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Biosíntesis y biología molecular de cobalaminas

Ricardo J Rojas
a
EP. Medicina Humana, Universidad Peruana Unión, Grupo de investigacion P53

Resumen

Los corrinoides son moléculas que comprenden un anillo tetrapirrolico unido a cobalto por enlaces de coordinación, estas
estructuras comprenden biomoleculas de interés biológico como la vitamina B12 teniendo como principales fuentes de esta
vitamina las fuentes animales, mariscos, huevos y derivados lácteos. Los únicos organismos productores de B12 investigados a
la fecha comprenden procariontes como algunas especies de bacterias las cuales realizan este proceso por rutas aeróbicas o
anaeróbicas dependiendo del tipo de bacteria y ambiente en el que se desarrolla, los organismos modelo de están rutas
comprenden bacterias usadas por la industria farmacéutica como P.denitrificans, S.typhimurium y P.shermanii. Estudios en
S.typhimurium revelaron que los genes productores de cobalaminas de encuentran en el denominado operon cob el cual tiene una
longitud de 17442 pb dentro del cromosoma bacteriano y es regulado por el gen pocR. Fuera de las fuentes regulares de esta
vitamina algunos alimentos despiertan el interés sobre todo de la comunidad vegana como son algunas especies de champiñones
y algas que han demostrado tener una cantidad suficiente de vitamina para los requerimientos diarios del ser humano, es de
interés el conocimiento de la biosíntesis y biología molecular de cobalaminas para la identificación de microorganismos
potenciales productores de la vitamina que pueden ser usados como agentes probióticos por la industria alimentaria y así
contribuir a la salud pública en la prevención de enfermedades producidas por la deficiencia de la misma.

Palabras clave: Corrinoide, Cobalamina, bacteria, S.typhimurium

1. Introducción

Los corrinoides son estructuras que comparten un anillo tetrapirrol, característico de otras moléculas como los porfirinogenos
implicados en la generación de hemoglobina en los glóbulos rojos. Estos corrinoides forman enlaces de coordinación con
Cobalto, las moléculas mejor caracterizadas y por lo tanto representantes de este grupo son las cobalaminas [1]. Las cobalaminas
son moléculas producidas por bacterias, las cuales forman parte importante del metabolismo y reproducción de las mismas [2].
Estas sustancias cobran relevancia para otros organismos como el ser humano, siendo parte importante de la dieta como vitamina
B12, la deficiencia de esta vitamina desencadena una serie de patologías degenerativas de etiología gastrointestinal
principalmente [3].
Actualmente hay controversia si una dieta vegetariana podría aportar la suficiente cantidad de B12 teniendo en cuenta que las
cobalaminas no son producidas por plantas pero que algunos frutos podrían fijar B12 por simbiosis con organismos bacterianos
adheridos a la cascara. Los estudios moleculares han permitido identificar y sintetizar cobalaminas por la industria farmacéutica
pudiendo encontrarse diversos preparados farmacéuticos con dicha vitamina, para el tratamiento de enfermedades por deficiencia
de la misma. Por otro lado la identificación de microorganismos probióticos podría ofrecer una fuente importante de B12 para
personas que quieren adoptar una dieta vegetariana siendo importante el conocimiento de los genes implicados en la producción
de cobalaminas [4].

2. Desarrollo o Revisión

ESTRUCTURA Y BIOSINTESIS DE CORRINOIDES


Los corrinoides contienen una estructura básica conformada por un anillo tetrapirrolio unido a Co +1. Existen en la naturaleza
diversidad de corrinoides, pero en aspectos de nutrición humana son de especial interés cinco, dos moléculas estables
(cianocobalamina y hidroxocobalamina) dos componentes bioativos (metilcobalamina y 5-dexosiadenosilcobalamina) y una
pseudomolecula denominada “pseudocobalamina” que no posee actividad biológica [5]. La estructura molecular estándar de las
cobalaminas comprende tres partes, primeramente un anillo tetrapirrolico comformado por cuatro heterociclos pirrolicos
reducidos denotados como A, B, C y D sutituidos con radicales metilo, propionico, acetamida y propionamida, formando un
complejo de coordinación con el ion cobalto , segundo por un nucleótido 5,6-dimetilbenzimidazolil el cual forma un enlace con
el ion Co+1 y con la cadena lateral propionato del anillo C, por último el grupo “R” el cual permite diferencias las principales
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corrinoides de cobalaminas (Figura 1) .[6]

Figura 1. Estructura molecular estándar de cobalaminas [6]

Se han identificado las rutas biosinteticas de vitamina B12 en organismos modelo, llegando a la conclusión que la producción
de cobalamina se desarrolla en dos vías, una aeróbica y la otra anaeróbica. Estas rutas fueron identificadas en arqueas y bacterias,
teniendo como característica común el uso del primer sustrato acido 5-aminolevulinico para formar uroporfirinogeno III [7-11],
las subsiguientes reacciones son las que permiten una diferenciación entre las rutas metabólicas la cual se da principalmente por
la introducción de cobalto de forma prematura y facilitado por la ausencia de oxígeno en la ruta anaeróbica para finalmente
obtener el producto adenosilcobalamina por ambas vías, las reacciones, genes y productos se detallan en el Tabla 1 y figuras 1 y
2.
Tabla1. Biosíntesis de adenosilcobalamina en organismos modelo (P.denitrificans, S.typhimurium, P.shermanii)
[7]
Biosíntesis de cobalaminas
Ruta aeróbica Ruta anaeróbica
Sustrato/producto reacción gen Sustrato/producto reacción gen
ALA Condensación 2 hemB ALA Condensación 2 hemB
ALA ALA
Porfobilinogeno Formacion hemC Porfobilinogeno Formacion hemC
tetrapirrol tetrapirrol
Hidroximetilbilano Ciclación hemD Hidroximetilbilano Ciclacion hemD
Uroporfirinogeno III Metilación de C-2 cobA Uroporfirinogeno III Metilacion de C-2 cysG
y C-7 y C-7 (cobA)
Precorrina 2 Metilación de C- cob1 Precorrina 2 Inserción de cbiK,
20 cobalto cysG (cbiX-
cysG)
Precorrina 3 Hidroxilación de cobG Cobalto-precorrina2 Metilación de C- cbiL
C-20 formación 20
de γ-lactona
Precorrina 3 Metilación de C- cobJ Cobalto-precorrina3 Metilación de C- cbiH
hidroxilactona 17 contracción del 17, formación de (cbiEGH)
anillo δ-lactona
Precorrina 4 Metilación de C- cobM Cobalto-precorrina4 Metilación de C- cbiF
11 11
Precorrina 5 Metilación de C-1 cobF Cobalto-precorrina5 Metilación de C-1 ¿?
Precorrina 6 Reducción de C- cobK Cobalto-precorrina6 Reducción de C- cbiJ
18/C-19 18/C-19
Dihidroxi precorrina 6 Metilación de C- cobL Cobalto-dihidro- Metilación de C- cbiE
5/C-15 precorrina6 5/C-15 (cbiEGH),
cbiT
Precorrina 8 Rearreglo de cobH Cobalto-precorrina8 Rearreglo de cbiC
metilo metilo

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Ácido a,c amidacion cobB Ácido Cobirinico a,c amidacion cbiA


Hidrogenobirinico
Ácido Inserción de cobNST Ácido Cobirinico(II) Reducción de ¿?
Hidrogenobirinico a.c cobalto a,c diamina cobalto
diamina
Ácido Cobirinico(II) Reducción de ¿¿ Ácido Cobirinico(I) Adenosilacion cobA
a,c diamina cobalto a,c diamina (cobAadoT)
Ácido Cobirinico(I) a,c Adenosilacion cobO Ácido Ado- b,d,e, g amidación cbiP
diamina Cobirinico(I) a,c
diamina
Ácido Ado- b,d,e, g amidación cobQ Acido Ado-cobirico Acoplamiento cbiB
Cobirinico(I) a,c imidopropanol
diamina
Acido Ado-cobirico Acoplamiento Cob Ado-Cobinamida Fosforilación cobU
imidopropanol C,D adición GMP
Ado-Cobinamida Fosforilación CobP Ado-GDP- Adición de α- cobS
adición GMP Cobinamida ribulosa
Ado-GDP-Cobinamida Adición de α- cobV Adenilcobalamina
ribulosa
Adenilcobalamina Síntesis de α-ribulosa de DBI cobT
y NaMN
Síntesis de α-ribulosa de DBI cobU
y NaMN

BIOLOGIA MOLECULAR

La mayoría de estudios de los genes productores de B12 se realizaron en organismos modelo para las rutas aeróbica y
anaeróbica, Salmonella typhimurium realiza la ruta anaeróbica, la secuenciación de genes y el uso de enzimas de restricción
evidencian que el operon Cob comprende 17442 pb, la iniciación de la transcripción se da en el nucleótido 824 del operon Cob se
han encontrado al menos 20 ORF (Open reading frame) dedicados a la síntesis de cobalamina, evidenciando homología con
pseudomona denitrificans (Tabla 2) (Figura 3), los elementos regulatorios del operon se encuentran en el extremo 5’ al comienzo
del gen cbiA en el nucleótido 1288 esta región comprende la porción C-terminal del gen pocR el principal promotor de la
transcripción de un ARN no codificante involucrado en la represión del gen opeon cob , las comparaciones con otros organismos
revelan que aunque se comparte homología entre genes hay variaciones en la forma de sintetizar cobalamina en bacterias [12].

HemC HemB

Porfilinogeno Ac.aminolevulinico

Hidroximetilbilano

HemD

Figura 2. Ruta metabolica en la biosíntesis de adenosilcobalamina [8-10]

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Figura 3. Operon cob y homologa entre S.pyphimurium y P.denitrificans [7]

Tabla 2. Ubicación de genes y comparación entre S.typhimurium y otras Pseudomonas [7]

FUENTES NATURALES
Las principales fuentes de cobalaminas y vitamina B12 son la carne, mariscos, huevos y derivados lácteos, recientemente se
ha demostrado que algunas frutas y vegetales pueden fijar una cantidad de vitamina B12 por simbiosis bacteriana, como
espinaca, frejol de soya, brócoli, espárragos, butterbur japonés, germinado de frijol mungo y tassa jute. Algunos fermentados
vegetales como el kimuchi, Batata-cha son populares en países asiáticos por su contenido de B12 , dentro de la comunidad
vegana se prefiere el consumo de algunas especies de champiñones que han demostrado contener una cantidad significativa de
corrinoides dentro de ellos vitamina B12 como Boletus sp, Macrolepiota procera, Craterellus cornucopioides, Cantharellus
cibarius, Lentinula edodes y Hericium erinaceus y algunas especies de algas como Enteromorpha sp, Porphyra sp, Porphyra
yezoensis, Hong-mao-tai y Bangia atropurpurea [13-15], a pesar de toda esta información aún se tiene dudas si la cantidad de
corrinoides presentes son activos biológicamente dado que también se ha documentado la presencia de pseudocobalaminas sin
actividad biológica como en el caso de la espirulina. [16,17]

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3. Comentario

El conocimiento de las rutas de biosíntesis de cobalaminas es importante para la industria farmacéutica en la producción de
vitamina B12 así como para los investigadores nutraceuticos en busca de microorganismos productores de B12 como potenciales
agentes probióticos, esto último podría mejorar la alimentación balanceada de la comunidad vegana así como promover estilos de
vida saludable

4. Concluciones

Los corrinoides son un conjunto de moléculas que tienen en común la formación de anillos tetrapirrolicos unidos a cobalto, la
síntesis de cobalaminas se da en algunos tipos de bacterias únicamente, la biosíntesis se realiza a través de dos rutas aeróbica o
anaeróbica las cuales presentan ciertas diferencias principalmente en la forma de introducción de cobalto a sus estructuras
teniendo como producto final adenosil-cobalamina, los genes involucrados en la producción se encuentran en el operon cob el
cual contiene sitios de regulación transcripcional mediada por ARN no codificante. Actualmente se tiene diversas fuentes de
vitamina B12 evidenciando una tendencia a las fuentes naturales dentro de las cuales comprenden alimentos de origen animal
como vegetal siendo de interés por la comunidad vegana algunas especies de champiñones y algas.

5. Agradecimientos

A Dios que permite la esencia de la vida, a mis padres por regalarme el privilegio del estudio y a los profesores de la escuela
de medicina por el apoyo en la formación científica, cristiana y académica.

6. Conflictos de interes

El autor declara no tener ningún conflicto de interés.

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