería al grupo de los andrógenos.
La molécula C pertenecería al grupo de los estrógenos.

6. ¿Qué grupo estructural de ezetimiba ayuda a prolongar la duración de la acción?

Explique químicamente

Ezetimiba, (3R, 4S) - 1- (4 - fluorofenil) - 3 - ((3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -

4- (4-hidroxifenil) -2-azetidinona (Zetia), es un agente antihiperlipidémico que tiene
utilidad para reducir los niveles de colesterol.
Actúa disminuyendo la absorción de colesterol en el intestino por Bloqueando la
absorción del esterol en la frontera del cepillo. Específicamente, la beta - lactama se une
a la proteína Niemann - Pick C1 - Like 1 (NPC1L1) sobre el tracto gastrointestinal que
es responsable de la absorción de colesterol.

7. j
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8. En el farmacóforo de la hormona tiroidea, todos los sustituyentes son necesarios

para la máxima actividad, excepto:
a. X debe ser oxigeno
b. R5’ y R3’ deben ser yodo
c. R4 debe ser un grupo hidroxilo
d. R5 y R3 deben ser yodo
e. L-isómero es más activo que D-isómero.

En la imagen anterior se muestra que el L-isomero presenta mayor actividad que el

D-isomero

En la imagen anterior se muestra que la ausencia de oxigeno en el X , nos muestra

una baja actividad, mientras que su sustitución por azufre y metileno potencian su
actividad.

En la imagen anterior se puede observar R5 y R3 que no necesariamente deben ser

yodo, pues su sustitución por bromo aun mantiene la actividad. Caso contrario, es cuando
el yodo es sustituido por hidrógenos, tomando de esta manera una actividad casi nula.

En la imagen anterior se muestra que una sustitución del grupo hidroxilo del 4’ por un
grupo amino muestra una baja actividad, en cambio su sustitución por hidrógenos muestra
una actividad mayor. Lo que no es asi cuando se sustituye por un metilo en el 4’ al mismo
tiempo que en el R3’, lo cual muestra una actividad nula.
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En la imagen anterior se puede observar R5’ y R3’ que no necesariamente deben ser yodo
pues al reemplazarlos a ambos por otro halógeno aun conservan una relativa actividad,
pero presenta una gran actividad al reemplazar el R3’ por radical isopropilo, caso
contrario resulta al reemplarlo por un grupo nitro. La sustitución de R5’ y R3’ por
hidrógenos, presenta una muy baja actividad8.

9. Porque la Cerivastatina fue retirada del mercado, describa su respuesta

químicamente

La cerivastatina produce rabdomiolisis, Miopatía, insuficiencia hepática o elevación no

explicable y persistente de las transaminasas séricas.
Esta molecula se fija más fuerte por el grupo fluorofenil de la cerivastatina. Este grupo
es responsable para interacciones polares adicionales que causan los enlaces más fuertes
en la enzima HMGR
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10. Explique el metabolismo de la pitavastatina y su diferencia con el resto de las

estatinas.
Metabolismo hepático
La pitavastatina presenta un mínimo metabolismo hepático por efecto de primer paso
(circulación enterohepática), lo que contribuye a una semivida prolongada y a una alta
biodisponibilidad (mayor del 60%), a diferencia del resto de estatinas, que presentan muy
baja biodisponibilidad sistémica. Se une a proteínas en más de un 96%, tiene una vida
media de entre 11 y 12 h, prácticamente no se metaboliza, se elimina mayoritariamente
por vía biliar y su excreción renal como fármaco activo es mínima (menos del 2%), lo
que la convierte en un hipolipemiante ideal en los pacientes con alteración de la función
renal.
La principal ruta metabólica de la pitavastatina es la lactonización/glucuronización,
por lo que una vez dentro del hepatocito es rápidamente glucuronizada al menos por
cinco isoformas de la uridin difosfato-glucuroniltransferasa diferentes (UGT). Las
principales UGT implicadas son UGT1A1, UGT1A3 y UGT2B7, que se convierten en
pitavastatina lactona, una forma inactiva por la reacción de eliminación del ácido
glucurónico.
La pitavastatina, a pesar de ser lipofílica, no interactúa con el CYP450 3A4 por la
presencia del grupo ciclopropilo en su estructura, a diferencia de otras estatinas
lipofílicas, como la atorvastatina, la simvastatina y la lovastatina, que se metabolizan a
través del CYP 3A4. La fluvastatina se metaboliza principalmente a través del CYP
2C928.
El metabolismo por el CYP 3A4 de la pitavastatina tiene propiedades similares a las
estatinas hidrófilas, por lo que se clasifica como una estatina tipo no metabolizable por el
CYP 3A4, y aunque interactúa con el CYP 2C9 y el CYP 2C8, es mínimamente
metabolizada por el CYP 2C931, y clínicamente no es detectable. Después de que la
pitavastatina haya ejercido su efecto farmacológico en la célula hepática, el hígado
secreta la pitavastatina y su lactona principalmente hacia la bilis a través de diversos
transportadores (MDR1, MDP2, BCRP). La pitavastatina activa lo hace a través de la
MDP2 y la BCRP, mientras que la forma lactona lo hace a través de la MDR133.
La pitavastatina, al no metabolizarse por el CYP 3A4, no interviene en las interacciones
farmacológicas por esta vía, lo que junto con otras características farmacocinéticas (tabla
2), puede contribuir a una eficacia y seguridad más estables, especialmente en pacientes
polimedicados, minimizando el riesgo de efectos adversos en comparación con otras
estatinas lipofílicas que utilizan la vía del CYP 3A4. Por otro lado, la pitavastatina es
segura, bien tolerada y más eficaz que la pravastatina en pacientes ancianos.
Farmacocinética y farmacodinámica de la pitavastatina
La pitavastatina es una estatina sintética, como la atorvastatina, la fluvastatina y la
rosuvastatina. La simvastatina y la pravastatina son semisintéticas, Y la lovastatina es de
origen microbiano. La pitavastatina tiene un carácter lipofílico, al igual que la
atorvastatina, la simvastatina, la lovastatina y la fluvastatina. En cambio, la pravastatina
y la rosuvastatina son hidrofílicas. La pitavastatina es la estatina lipófila que posee las
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propiedades más hidrófilas; en este sentido, ofrece un equilibrio entre ambos, y su grado
de lipofilia es una de sus características más destacadas, lo que le otorga la capacidad de
entrar en las células hepáticas de forma eficaz con el fin de inhibir el colesterol, con
un nivel de hidrofilia que evita una mayor exposición sistémica y absorción por los tejidos
no hepáticos.
Se administra como un fármaco activo, un compuesto original en forma de ácido libre, y
ejerce su acción de forma directa sobre la enzima, al igual que otras estatinas de segunda
y tercera generación (anillo abierto), como la pravastatina, la fluvastatina, la atorvastatina
y la rosuvastatina. En cambio, las primeras estatinas comercializadas (la lovastatina y la
simvastatina) se administran como profármacos, tienen el anillo cerrado y, por lo tanto,
deben sufrir una hidrólisis en el hígado para poder ejercer sus efectos farmacológicos.
La pitavastatina se absorbe de forma amplia (80%) sin interacciones con los alimentos,
al igual que la simvastatina y la rosuvastatina.
Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de la atorvastatina en un 13%, la de la
fluvastatina entre un 15 y un 25%, y la de la pravastatina en un 30%. En cambio,
aumentan la biodisponibilidad de la lovastatina en un 50%. Al igual que las otras
estatinas, actúa rápidamente inhibiendo la HMG-CoA reductasa en pocas horas,
consiguiendo más del 90% del efecto reductor de cLDL en 4 semanas de tratamiento, de
forma estable, sin que se observe fenómeno de tolerancia en los tratamientos crónicos.
Además, estimula la captación hepática de cLDL de la circulación aumentando el número
de receptores hepáticos de LDL, reduciendo el cLDL de la circulación general en mayor
medida que la atorvastatina y la simvastatina mediante la inducción de la expresión de
gen del receptor de LDL9.

11. Explique químicamente las diferencias del fenofibrato con el ciprofibrato y

bezafibrato
Los fibratos se pueden clasificar químicamente como análogos del ácido
fenoxiisobutírico. La literatura referenciada a los SAR para esta clase de fármacos es
escasa; sin embargo, todos los compuestos son análogos de la siguiente estructura
general10:
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El grupo ácido isobutírico es esencial para

la actividad. El fenofibrato, que contiene un
éster, es un profármaco y requiere hidrólisis
in vivo. La sustitución en la posición para
del anillo aromático produce compuestos
con semividas significativamente más
largas. Aunque la mayoría de los
compuestos contienen un ácido
fenoxiisobutírico, la adición de espaciador
n-propilo, como se observa en gemfibrozil,
da como resultado un fármaco activo10.

Fenofibrato es un profármaco, en cambio que

bezafibrato no lo es y por tanto no requiere de
hidrólisis, difieren además, en que fenofibrato
tiene un átomo cloro de la molécula base
(clofibrato) sustituida por paraclorobenzoil y
bezafibrato tiene un grupo benzaamidoetil11.

El fenofibrato, éster de 1-metiletilo del ácido 2- [4-

(4-clorobenzoil) fenoxi] -2-metilpropanoico, tiene
características estructurales representadas en
clofibrato al igual que cipofibrato. La diferencia
primaria implica el segundo anillo aromático. Esto
imparte un mayor carácter lipofílico que en
cipofibrato, dando como resultado un agente
hipocolesterolémico y triglicerolítico mucho más
potente. Además, esta modificación estructural da
como resultado un requerimiento de dosis más bajo
que con cipofibrato12.

12. Explique químicamente la inactivación del Clopidogrel tras su administración

con los inhibidores de la bomba de protones Omeprazol y Esomeprazol
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Clopidogrel: es útil para el tratamiento preventivo de los

eventos isquémicos secundarios, incluidos los infartos,
accidente cerebrovascular y muertes vasculares. Estos
agentes tienen un mecanismo único, en el sentido de que
inhiben el efecto purinérgico receptor localizado en las
plaquetas. Normalmente, los nucleótidos actúan como
agonistas en estos receptores, que incluyen el tipo P2Y.
Dos subtipos de receptores P2Y (P2Y1 y P2Y2) encontrados
en plaquetarias, cuando se estimulan por difosfato de adenosina (ADP), puede causar
agregación plaquetaria. Clopidogrel actúa como un antagonista al receptor P2Y2. Es
probablemente un profármaco

Omeprazol: Polvo con muy poca solubilidad en agua.

Omeprazol es
Un compuesto anfótero (piridina N, pKa 4,06;
bencimidazol
N-H, pKa 0,79). La biodisponibilidad absoluta de la
administración oral
Orneprazol es del 30% al 40% El fármaco en el plasma
tiene una Vida media de aproximadamente 1 hora. El
omeprazol se excreta en la orina como metabolitos con Actividad antisecretora. Los
principales metabolitos De omeprazol son 5-hidroxiomeprazol (CYP2C19) y Omeprazol
sulfona (CYP3A4).

Esomeprazol: es el enantiómero S de Omeprazol. Los BIP benzimidazol contienen un

azufre quiral
Átomo que forma un par enantiomérico que es estable e insoluble bajo condiciones
estándar. El isómero S de
Omeprazol tiene una actividad PPI ligeramente mayor, y su actividad intrínseca es
aproximadamente tres veces menor que la del R-omeprazol (15 frente a 43 μl / min). El
más bajo el aclaramiento de S-omeprazol está relacionado con un metabolismo de la
isoenzima CYP2C19. Aunque este se transforma principalmente en el 5-hidroxi
metabolito, el isómero S se metaboliza por O-desmetilación y la sulfoxidación.

El Clopidogrel se utiliza para prevenir los fenómenos trombóticos, bloquea la agregación

plaquetaria, pero tras la administración de los inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol y Esomeprazol estos van a reducir el efecto del clopidogrel sobre la
activación plaquetaria. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son sustratos del
CYP2C19, isoenzima que metaboliza el profarmaco clopidogrel en el metabolito activo,
pero, el omeprazol y el esomeprazol actúan además como inhibidores de este isoenzima,
por lo que el riesgo de fallo terapéutico es mayor, produciendo menor actividad
antiagregante y riesgo aumentado de trombosis.
 FARMACOQUÌMICA I

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
1. MSc. Alen Nils Baeza Fonte; Cuantificación de glibenclamida en muestras de
limpieza de equipos farmacéuticos mediante cromatografía líquida de alta
resolución (internet)(citado el 30 de enero del 2011) disponible en:
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol46_1_12/far05112.htm
2. Beale J. W &G. Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry.
12° ed. Ed. Wolters Kluwer. Filadelfia (2011).p.p:652, 661-663.
3. Florez, Jesús. Farmacología Humana. 5°ed. Ed. Elsevier Masson. España
(2008).p.p:1064-1067, 1081-1082.
4. K
5. CROXATTO H, ORTIZ Mecanismo de acción del levonorgestrel en la
anticoncepción de emergencia. Universidad Católica de Chile Facultad de
Ciencias Biológicas. [Internet] (2004). [citado el 20 de enero 2017]. Disponible
en:http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-
75262004000200011
6. J
7. K
8. Lemke T, Williams D, Roche V, Sito S. Foye's Principles of Medicinal Chemistry,
7°ed, Edit. Wolters Kluwer, 2013. P:958
9. Rodríguez, A; Serrano, A; González, D; Rodríguez, L; García, F; López, S;
Panisello, J; Minguez, J; Palomo, J; Colás, R; Pascual, V; Verdes J. Pitavastatina:
una nueva alternativa en el tratamiento de la dislipemia. Clin Invest Arterioscl.
2012;24(1):30-39. El sevier Doyma
10. Lemke T, Williams D, Roche V, Zito S. Foye´s Principles of Medicinal
Chemistry. 6a ed. USA: Wolters Kluwer. 2008. pp. 813-814
11. Moreno G, Gargallo MA, López M. Diagnóstico y tratamiento en enfermedades
metabólicas. Madrid: Ediciones Díaz de Santos, S.A. 1997. pp. 224-225
12. Beale J, Block J. Wilson and Gisvold´s Textbook Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry. 12a ed. USA: Wolters Kluwer. 2011. pp. 648-650
13.