Medicamentos anticonvulsivos: mecanismo de acción, farmacología y efectos adversos.

Autor:Steven C Schachter, MDEditor de sección:Paul Garcia, MDSubdirector:John F Dashe, MD, PhD

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares
está completo.

Revisión de literatura actualizada hasta: julio de 2019. | Última actualización de este tema: 17 de junio de 2019.

INTRODUCCIÓN

Aunque comparten una propiedad común de suprimir las convulsiones, los medicamentos anticonvulsivos tienen
muchos perfiles farmacológicos diferentes que son relevantes al seleccionar y prescribir estos agentes en pacientes
con epilepsia y otras afecciones. Esto incluye propiedades farmacocinéticas, propensión a interacciones
farmacológicas y perfiles de efectos secundarios y toxicidades.

En las últimas décadas, el número de medicamentos anticonvulsivos disponibles se ha más que duplicado. A diferencia
de algunos de los primeros medicamentos anticonvulsivos como el fenobarbital , la fenitoína y la carbamazepina (CBZ),
muchos de los anticonvulsivos disponibles actualmente tienen una farmacocinética simple y efectos más limitados
sobre el metabolismo hepático. Esto se traduce en una tasa generalmente más baja de efectos secundarios, una menor
necesidad de monitorización del suero, dosificación una o dos veces al día para algunos, y menos interacciones entre
medicamentos. Sin embargo, a pesar de estas ventajas, existen pocos datos que sugieran diferencias significativas en
la efectividad entre los medicamentos anticonvulsivos disponibles.

Los medicamentos anticonvulsivos generalmente se agrupan por su modo de acción principal, aunque para muchos
medicamentos, no se conoce el mecanismo de acción preciso o se sospechan múltiples acciones ( tabla 1 ). Hasta cierto
punto, los efectos celulares de los medicamentos anticonvulsivos están relacionados con los tipos de ataques contra
los cuales son más efectivos. Una mejor comprensión de los efectos moleculares de los medicamentos anticonvulsivos
existentes, así como el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos que actúen contra objetivos nuevos
pueden permitir una politerapia más racional en el futuro.

Para obtener información detallada sobre la prescripción, los lectores deben consultar los temas de información de
medicamentos individuales dentro de UpToDate. Se puede determinar información completa sobre las interacciones
farmacológicas utilizando la herramienta de interacciones farmacológicas Lexicomp . Se puede acceder a la
información completa sobre el etiquetado de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA) para cada medicamento utilizando la base de datos de búsqueda de la FDA .

La farmacología de los medicamentos anticonvulsivos se revisa aquí. El uso de medicamentos anticonvulsivos en un

plan de tratamiento para pacientes con convulsiones se analiza por separado. Los riesgos de los anticonvulsivos en el
embarazo también se analizan por separado. (Consulte "Tratamiento inicial de la epilepsia en adultos" y "Descripción
general del tratamiento de la epilepsia en adultos" y "Riesgos asociados con la epilepsia durante el embarazo y el
posparto", sección "Efecto de los FAE en el feto y el neonato" .)

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN A LOS CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE

La alteración de las corrientes de sodio es el mecanismo de acción más común de los medicamentos anticonvulsivos
existentes.

Carbamazepina : la carbamazepina (CBZ) tiene un amplio uso como medicamento anticonvulsivo para el tratamiento
de las crisis focales y generalizadas. También es eficaz para el tratamiento de enfermedades afectivas como el
trastorno bipolar y los síndromes de dolor crónico como la neuralgia del trigémino.

CBZ se une a los canales de sodio dependientes de voltaje, probablemente después de que cambian del estado
activado al inactivo. Esta unión extiende la fase inactivada e inhibe la generación de potenciales de acción rápida
cuando la célula está experimentando trenes de despolarización entrantes. Este efecto aumenta con la tasa de
activación neuronal.
CBZ se une a proteínas en un 70 por ciento aproximadamente. Se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 (CYP)
3A4 y es un inductor potente y de amplio espectro del sistema CYP ( tabla 2 ). El metabolito principal, CBZ 10,11-
epóxido, tiene actividad anticonvulsiva y puede medirse en el suero.

Se recomienda la detección del alelo HLA-B * 1502 antes de comenzar la CBZ en pacientes con ascendencia asiática
debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). (Ver 'Rol de las pruebas HLA' a continuación).

La dosis inicial inicial habitual de CBZ es de 2 a 3 mg / kg por día por vía oral (por ejemplo, 100 a 200 mg diarios para
la mayoría de los pacientes) administrados dos, tres o cuatro veces al día; la dosis se aumenta cada cinco días a 10 mg
/ kg al día (por ejemplo, 800 a 1200 mg / día). En general, se recomienda la dosificación diaria de la formulación de
liberación inmediata. Sin embargo, si los pacientes experimentan efectos secundarios dos o cuatro horas después de
una dosis, entonces la dosis diaria total podría redistribuirse en cuatro dosis o cambiar a una formulación de liberación
prolongada.

Las formulaciones orales de liberación prolongada permiten la dosificación dos veces al día con niveles sanguíneos
más estables. Una revisión sistemática de 10 ensayos aleatorios que comparaban la CBZ de liberación inmediata con
la CBZ de liberación controlada encontró una tendencia hacia una tolerabilidad mejorada para la CBZ de liberación
controlada pero resultados mixtos sobre el control de las convulsiones, y la mayoría de los ensayos no mostraron
diferencias significativas entre las dos formulaciones [ 1 ].

Los niveles séricos de CBZ deben medirse inicialmente a las tres, seis y nueve semanas, con un nivel objetivo de 4 a 12
mcg / ml (17 a 51 micromol / L). Se necesitan niveles frecuentes al inicio de la terapia debido a la autoinducción, lo
que resulta en una disminución de las concentraciones séricas. Pueden ser necesarios aumentos adicionales de hasta
15 a 20 mg / kg por día (hasta 2 gramos por día o más en pacientes seleccionados) después de dos o tres meses debido
a la autoinducción de CYP. Los niveles séricos posteriormente deben verificarse al menos cada dos meses hasta que
las determinaciones sucesivas sean constantes, más frecuentemente si se cambian las dosis de CBZ o las dosis
concomitantes de medicamentos anticonvulsivos.

Varios medicamentos pueden influir en la concentración sérica de CBZ ( tabla 3A ). La CBZ puede reducir la efectividad
de la mayoría de las formas de anticoncepción hormonal ( tabla 4 ). (Consulte "Descripción general del tratamiento de
la epilepsia en adultos", sección "Anticoncepción" ).

Los efectos secundarios sistémicos comunes de CBZ incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hiponatremia, erupción
cutánea, prurito y retención de líquidos ( tabla 5A-B ). Los pacientes que desarrollan un sarpullido con CBZ tienen más
probabilidades de desarrollar uno con oxcarbazepina , lamotrigina (LTG), fenitoína o fenobarbital , y viceversa [ 2 ].
Los hombres que toman CBZ tienen tasas más altas de disfunción sexual y niveles bajos de testosterona, que pueden
ser reversibles si se retira CBZ [ 3,4 ]. Se han informado niveles reducidos de hormona tiroidea de importancia clínica
incierta en pacientes que toman CBZ [ 5,6 ].

Los efectos secundarios neurotóxicos incluyen somnolencia, mareos, visión borrosa o doble, letargo y dolor de cabeza.
La hiponatremia relacionada con CBZ y oxcarbazepina se discute por separado. (Ver 'Hiponatremia' a continuación).

Otros eventos adversos potencialmente mortales relacionados con CBZ incluyen SJS y necrólisis epidérmica tóxica
(TEN) (ver "Rol de las pruebas de HLA" a continuación) y supresión de médula ósea.

La leucopenia ocurre en aproximadamente el 12 por ciento de los niños y el 7 por ciento de los adultos con tratamiento
con CBZ [ 7 ]. Puede ser transitorio o persistente y generalmente no requiere la interrupción inmediata de la terapia
con CBZ. El inicio es típicamente dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Los pacientes que tienen un
recuento bajo o bajo de glóbulos blancos (GB) o neutrófilos antes del tratamiento con CBZ pueden tener un mayor
riesgo de desarrollar leucopenia o neutropenia inducida por CBZ.

La anemia aplásica (pancitopenia) es un efecto secundario raro, idiosincrásico y no relacionado con la dosis que es más
probable que ocurra dentro de los primeros tres o cuatro meses después de iniciar la terapia con CBZ. Sería necesario
realizar controles de laboratorio diarios para controlar la anemia aplásica, la agranulocitosis y la trombocitopenia
debido a su inicio rápido [ 7 ], y este monitoreo frecuente no es práctico ni necesario para la mayoría de los pacientes
que toman CBZ. Un enfoque más adecuado es controlar la anemia aplásica informando a los pacientes y a los médicos
que observen cuidadosamente los signos y síntomas [ 7 ]. (Ver "Anemia aplásica: patogénesis, manifestaciones clínicas
y diagnóstico" .)

Algunos expertos recomiendan monitorear los recuentos de leucocitos de pacientes de alto riesgo durante los
primeros tres meses de tratamiento con CBZ, con la frecuencia de monitoreo determinada por los resultados de cada
valor de laboratorio. Los recuentos de glóbulos blancos menos de 3000 / microL o los recuentos de neutrófilos por
debajo de 1000 / microL justifican una disminución en la dosis de CBZ con la monitorización frecuente de WBC o la
interrupción de CBZ [ 7 ].

Papel de las pruebas de HLA : CBZ se ha asociado con SJS / TEN. La mayoría de los casos ocurren durante las primeras
ocho semanas de terapia [ 8,9 ].

● HLA-B * 1502 : las reacciones de hipersensibilidad severa debidas a CBZ son significativamente más comunes
(incidencia estimada del 5 por ciento) en pacientes con el alelo HLA-B * 1502, que ocurre casi exclusivamente en
pacientes de ascendencia asiática [ 10-12 ], incluidos los indios del sur de Asia [ 13 ]. Se recomienda la detección de
este alelo en pacientes con ascendencia asiática antes de comenzar CBZ. Si los resultados de las pruebas genéticas son
positivos para la presencia de al menos una copia del alelo HLA-B * 1502, se debe evitar la CBZ [ 14 ].

En una población de alto riesgo en Taiwán, un programa de detección de individuos para el alelo HLA-B * 1502 antes
de iniciar CBZ eliminó con éxito los casos de SJS / TEN en la población de estudio (n = 4877); se habrían esperado
aproximadamente 10 casos de acuerdo con estimaciones históricas de incidencia [ 15 ]. Otros estudios han encontrado
una baja adherencia a la detección en la práctica clínica, posiblemente debido a factores como el costo y el tiempo de
respuesta de la prueba, así como un cambio en las recetas de CBZ a medicamentos anticonvulsivos alternativos,
independientemente de las pruebas o resultados de HLA [ 16-18 ] .

● HLA-A * 3101 : se ha identificado una asociación similar para el alelo HLA-A * 3101, que prevalece en una gama más
amplia de grupos étnicos, aunque los datos son más limitados. En una cohorte de pacientes del norte de Europa, la
presencia de este alelo aumentó el riesgo de SJS / TEN inducida por CBZ del 5 al 26 por ciento [ 19 ]. Esta asociación se
repitió en pacientes japoneses [ 20 ] y en un estudio de casos y controles de niños canadienses con síndrome de
hipersensibilidad inducida por CBZ (HSS), en el que el alelo HLA-A * 3101 aumentó el riesgo de CBZ HSS en más de 25
veces [ 21 ]

El alelo HLA-A * 3101 prevalece en 2 a 5 por ciento de los europeos del norte y en mayores proporciones en ciertos
grupos étnicos, incluidos los japoneses (10 por ciento) y los de ascendencia aborigen estadounidense y
latinoamericana (hasta 50 por ciento en ciertas subpoblaciones) . Se estimó que el número de pacientes necesarios
para detectar una reacción adversa basada en un estudio fue de 83 [ 19 ], un número similar al de las poblaciones en
riesgo de detección para el alelo HLA-B * 1502. Al menos un panel de consenso ha recomendado examinar a todos los
pacientes no tratados previamente con CBZ para el alelo HLA-A * 3101 antes de comenzar el tratamiento,
independientemente de la raza o el origen étnico, ya que el alelo es frecuente en la mayoría de los grupos étnicos [ 22
]. (Ver"Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: patogénesis, manifestaciones clínicas y
diagnóstico" y "Un enfoque para el paciente con alergia a medicamentos", sección sobre "tipo HLA" .

● HLA-A * 2402 : un tercer alelo, HLA-A * 2402, también se ha identificado como un factor de riesgo independiente
para SJS / TEN debido a CBZ y otros medicamentos anticonvulsivos aromáticos (p. Ej., Fenitoína , LTG) en un Han del
sur de China población [ 23 ]. En este estudio de casos y controles, la presencia de HLA-A * 2402 o HLA-B * 1502 confirió
un aumento de tres a cinco veces en las probabilidades de SJS / TEN, mientras que la presencia de ambos alelos confirió
un aumento de 25 veces en las probabilidades en comparación con la ausencia de ambos alelos. Datos más limitados
sugieren que el alelo HLA-A * 2402 también confiere riesgo en otras poblaciones, aunque se necesitan más estudios.

Eslicarbazepina : la eslicarbazepina es estructuralmente similar a la CBZ y la oxcarbazepina , con la que comparte

algunos metabolitos. Se cree que actúa a través del bloqueo preferencial de los canales de sodio dependientes de
voltaje en las neuronas que disparan rápidamente, aunque puede haber otros mecanismos de acción [ 24 ].

La eslicarbazepina está aprobada como monoterapia y para el tratamiento complementario de las crisis de inicio focal
en adultos y niños de hasta cuatro años de edad. En un metanálisis de cinco ensayos controlados aleatorios, los
pacientes tratados con eslicarbazepina una vez al día tuvieron una probabilidad significativamente mayor de lograr
una reducción de más del 50 por ciento en la frecuencia de las convulsiones en comparación con los que recibieron
placebo (razón de riesgo [RR] 1.71, IC 95% 1.42- 2,05) [ 25 ]. En el ensayo aleatorio individual más grande (n = 640), se
observó una reducción de más del 50 por ciento en las convulsiones (tasa de respuesta) en significativamente más
pacientes tratados con eslicarbazepina 1200 mg por día que placebo (43 versus 23 por ciento) [ 26] La tasa de respuesta
también mejoró en pacientes tratados con 800 mg de eslicarbazepina por día versus placebo (31 versus 23 por ciento),
pero el resultado no fue estadísticamente significativo. Los efectos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento
en el 26 por ciento de los tratados con 1200 mg por día, el 12 por ciento de los tratados con 800 mg por día y el 8 por
ciento de los tratados con placebo.

La eslicarbazepina y la oxcarbazepina comparten el mismo metabolito activo principal (S-licarbazepina o S-10-

monohidroxi metabolito [MHD]), y se debe evitar el uso combinado debido al mayor riesgo de efectos adversos o
tóxicos.

La eslicarbazepina se administra por vía oral como un profármaco de acetato que se convierte en su forma activa en
el hígado. La eslicarbazepina alcanza una concentración máxima en dos o tres horas después de la ingestión oral [ 27
]. Las concentraciones no se ven alteradas por los alimentos. La vida media de eliminación de eslicarbazepina es de 13
a 20 horas.

Es un inductor débil de CYP3A4 y uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y un inhibidor moderado de

CYP2C19 ( tabla 2 ). La eslicarbazepina sufre un metabolismo extenso a través de la glucuronidación, y la administración
conjunta con inductores de UGT como CBZ y fenitoína se ha asociado con una disminución de los niveles de fármaco
de eslicarbazepina. Por el contrario, los niveles de fenitoína pueden aumentar con la administración conjunta de
eslicarbazepina, y puede ser necesario ajustar la dosis de fenitoína ( tabla 3B ). La eslicarbazepina no está sujeta a
autoinducción.

Según los datos farmacocinéticos del fabricante, la eslicarbazepina puede, de manera relacionada con la dosis,
disminuir las concentraciones de sustratos de CYP3A4 coadministrados (p. Ej., Simvastatina ) y anticonceptivos
hormonales que contienen levonorgestrel y etinilestradiol [ 28 ]. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos
no hormonales adicionales o alternativos [ 28,29 ]. La eslicarbazepina puede alterar las concentraciones de warfarina
[ 30 ].

La dosis inicial recomendada en adultos es de 400 mg una vez al día, que se puede aumentar después de una o dos
semanas a una dosis de mantenimiento recomendada de 800 mg al día. Dependiendo de la respuesta, la dosis diaria
puede incrementarse aún más hasta un máximo de 1200 mg. Se necesita un ajuste de dosis para la insuficiencia renal.
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los efectos secundarios más comunes son mareos, somnolencia, náuseas, dolor de cabeza, diplopía, fatiga, vértigo,
ataxia, visión borrosa y temblor ( tabla 5A ). En ensayos clínicos, estos efectos secundarios ocurrieron con mayor
frecuencia durante el uso inicial y cuando se administraron a la dosis máxima de 1200 mg diarios [ 26 ]. La
eslicarbazepina se ha asociado con un aumento en el intervalo PR, pruebas de función hepática anormales (LFT) e
hiponatremia. El tratamiento concomitante con CBZ aumenta la incidencia de diplopía, coordinación anormal y mareos
( tabla 3A ). Se sugiere la medición de la concentración sérica de sodio antes del inicio de la terapia y nuevamente una
vez que el paciente alcanza una dosis terapéutica. (Ver 'Hiponatremia' a continuación).

Los efectos adversos raros pero graves incluyen SJS / TEN. En ensayos clínicos, del 1 al 3 por ciento de los pacientes
que recibieron eslicarbazepina desarrollaron erupción [ 28 ]. La eslicarbazepina no debe usarse en pacientes con
antecedentes de hipersensibilidad debida a oxcarbazepina o CBZ, ya que estos fármacos están estructuralmente
relacionados. Se debe suspender su uso si se desarrolla una reacción dermatológica u otros signos de hipersensibilidad.
No se han establecido los factores de riesgo de hipersensibilidad, y aún no se sabe si ciertos alelos HLA aumentan el
riesgo de reacciones dermatológicas graves, como es el caso con CBZ. (Ver 'Rol de las pruebas de HLA' más arriba).

Lacosamida - Lacosamida mejora selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje;
Esto da como resultado la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la inhibición de la activación
neuronal repetitiva [ 31 , 32 ]. La lacosamida también se une a la proteína mediadora de respuesta de colapsina 2
(CRMP2), que puede estar involucrada en la epileptogénesis.

Lacosamida oral está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para su uso como
monoterapia o terapia complementaria para las crisis de inicio focal en pacientes de cuatro años en adelante [ 33 ]. En
ensayos aleatorizados, se produjo una reducción del 50 por ciento o más en la frecuencia de las crisis de placebo,
lacosamida 200 mg por día y lacosamida 400 mg por día en 23, 34 y 40 por ciento respectivamente [ 31,34-37 ]. La
eficacia de lacosamida 600 mg por día fue similar a 400 mg por día, pero fue menos tolerada. El análisis secundario de
eficacia sugirió que la dosis de 600 mg por día de lacosamida puede proporcionar beneficios adicionales en ciertos
subgrupos de pacientes, específicamente aquellos con convulsiones generalizadas secundarias [ 35].] Una extensión
abierta de un ensayo clínico demostró que la lacosamida era segura y generalmente bien tolerada, con un
mantenimiento de la eficacia entre los respondedores hasta cinco años después del inicio del tratamiento [ 38 ]. Otros
informes documentan una eficacia similar para las crisis de inicio focal en pacientes más jóvenes, de 1 a 21 años [ 39-
42 ], y después de la conversión a monoterapia en adultos [ 43 ].

Lacosamida está disponible como una tableta o solución oral (10 mg / ml) y como una inyección intravenosa (IV)
(aprobada en adultos mayores de 17 años). Se absorbe completamente después de la administración oral con un 100
por ciento de biodisponibilidad y se elimina por excreción renal y biotransformación. El ajuste de la dosis debe
realizarse en pacientes con insuficiencia hepática o renal y debe complementarse después de la hemodiálisis. La
lacosamida no es un inductor importante de enzimas hepáticas, pero los inhibidores potentes de CYP (p. Ej., Valproato
) pueden disminuir la eliminación en presencia de insuficiencia hepática o renal ( tabla 2 ).

La lacosamida debe iniciarse a una dosis de 50 mg dos veces al día como terapia complementaria en adultos; La dosis
inicial recomendada como monoterapia es de 100 mg dos veces al día. La dosis se puede aumentar a intervalos
semanales en 100 mg por día hasta una dosis de mantenimiento de 200 a 400 mg (total) por día. Los niños deben ser
dosificados de acuerdo con el peso corporal.

La lacosamida tiende a ser bien tolerada. Los mareos, las náuseas, el vértigo, la coordinación anormal y la ataxia son
los efectos secundarios más frecuentes [ 31,36,38,44 ]. Una serie de casos describió un aumento en estos síntomas
cuando lacosamida se prescribió conjuntamente con otros medicamentos anticonvulsivos que bloquean los canales
de sodio dependientes del voltaje [ 45 ]. Otra serie de casos describe la exacerbación de las convulsiones con
lacosamida en tres pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) [ 46 ].

La prolongación del intervalo PR dependiente de la dosis en el electrocardiograma (ECG) en algunos pacientes

estudiados sugiere precaución al recetar lacosamida a aquellos con problemas de conducción conocidos (p. Ej.,
Bloqueo auriculoventricular, disfunción del nodo sinusal sin marcapasos, síndrome de Brugada), cardiopatía isquémica
o estructural grave. o uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo PR. En tales pacientes, se
recomienda un ECG basal antes de comenzar con lacosamida y después de que se haya alcanzado la dosis de
mantenimiento. El bloqueo auriculoventricular sintomático de segundo grado ocurrió en un paciente después de que
se agregó lacosamida a un régimen de medicamentos anticonvulsivos que incluía CBZ, que también se asocia con la
prolongación del intervalo PR [ 47] Un informe de caso describe aleteo / fibrilación auricular en un paciente con dosis
altas de lacosamida, que se resolvió con la interrupción del fármaco [ 48 ]. El síncope se informó en el 1.2 por ciento
de los pacientes con neuropatía diabética tratados con lacosamida, en comparación con el 0 por ciento de los pacientes
tratados con placebo, principalmente en pacientes que recibieron> 400 mg / día; Se han producido otros casos de
síncope en asociación con factores de riesgo cardíaco y el uso concomitante de fármacos que retrasan la conducción
auriculoventricular [ 33 ].

Lamotrigina : el mecanismo de acción celular de LTG no se comprende completamente y puede tener múltiples
efectos. En las preparaciones cerebrales de roedores, el LTG bloquea la activación repetitiva de las neuronas al
inactivar los canales de sodio dependientes del voltaje. Sin embargo, existe cierta evidencia de que LTG, a diferencia
de CBZ y fenitoína , puede influir selectivamente en las neuronas que sintetizan glutamato y aspartato, ya que
disminuye la liberación de estos neurotransmisores excitadores [ 49 ]. Estos hallazgos sugieren que el efecto
anticonvulsivo de LTG puede relacionarse con acciones sobre las funciones sinápticas y de membrana.

LTG está aprobado por la FDA para el tratamiento complementario de las crisis de inicio focal en adultos y niños de
hasta dos años de edad, así como para la terapia complementaria para las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias
y LGS [ 50-52 ]. Las guías publicadas por la Academia Americana de Neurología (AAN) apoyan el uso de LTG como
terapia inicial en pacientes con epilepsia focal recién diagnosticada y convulsiones tónico-clónicas generalizadas no
clasificadas [ 53 ]. Un estudio prospectivo en más de 200 pacientes sugirió que es seguro y posiblemente eficaz para
las crisis focales en bebés de 1 a 24 meses [ 54,55 ].
LTG se absorbe rápida y totalmente cuando se administra por vía oral, y las concentraciones plasmáticas tienen una
relación lineal aparente con la dosis. El fármaco se une aproximadamente en un 55 por ciento a las proteínas
plasmáticas, y el hígado metaboliza el LTG en conjugados de glucurónido inactivo excretados en la orina ( tabla 2 ).

Una formulación de liberación prolongada de LTG, que se puede administrar una vez en lugar de dos veces al día,
proporciona concentraciones séricas más estables que la formulación de liberación inmediata, y en un ensayo se
demostró que es eficaz como terapia complementaria para las crisis focales en individuos mayores de 12 años [ 56 ].
La sustitución de LTG de liberación prolongada en la misma dosis diaria total que la LTG de liberación inmediata da
como resultado el mantenimiento de las concentraciones mínimas [ 57 ].

Los niveles de drogas aumentan notablemente por una interacción con VPA, que inhibe la glucuronidación, la principal
vía metabólica de LTG ( tabla 3A-C ). Los niveles disminuyen en presencia de fármacos inductores de enzimas que
inducen la glucuronidación LTG (incluyendo fenitoína , CBZ, fenobarbital , primidona , anticonceptivos orales que
contienen estrógenos, rifampicina y los inhibidores de la proteasa lopinavir / ritonavir y atazanavir / ritonavir) [ 58 ].
Se puede obtener información detallada sobre medicamentos adicionales que pueden afectar los niveles séricos de
LTG mediante el programa de interacciones de medicamentos Lexicomp incluido en UpToDate.

Estas interacciones conducen a tres esquemas de dosificación diferentes:

● Para los pacientes que no toman VPA y no toman medicamentos que inducen la glucuronidación (p. Ej., CBZ,
fenitoína , rifampicina ), la dosis inicial de LTG es de 25 mg todos los días, aumentando a 50 mg por día después de dos
semanas y titulando hacia arriba en 50 mg por día. cada una o dos semanas, según sea necesario, hasta una dosis de
mantenimiento habitual de 225 a 375 mg por día (en dos dosis divididas) para LTG de liberación inmediata o de 300 a
400 mg por día para LTG de liberación prolongada.

● Para los pacientes que toman un medicamento anticonvulsivo u otro medicamento que induce la glucuronidación
de LTG (p. Ej., CBZ, fenitoína , rifampicina ), la dosis inicial de LTG es de 25 mg dos veces al día, aumentando a 50 mg
dos veces al día después de dos semanas y titulando hacia arriba en 100 mg. incrementos por día cada una o dos
semanas según sea necesario hasta una dosis de mantenimiento habitual de 300 a 500 mg por día para LTG de
liberación inmediata o de 400 a 600 mg por día para LTG de liberación prolongada.

● Para los pacientes que toman VPA, que inhibe la glucuronidación de LTG, la dosis inicial de LTG es de 12.5 a 25 mg
en días alternos, en transición a la dosificación diaria después de dos semanas, seguida de aumentos de 25 a 50 mg
por día cada dos semanas según sea necesario a lo habitual dosis de mantenimiento de 100 a 200 mg por día para
liberación inmediata o de 200 a 250 mg por día para liberación prolongada con VPA solo y de 100 a 400 mg por día
para pacientes que toman VPA y medicamentos que inducen la glucuronidación (p. ej., rifampicina , ciertos inhibidores
de la proteasa) )

Cuando se realiza la transición de la terapia LTG complementaria a la monoterapia, se debe cumplir con el programa
de aumento de la dosis de LTG apropiado si se planea un aumento de la dosis de LTG para reducir el riesgo de
hipersensibilidad grave (es decir, usar el programa de aumento específico de la presencia o ausencia de una droga
interactiva concomitante). La dosis de mantenimiento de la monoterapia con LTG suele ser de 250 a 300 mg / día,
aunque en algunos pacientes puede justificarse una dosis de mantenimiento de hasta 400 mg por día (liberación
inmediata); el medicamento anticonvulsivo concurrente se retira gradualmente para evitar concentraciones séricas
subterapéuticas, particularmente en pacientes con convulsiones que son difíciles de controlar.

Los niveles terapéuticos en suero de LTG no se han establecido definitivamente. Sin embargo, los datos de 811
pacientes que tomaron LTG como monoterapia o terapia complementaria revelaron una correlación significativa entre
las concentraciones séricas de LTG y la toxicidad clínica [ 59 ]. La toxicidad se definió como cualquier efecto secundario
que requirió una disminución de la dosis o la interrupción de LTG. Se hicieron las siguientes observaciones:

● La toxicidad aumentó con el aumento de los niveles séricos de LTG; El 7 por ciento de los pacientes desarrolló
toxicidad a <5 mcg / ml en comparación con el 59 por ciento a> 20 mcg / ml.

● La toxicidad fue poco frecuente en las concentraciones séricas más frecuentes (<10 mcg / ml).

Para poner esto en perspectiva, el nivel más alto de LTG encontrado en cualquiera de los principales ensayos clínicos
de LTG fue de 8.8 mcg / mL, y la mayoría de los pacientes en esos ensayos tenían niveles de LTG en los dígitos
individuales bajos (1.53 a 3.60 mcg / mL) [ 59 ] . Por lo tanto, los autores de este estudio sugieren un rango objetivo
inicial de 1.5 a 10 mcg / mL para la terapia con LTG, al tiempo que señalan que la eficacia puede aumentar a niveles
más altos para pacientes con convulsiones refractarias.

La terapia de reemplazo hormonal y los anticonceptivos hormonales aumentan el aclaramiento de LTG y están
asociados con una disminución de los niveles sanguíneos de LTG [ 60-66 ]. Esto puede dar lugar a un aumento de las
concentraciones durante la semana "placebo" utilizada con muchos anticonceptivos orales, con disminuciones cuando
se reanuda el fármaco activo. Este efecto parece estar limitado a los anticonceptivos combinados de estrógeno-
progestina; No se ha encontrado que los anticonceptivos de progestágeno solo alteren los niveles de LTG [ 65,66 ]. Por
el contrario, el LTG puede reducir la efectividad de los anticonceptivos combinados de estrógeno-progestina ( tabla 4
) [ 67 ]. (Consulte "Descripción general del tratamiento de la epilepsia en adultos", sección "Anticoncepción" ).

La eliminación de LTG también aumenta aproximadamente un 65 por ciento en el embarazo y puede conducir a un
aumento de las convulsiones [ 68,69 ]. La comedicación con VPA parece atenuar el aumento del aclaramiento de LTG
que está asociado con el embarazo y el uso de anticonceptivos orales [ 70 ]. Se recomienda un monitoreo frecuente
de los niveles séricos de LTG y ajustes de dosis apropiados cuando se inicia o se retira la anticoncepción hormonal y
durante el embarazo y después del parto para evitar fluctuaciones clínicamente significativas en los niveles de LTG.
(Ver "Manejo de la epilepsia durante la preconcepción, el embarazo y el período posparto", sección sobre 'Monitoreo
de fármacos antiepilépticos y ajuste de dosis' ).

LTG se excreta en la leche materna y puede conducir a niveles séricos significativos en los lactantes, aunque la
importancia clínica de estos hallazgos es incierta [ 71 ]. (Ver "Manejo de la epilepsia durante la preconcepción, el
embarazo y el período posparto", sección sobre 'Lactancia materna' ).

En los adultos mayores, la eliminación de LTG se reduce en aproximadamente un 20 por ciento en comparación con
los adultos más jóvenes, lo que lleva a un aumento concomitante de los efectos adversos en esta población [ 72 ].

Los efectos secundarios sistémicos de LTG incluyen erupción cutánea y náuseas ( tabla 5A-B ). Se puede desarrollar
una erupción benigna en hasta el 10 por ciento de los pacientes durante los primeros uno o dos meses de tratamiento
y requiere la interrupción del medicamento. Los pacientes que previamente han tenido una erupción con otro
medicamento anticonvulsivo tienen más probabilidades de experimentar erupción con LTG [ 2,9,73 ]. El riesgo de
desarrollar una erupción potencialmente mortal como SJS, TEN o angioedema es de aproximadamente 1 de cada 1000
adultos; Este riesgo aumenta en los niños. El riesgo de erupción cutánea grave puede aumentar si LTG se inicia a una
dosis que excede la dosis inicial recomendada, si la escalada de la dosis es demasiado rápida o si LTG se coadministra
con VPA. LTG rara vezasociado con insuficiencia multiorgánica aguda, reacciones de hipersensibilidad, incluida la
reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), linfohistiocitosis hemofagocítica y coagulación
intravascular diseminada [ 74-76 ]. (Ver "Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" y
"Características clínicas y diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica" ).

Los efectos secundarios neurotóxicos son predominantemente mareos y somnolencia. En casos raros, el LTG ha
exacerbado o iniciado el estado mioclónico e incluso mioclónico en las epilepsias mioclónicas juveniles y otras
idiopáticas generalizadas y también en la enfermedad de Unverricht-Lundborg [ 77,78 ]. Esto desaparece con la
retirada del medicamento y, a veces, con la reducción de la dosis. El riesgo de este efecto secundario es bajo, y el LTG
todavía se considera una opción de tratamiento en estos pacientes. La intoxicación por LTG después de una sobredosis
deliberada se ha asociado con el estado epiléptico en un paciente con epilepsia relacionada con la localización [ 79 ].

La meningitis aséptica se informó en el Sistema de informe de eventos adversos de la FDA en 40 pacientes que tomaron
LTG, según un informe de 2012 [ 80 ]. Quince casos se asociaron con una recurrencia de los síntomas en el retollenge,
lo que sugiere que la asociación es probablemente causal; sin embargo, la meningitis inducida por fármacos siempre
requiere la exclusión de una etiología infecciosa. (Ver "Meningitis aséptica en adultos" ).

Oxcarbazepina : la oxcarbazepina es un compuesto con una estructura química similar a la CBZ y probablemente un
mecanismo de acción similar. La eficacia de la oxcarbazepina es comparable a la CBZ y otras terapias de primera línea
para las crisis tónico-clónicas generalizadas focales y secundarias [ 81,82 ].

La oxcarbazepina se absorbe casi por completo, independientemente de la ingesta de alimentos. Las concentraciones
séricas de su metabolito activo, el metabolito 10-monohidroxilado (MHD), alcanzan un pico en 4 a 6 horas, con una
vida media de 8 a 10 horas. La vida media no cambia significativamente con la administración crónica debido a la falta
de autoinducción. La concentración de este metabolito disminuye durante el embarazo y aumenta después del parto,
lo que sugiere la necesidad de una estrecha vigilancia clínica de las mujeres que toman el medicamento durante el
embarazo. (Ver "Manejo de la epilepsia durante la preconcepción, el embarazo y el período posparto", sección sobre
'Monitoreo de fármacos antiepilépticos y ajuste de dosis' ).

El metabolismo de la oxcarbazepina se produce en el hígado, pero solo afecta mínimamente al sistema CYP ( tabla 2 ).
Esto representa una gran ventaja sobre CBZ, particularmente en pacientes que requieren politerapia. Sin embargo, la
oxcarbazepina tiene el potencial de reducir la efectividad de la mayoría de las formas de anticoncepción hormonal, y
se deben revisar los métodos alternativos de anticoncepción ( tabla 4 ). (Consulte "Descripción general del tratamiento
de la epilepsia en adultos", sección "Anticoncepción" ).

La oxcarbazepina no debe usarse en combinación con la eslicarbazepina , que es un metabolito activo de la

oxcarbazepina. (Ver 'Eslicarbazepina' más arriba).

La monoterapia en adultos comienza con 300 a 600 mg / día, aumentando a una dosis de 900 a 3000 mg / día en dos
o tres dosis divididas. También está disponible una formulación de liberación prolongada. Cuando se desea un control
de las convulsiones más rápido, la carga oral con oxcarbazepina en una dosis de 30 mg / kg parece ser segura y
generalmente bien tolerada [83]. En bebés y niños pequeños, un estudio mostró que las dosis de mantenimiento más
altas (60 mg / kg por día) fueron significativamente más efectivas que las dosis más bajas (10 mg / kg por día) cuando
se usaron como terapia complementaria para las crisis focales [84].

Los efectos secundarios más comunes de la oxcarbazepina son sedación, dolor de cabeza, mareos, erupción cutánea,
vértigo, ataxia, náuseas, hiponatremia y diplopia ( tabla 5A-B ). Con la excepción de la hiponatremia, estos efectos
secundarios parecen ocurrir en una frecuencia similar a la de los pacientes que toman CBZ [ 81,85 ]. Los estudios
también han encontrado una disminución de los niveles de hormona tiroidea en pacientes en tratamiento a corto y
largo plazo con oxcarbazepina; La importancia clínica de estos hallazgos aún no se conoce [ 86,87 ]. (Consulte
"Interacciones farmacológicas con hormonas tiroideas", sección sobre 'Medicamentos que afectan el metabolismo de
la hormona tiroidea' ).

Raras pero graves reacciones de hipersensibilidad, que incluyen SJS, TEN e hipersensibilidad multiorgánica, se han
asociado con el uso de oxcarbazepina en niños y adultos, generalmente dentro de las primeras semanas de comenzar
el medicamento [ 9 ]. Al igual que con CBZ, el alelo HLA-B * 1502 se ha asociado con un mayor riesgo de SJS / TEN en
pacientes con ascendencia asiática tratados con oxcarbazepina (ver "Rol de las pruebas de HLA" más arriba) [ 88-90 ].
Sin embargo, la incidencia y la gravedad de SJS / TEN relacionadas con oxcarbazepina parecen ser más bajas en
comparación con CBZ, y el valor predictivo positivo de HLA-B * 1502 para SJS / TEN fue inferior al 1 por ciento en un
estudio [ 90] Debido a la similitud química entre los dos medicamentos, la información clínica disponible y los datos
preclínicos que muestran una interacción directa entre la oxcarbazepina y la proteína HLA-B * 1502, la FDA revisó la
etiqueta de oxcarbazepina en 2014 para sugerir pruebas para el alelo HLA-B * 1502 en poblaciones genéticamente en
riesgo (es decir, aquellas con ascendencia asiática) antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina [ 91 ]. Deben
evitarse la oxcarbazepina, la CBZ y la fenitoína en pacientes portadores del alelo HLA-B * 1502 a menos que los
beneficios estimados superen claramente los riesgos.

También se han notificado casos raros de anafilaxia y angioedema en pacientes que toman una primera o posterior
dosis de oxcarbazepina . Si un paciente desarrolla una reacción de hipersensibilidad, el medicamento debe
suspenderse de forma permanente. Ha habido informes raros de pancitopenia, agranulocitosis y leucopenia asociados
con oxcarbazepina [ 91 ].

Hiponatremia : la hiponatremia es un efecto adverso bien descrito tanto de oxcarbazepina como de CBZ, debido al
menos en parte a una mayor capacidad de respuesta de los túbulos colectores a la hormona antidiurética. También se
ha observado con eslicarbazepina . Se considera una de las formas del síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH). (Ver "Fisiopatología y etiología del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
(SIADH)", sección sobre 'Medicamentos' ).

La prevalencia informada de hiponatremia inducida por oxcarbazepina y CBZ varía ampliamente, en parte debido a las
diferencias en el umbral utilizado para definir la hiponatremia y las diferencias en las poblaciones de estudio. Las
estimaciones oscilan entre aproximadamente el 25 y el 75 por ciento para la oxcarbazepina y entre el 5 y el 40 por
ciento para la CBZ [ 92-98 ]. En un gran estudio de cohorte de casi 1500 pacientes con epilepsia que tomaron cualquiera
de los medicamentos, las tasas de cualquier hiponatremia (≤134 mEq / L de sodio) entre los que tomaron
oxcarbazepina y CBZ fueron de 48 y 26 por ciento, respectivamente [ 97 ]. Las tasas de hiponatremia severa (sodio
≤128 mEq / L) fueron 22 y 7 por ciento.

Los factores de riesgo de hiponatremia parecen ser similares para oxcarbazepina y CBZ e incluyen:

● edad mayor

● Uso concomitante de otros medicamentos anticonvulsivos.

● Medicamentos antihipertensivos concomitantes, especialmente diuréticos.

● Antecedentes de hiponatremia con exposición previa a cualquiera de los fármacos.

No se ha establecido una relación clara de respuesta a la dosis entre oxcarbazepina e hiponatremia, y los datos son
contradictorios.

La hiponatremia puede desarrollarse gradualmente durante los primeros meses de tratamiento, y muchos pacientes
son asintomáticos [ 99 ]. Aunque los síntomas atribuibles a la hiponatremia están en cierta medida relacionados con
la gravedad de la anomalía, la tasa de aparición es de importancia primordial. La hiponatremia aguda o grave puede
causar edema cerebral, que puede provocar letargo, encefalopatía, dolores de cabeza y convulsiones. Debido a una
adaptación cerebral, el grado de edema cerebral es menor con la hiponatremia crónica, y la mayoría de los pacientes
parecen ser asintomáticos. (Ver "Manifestaciones de hiponatremia e hipernatremia en adultos" .)

La hiponatremia relacionada con oxcarbazepina tiende a ser leve, asintomática y reversible, y la tolerabilidad general
de oxcarbazepina parece ser mejor que la de CBZ.

Se recomienda medir la concentración sérica de sodio antes de iniciar el tratamiento con oxcarbazepina o CBZ y
nuevamente una vez que el paciente alcance una dosis terapéutica. Se debe controlar el sodio sérico en pacientes en
terapia crónica si el paciente desarrolla síntomas sugestivos de hiponatremia (p. Ej., Letargo, encefalopatía, dolores
de cabeza), especialmente en presencia de un factor predisponente como insuficiencia renal o una lesión del sistema
nervioso central que puede causar SIADH (Ver "Causas de hiponatremia hipotónica en adultos" .)

El cese del tratamiento con oxcarbazepina debido a la hiponatremia es poco frecuente, ya que solo se requiere en el
1 por ciento de los pacientes en un estudio posterior a la comercialización. La hiponatremia asintomática leve a
moderada generalmente se puede manejar con restricción de líquidos con o sin aumento de la ingesta de sal. Los
pacientes que no pueden cumplir con la restricción de líquidos y tienen hiponatremia grave o sintomática deben pasar
a un medicamento anticonvulsivo alternativo. (Ver "Tratamiento de la hiponatremia: síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y restablecer el osmostato" .)

Fenitoína : la fenitoína se introdujo en la década de 1930 para su uso en la epilepsia y todavía se prescribe
ampliamente para las crisis focales y generalizadas, el estado epiléptico y como agente de segunda línea para pacientes
con crisis mixtas (mioclónicas y tónico-clónicas). Similar a CBZ, bloquea los canales de sodio neuronales dependientes
de voltaje [ 100 ]. Otros efectos de la fenitoína incluyen la disminución de la transmisión sináptica, la limitación de la
fluctuación de los gradientes iónicos neuronales a través de la ATPasa de sodio-potasio y la afectación de los sistemas
de segundo mensajero al inhibir la fosforilación de la proteína calcio-calmodulina. El primer paso en el metabolismo
de la fenitoína, que tiene lugar en el hígado, involucra la areno oxidasa, que tiene una cinética no lineal.

La fenitoína se metaboliza en el hígado y es un inductor potente y de amplio espectro del CYP y la glucuronidación
UGT ( tabla 2 ). La fenitoína puede reducir la efectividad de la mayoría de las formas de anticoncepción hormonal (
tabla 4 ). (Consulte "Descripción general del tratamiento de la epilepsia en adultos", sección "Anticoncepción" ).

La fenitoína puede administrarse por vía oral o IV; Sin embargo, el profármaco fosfenitoína ha reemplazado en gran
medida a la fenitoína para uso intravenoso. La dosis oral inicial de fenitoína es de 15 mg / kg en tres dosis divididas,
seguida de una dosis de mantenimiento de 5 mg / kg al día en una o dos dosis divididas. La fosfenitoína se administra
en equivalentes de fenitoína (PE). Las dosis de mantenimiento de fenitoína oral y IV son aproximadamente
equivalentes. Los niveles sanguíneos iniciales deben obtenerse dos o tres semanas después de la primera dosis con
una concentración objetivo de 10 a 20 mcg / mL (40 a 79 micromol / L) en pacientes con función renal normal. En
presencia de albúmina sérica baja u otros fármacos altamente unidos a proteínas (como VPA), los niveles libres deben
seguirse con un objetivo de 1 a 2 mcg / ml (4 a 8 micromol / L).

Después de una dosis de carga oral o IV, el nivel sanguíneo inicial de fenitoína se puede extraer varias horas después
de la conclusión de la dosis de carga. Los resultados se pueden usar para guiar la determinación de la dosis de
mantenimiento o la necesidad de una carga adicional. Dada la larga vida media de la fenitoína, los niveles séricos
siempre deben verificarse dentro de los cinco a siete días posteriores a cualquier cambio (aumento o disminución) en
la dosis diaria para determinar la concentración sérica en estado estacionario con la nueva dosis de mantenimiento.

Como todos los medicamentos anticonvulsivos, la dosificación de fenitoína debe guiarse principalmente por el efecto
(es decir, el control de las convulsiones) y la tolerabilidad. La mayoría, pero no todos, los pacientes que tienen una
función renal normal y niveles de albúmina sérica pueden alcanzar la libertad de ataques sin efectos secundarios con
una concentración de fenitoína sérica de 10 a 20 mcg / ml (40 a 79 micromol / L).

Varios medicamentos, incluidos muchos medicamentos anticonvulsivos, pueden influir en la concentración sérica de
fenitoína ( tabla 3B ). La insuficiencia renal deteriora la unión a proteínas de la fenitoína; La concentración libre
farmacológicamente activa puede aumentar en relación con la concentración total. Los polimorfismos
farmacogenéticos del CYP2C9 afectan el metabolismo de la fenitoína y los niveles del fármaco, pero el genotipado del
CYP2C9 aún no se realiza ni es obligatorio de forma generalizada. En individuos que se sabe que son metabolizadores
del CYP2C9 pobres o intermedios antes del inicio de la fenitoína, las pautas publicadas por el Consorcio de
Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) sugieren reducir la dosis inicial de mantenimiento de la fenitoína
en un 50 por ciento para ayudar a evitar toxicidades relacionadas con la fenitoína [ 101] Sin embargo, estas
recomendaciones de dosificación se consideran preliminares y no han sido validadas por estudios prospectivos.
(Consulte "Descripción general de la farmacogenómica" ).

Los productos de fenitoína genéricos y de marca comercialmente disponibles pueden diferir en el contenido de
fenitoína y otras características de formulación que pueden afectar la biodisponibilidad [ 102 ]. En ocasiones, estas
diferencias pueden ocasionar un aumento [ 103 ] o una disminución [ 104 ] en los niveles séricos de fenitoína, lo que
a su vez podría afectar negativamente el control de las convulsiones o causar toxicidad cuando los pacientes cambian
de una preparación a otra. Por lo tanto, se pueden garantizar niveles séricos más frecuentes y una mayor vigilancia
clínica al sustituir las formulaciones de fenitoína en pacientes con convulsiones difíciles de controlar o propensos a los
efectos secundarios, particularmente a la luz de la cinética no lineal de la fenitoína y una ventana terapéutica
relativamente estrecha.

Los principales efectos secundarios sistémicos de la fenitoína son la hipertrofia gingival, el aumento del vello corporal,
la erupción cutánea, el agotamiento del ácido fólico y la disminución de la densidad ósea ( tabla 5A-B ).

● Los pacientes que desarrollan una erupción con fenitoína tienen más probabilidades de desarrollar uno con CBZ y
viceversa [ 2 ]. La fenitoína se ha asociado con SSJ y NET, particularmente durante las primeras ocho semanas de
terapia [ 8,9 ]. Al igual que con CBZ, esta reacción parece ser más común en pacientes con el alelo HLA-B * 1502, que
ocurre casi exclusivamente en pacientes de ascendencia asiática, incluidos los indios del sur de Asia [ 105,106 ]. Sin
embargo, la magnitud del riesgo de fenitoína en estos pacientes es menos clara que con CBZ. La FDA recomienda evitar
la sustitución de fenitoína por CBZ en pacientes que se sabe que son positivos para HLA-B * 1502 a menos que los
beneficios estimados superen claramente los riesgos. (Ver 'Rol de las pruebas HLA' encima.)

● La administración de suplementos de ácido fólico 0,5 mg / día se asoció con una menor incidencia de hiperplasia
gingival (21 versus 88 por ciento) después de seis meses en un ensayo aleatorizado de niños (de 6 a 15 años) que
comenzaron recientemente con fenitoína [ 107 ].

● La fenitoína se asocia con un metabolismo óseo y mineral alterado y una disminución de la densidad ósea,
relacionada en parte con la inducción del sistema enzimático CYP y el aumento del catabolismo de la vitamina D. Los
suplementos de calcio y vitamina D, así como las pruebas de densidad mineral ósea se sugieren en pacientes en terapia
crónica. (Ver "Medicamentos antiepilépticos y enfermedad ósea", sección "Tratamiento y prevención" ).

● La disfunción sexual relacionada con la edad y los bajos niveles de testosterona son más comunes en los hombres
que toman fenitoína que en los controles [ 3 ].
Los efectos secundarios neurotóxicos incluyen confusión, dificultad para hablar, visión doble, ataxia y neuropatía (con
uso a largo plazo).

Rufinamida : la rufinamida no tiene relación estructural con otros medicamentos anticonvulsivos comercializados. La
rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. Esta acción es particularmente
efectiva en neuronas despolarizadas.

Rufinamida está aprobado por la FDA como tratamiento adyuvante para las convulsiones asociadas con la LGS. En un
estudio aleatorizado de 138 pacientes con LGS, la rufinamida se asoció con una mayor reducción en la frecuencia de
las convulsiones (33 versus 12 por ciento), ataques de caída (43 versus 1 por ciento) y gravedad de las convulsiones en
comparación con el placebo [ 108 ]. Los estudios de observación sugieren que la rufinamida también puede ser eficaz
como terapia complementaria en niños con otros síndromes de epilepsia refractaria [ 109-111 ].

La rufinamida también puede tener eficacia en la epilepsia focal [ 112,113 ]. En un ensayo aleatorizado de 313
adolescentes y adultos con crisis focales refractarias, la rufinamida 3200 mg / día fue eficaz como agente adyuvante,
produciendo una reducción de las crisis> 50 por ciento en el 28 por ciento de los pacientes, en comparación con el 19
por ciento de los pacientes tratados con placebo [ 114 ] Otro estudio aleatorizado en 357 pacientes con epilepsia focal
refractaria encontró que la rufinamida fue efectiva como terapia complementaria [ 115 ].

Los estudios farmacocinéticos muestran una absorción lenta (de cuatro a seis horas hasta la concentración máxima)
después de la ingestión oral. La cogestión con alimentos aumenta el grado de absorción. La rufinamida no se
metaboliza por los mecanismos de CYP y tiene poco efecto sobre la farmacocinética de otros fármacos anticonvulsivos
[ 116 ]. Sin embargo, los inductores potentes de CYP (CBZ, fenitoína , primidona , fenobarbital ) pueden aumentar el
aclaramiento de rufinamida. El VPA está asociado con un aclaramiento reducido de rufinamida. La rufinamida puede
reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales orales. La eliminación de rufinamida ocurre principalmente
a través de la excreción renal.

En los niños, el tratamiento con rufinamida se inicia con una dosis diaria de 10 mg / kg por día en dos dosis divididas,
incrementada en incrementos de 10 mg / kg cada dos días hasta una dosis objetivo de 45 mg / kg por día o 3200 mg /
día . Los adultos son tratados inicialmente con 400 a 800 mg por día en dos dosis divididas, aumentados por 400 a 800
mg por día cada dos días hasta alcanzar la dosis máxima diaria de 3200 mg.

La rufinamida es bien tolerada [ 117 ]. Los efectos secundarios más comunes son somnolencia y vómitos. El
acortamiento observado del intervalo QT en los estudios de ECG de pacientes que toman rufinamida no se asoció con
eventos clínicos; sin embargo, se debe evitar la rufinamida en pacientes con síndrome de QT corto o que toman otros
medicamentos que acortan el intervalo QT. El HSS multiorgánico descrito con otros medicamentos anticonvulsivos se
ha informado en pacientes que toman rufinamida; Todos los casos han ocurrido dentro de las cuatro semanas del
inicio del tratamiento.

Zonisamida : la zonisamida es un derivado de sulfonamida que no tiene relación química y estructural con otros
anticonvulsivos. Su mecanismo de acción principal parece ser el bloqueo de los canales de sodio y calcio de tipo T
dependientes del voltaje.

La zonisamida es un agente de amplio espectro que ha demostrado su eficacia en ensayos aleatorizados y controlados
como terapia complementaria para convulsiones focales y generalizadas en adultos y niños [ 118,119 ]. La zonisamida
también tiene actividad en la epilepsia mioclónica. Los estudios de observación y un ensayo aleatorizado de no
inferioridad con una comparación con CBZ sugieren que también es eficaz en monoterapia [ 120-123 ].

La zonisamida se metaboliza principalmente en el hígado mediante transformaciones CYP y no CYP, pero no es un

inductor de CYP ( tabla 2 ). Se necesitan ajustes de dosis para la insuficiencia renal o hepática leve, y el medicamento
no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

La dosis diaria inicial recomendada es de 100 a 200 mg por día en dos dosis divididas. Debido a su larga vida media, la
dosificación de una vez al día a menudo es efectiva. La dosis se incrementa a intervalos de dos semanas hasta una
dosis de mantenimiento objetivo de 400 a 600 mg por día, aunque pueden ser necesarias dosis más altas en algunos
pacientes. Las interacciones farmacológicas son limitadas; sin embargo, el aclaramiento puede aumentar cuando se
usa con CBZ, fenitoína o fenobarbital [ 124 ]. Se pueden requerir ajustes de la dosis de zonisamida cuando se agregan
o eliminan estos medicamentos.

Los efectos secundarios más comúnmente reportados de la zonisamida son somnolencia, ataxia, anorexia, confusión,
pensamiento anormal, nerviosismo, fatiga y mareos; en niños, se ha informado disminución de la sudoración y fiebre
( tabla 5A-B ). La mayoría de estos son autolimitados, y la probabilidad de efectos adversos puede reducirse titulando
gradualmente la dosis durante cuatro a ocho semanas. Sin embargo, en un estudio, los déficits cognitivos asociados
con el inicio del tratamiento con zonisamida estuvieron relacionados con la dosis y persistieron un año después del
inicio del tratamiento [ 125 ]. En otro estudio, los efectos cognoscitivos y psiquiátricos (incluyendo depresión, psicosis
y agresión) llevaron a la interrupción de la zonisamida en 5.8 y 6.9 por ciento de los pacientes, respectivamente [ 126]
Una historia previa de síntomas psiquiátricos y epilepsia generalizada sintomática fueron factores de riesgo de efectos
secundarios psiquiátricos.

La zonisamida es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica. La nefrolitiasis se informó en el 4 por ciento de los
pacientes en un ensayo clínico temprano, pero estudios posteriores encontraron un riesgo mucho menor [ 127 ]. (Ver
"Nefrolitiasis en la acidosis tubular renal", sección sobre 'Inhibidores de la anhidrasa carbónica' ).

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN LAS CORRIENTES DE CALCIO

Hay tres tipos de canales de calcio en las neuronas, cada uno de los cuales se distingue por su tasa de reactivación y
dependencia del voltaje. Las corrientes de calcio de tipo T de umbral bajo se inactivan rápidamente y se han descrito
en preparaciones experimentales de neuronas de transmisión talámicas. Estas neuronas probablemente son un
componente integral de los circuitos talamocorticales asociados con ataques de ausencia, un subtipo de ataques
generalizados asociados con episodios breves de observación y un patrón característico de pico y onda de tres por
segundo en el electroencefalograma (EEG) [ 128 ].

Etosuximida : la etosuximida disminuye las corrientes de calcio de tipo T en las neuronas talámicas, que se reducen
aún más a medida que los potenciales de membrana se vuelven más hiperpolarizados [ 129 ]. El metabolito de la
trimetadiona, otro medicamento anticonvulsivo para las crisis de ausencia, actúa de manera similar.

La etosuximida es efectiva para el tratamiento de las crisis de ausencia; no tiene actividad contra las convulsiones
tónico-clónicas o focales generalizadas. Un ensayo clínico aleatorizado comparó etosuximida, valproato (VPA) y
lamotrigina (LTG) en 453 niños con epilepsia de ausencia infantil [ 130 ]. Se descubrió que la etosuximida y el ácido
valproico son más efectivos que el LTG para eliminar las convulsiones; La etosuximida tuvo un perfil de eventos
adversos más favorable en comparación con el ácido valproico. (Ver "Epilepsia de ausencia infantil" ).

La dosis recomendada de etosuximida es de 20 a 40 mg / kg por día en una a tres dosis divididas. Los niveles en sangre
deben verificarse inicialmente después de una a tres semanas, con una concentración terapéutica objetivo de 40 a
100 mcg / ml (280 a 700 micromol / L). No hay reacciones significativas reportadas con otras drogas. Los principales
efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, trastornos del sueño, somnolencia e hiperactividad ( tabla 5A-B ).

DROGAS QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE GABA

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor que se distribuye ampliamente por todo el sistema
nervioso central y ejerce una inhibición postsináptica. El complejo receptor GABA (A) tiene sitios de unión para GABA,
benzodiacepinas y fenobarbital . La picrotoxina y otros proconvulsivos similares se unen al receptor GABA (A) y
bloquean los canales de cloruro, evitando así la inhibición postsináptica. Por lo tanto, el tono GABAérgico reducido se
considera proconvulsivo, mientras que el aumento del tono GABAérgico generalmente tiene un efecto anticonvulsivo.

La síntesis de GABA depende de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD), que requiere piridoxina como
coenzima. Los lactantes con deficiencia de piridoxina carecen de la capacidad de sintetizar GABA normalmente y son
propensos a las convulsiones. El metabolismo de GABA a succinato se produce en neuronas presinápticas y glía por
medio de la enzima mitocondrial GABA transaminasa (GABA-T).

Con el tiempo, se han diseñado varios medicamentos anticonvulsivos para aumentar el suministro de GABA al
disminuir el metabolismo de GABA por GABA-T, reducir la recaptación de GABA en las neuronas y glía, o aumentar la
producción de GABA por GAD. Otros medicamentos anticonvulsivos se han diseñado para imitar la acción de GABA,
mientras que otros mejoran la inhibición endógena mediada por GABA.
Benzodiazepinas : las benzodiacepinas se unen al receptor GABA (A) y facilitan la unión de GABA a su sitio de unión
en el receptor. La acción inhibitoria del GABA endógeno se magnifica porque las benzodiacepinas aumentan la
aparición de aberturas en los canales de cloruro.

Como clase, las benzodiacepinas pueden estar asociadas con el desarrollo de tolerancia, lo que limita su utilidad en el
tratamiento crónico de la epilepsia. Los efectos secundarios incluyen sedación, irritabilidad, ataxia y depresión. La
interrupción repentina de las benzodiacepinas puede provocar convulsiones por abstinencia.

Clobazam : Clobazam está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para
su uso como terapia complementaria en pacientes de 2 años de edad y mayores con síndrome de Lennox-Gastaut
(LGS) y ha estado disponible fuera de los Estados Unidos durante muchos años (ver "Síndromes de epilepsia en niños",
sección sobre "Síndrome de Lennox-Gastaut" ). Clobazam se usa ampliamente en otros países para el tratamiento de
las crisis focales.

Clobazam se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 (CYP) y las transformaciones que no son CYP y es un
inhibidor moderado de CYP2D6. Se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática ( tabla 2 ).

Los efectos adversos incluyen somnolencia y sedación, disartria, babeo, agresión u otros cambios de comportamiento,
infecciones y estreñimiento; De estos, el cansancio y los cambios de comportamiento son los más comunes [ 131 ]. En
ensayos clínicos, la incidencia de efectos adversos no fue significativamente diferente en pacientes con dosis bajas,
dosis altas o tratados con placebo [ 132,133 ].

También se han informado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET);
tales reacciones pueden ocurrir en cualquier momento, pero la probabilidad es mayor durante las primeras ocho
semanas de tratamiento o cuando se suspende y reinicia el medicamento [ 134 ].

Para pacientes de dos años de edad o mayores y ≤30 kg de peso corporal, clobazam puede iniciarse con 5 mg por día
en una dosis, generalmente administrada antes de acostarse [ 134 ]. La dosis puede aumentarse en intervalos no más
cortos que cada siete días hasta una dosis total máxima de 20 mg por día; dosis> 5 mg deben administrarse en dosis
divididas dos veces al día. Para pacientes> 30 kg de peso corporal, clobazam puede iniciarse con 10 mg en dos dosis
divididas y aumentarse en intervalos no más cortos que cada siete días hasta una dosis total máxima de 40 mg por día.

Otros : el clonazepam se usa con mayor frecuencia como terapia complementaria para las convulsiones mioclónicas
y atónicas. El clorazepato , el diazepam y el lorazepam son efectivos para esos tipos de convulsiones, así como para
las convulsiones tónico-clónicas focales y generalizadas.

La dosis inicial de clonazepam en adultos es de 0.5 a 1 mg / día con incrementos semanales de 0.5 a 1 mg / día según
sea necesario. El lorazepam y el diazepam (especialmente el diazepam rectal) generalmente se usan como
medicamentos de rescate para las crisis agudas repetitivas o el estado epiléptico. Esto se discute con más detalle en
otra parte. (Ver "Manejo del estado epiléptico convulsivo en niños" y "Estado epiléptico convulsivo en adultos:
tratamiento y pronóstico" .)

Fenobarbital : el fenobarbital se encuentra entre los medicamentos anticonvulsivos más antiguos que aún se usan.
Es eficaz para el tratamiento de convulsiones generalizadas y focales. Sin embargo, su utilidad clínica está limitada por
sus efectos sedantes ( tabla 5A-B ).

El fenobarbital se une al receptor GABA (A), mejorando el efecto de GABA al extender la duración de las aberturas de
canales de cloruro mediadas por GABA. Este proceso permite un flujo creciente de iones de cloruro a través de la
membrana, causando hiperpolarización neuronal (por ejemplo, inhibición de la membrana a la despolarización).

El fenobarbital se metaboliza principalmente en el hígado por el sistema CYP y el 25 por ciento se excreta por vía renal
como fármaco inalterado. Es un inductor potente y de amplio espectro del CYP y la glucuronidación de la uridina
difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) ( tabla 2 ).

La dosis oral de fenobarbital es de 1 a 5 mg / kg por día; También se puede administrar por vía intravenosa (IV). Las
concentraciones séricas de fenobarbital deben verificarse tres a cuatro semanas después de la dosis inicial, con un
nivel terapéutico objetivo de 10 a 40 mcg / ml (43 a 172 micromol / L). Varios medicamentos pueden influir en la
concentración sérica de fenobarbital ( tabla 3A-C ). El fenobarbital puede reducir la efectividad de la mayoría de las
formas de anticoncepción hormonal ( tabla 4 ). (Consulte "Descripción general del tratamiento de la epilepsia en
adultos", sección "Anticoncepción" ).

Tiagabina : la tiagabina (TGB) es un medicamento anticonvulsivo de segunda generación que se utiliza como
tratamiento complementario para las crisis focales en adultos y niños de 12 años de edad y mayores [ 135,136 ]. Es un
potente potenciador de la acción de GABA mediante la inhibición específica de la recaptación de GABA en neuronas
presinápticas y glía in vitro [ 137 ]. Por lo tanto, disminuye la eliminación de GABA del espacio sináptico, haciendo que
el GABA producido endógenamente esté más disponible para los efectos inhibitorios postsinápticos.

La TGB se metaboliza en el hígado mediante transformaciones CYP y no CYP, pero no es un inductor de CYP ( tabla 2 ).

La dosis inicial de TGB es de 4 a 8 mg / día. Se puede valorar en adultos en incrementos semanales de 4 a 8 mg / día
hasta que haya una respuesta clínica, o hasta 56 mg / día en dosis divididas. No hay niveles séricos terapéuticos
establecidos. TGB no tiene interacciones farmacológicas significativas. Los principales efectos secundarios incluyen
mareos, falta de energía, somnolencia, náuseas, nerviosismo, temblor, dificultad para concentrarse y dolor abdominal
( tabla 5A-B ) [ 138 ]. Sin embargo, en un estudio, la función cognitiva después de un año de monoterapia con TGB fue
similar a la de los controles no tratados y los de la monoterapia con carbamazepina (CBZ) [ 139 ].

Existe la preocupación de que la TGB tenga un efecto proconvulsivo. En los informes posteriores a la comercialización,
las convulsiones de nueva aparición y el estado epiléptico no convulsivo se han asociado con el uso no autorizado de
TGB en pacientes sin epilepsia [ 136,140 ]. (Ver "Estado epiléptico no convulsivo" .)

La aparente discrepancia entre este riesgo en pacientes con crisis y sin crisis puede explicarse [ 141 ]:

● TGB fue desarrollado y está aprobado para su uso como tratamiento complementario para la epilepsia.
Prácticamente todos los pacientes tratados con TGB en ensayos clínicos estaban tomando al menos un medicamento
anticonvulsivo inductor de enzimas hepáticas, lo que disminuyó la concentración de TGB; Es probable que los
pacientes sin epilepsia tengan mayores concentraciones de TGB.

● Los pacientes que toman TGB para indicaciones no indicadas (enfermedad psiquiátrica y dolor) también pueden
tomar otros medicamentos que potencialmente reducen el umbral de convulsiones.

La TGB se ha asociado con el estado epiléptico no convulsivo en pacientes tratados por epilepsia focal en varios
informes de casos, pero esto no se observó en ensayos clínicos aleatorizados, controlados o en estudios de seguridad
a largo plazo [ 142 ]. En una revisión retrospectiva de pacientes con epilepsia relacionada con la localización, el 7.8 por
ciento de 90 pacientes tratados con TGB desarrollaron un estado epiléptico no convulsivo en comparación con el 2.7
por ciento de los 1165 pacientes que no recibieron TGB [ 143 ]. La frecuencia del estado epiléptico convulsivo
generalizado no aumentó. (Ver "Epilepsia (focal) relacionada con la localización: causas y características clínicas" .)

Vigabatrina : la vigabatrina (VGB) es un inhibidor irreversible de GABA-T que aumenta la concentración de GABA en
el sistema nervioso central. Es eficaz como agente complementario en pacientes con crisis focales refractarias [ 144 ].
También es útil como monoterapia [ 145 ], aunque probablemente sea menos eficaz que CBZ para este propósito [
146,147 ]. Las observaciones clínicas también sugieren que puede ser particularmente eficaz para los espasmos
infantiles en niños con esclerosis tuberosa. (Ver "Manejo y pronóstico de los espasmos infantiles", sección sobre
'Vigabatrin' ).

VGB fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de espasmos infantiles y para el tratamiento
complementario de adultos con ataques focales refractarios. Tiene licencia en Canadá y en muchos países de Europa
y Asia. Debido a la advertencia de la FDA en los Estados Unidos, los prescriptores, pacientes y farmacias deben
participar en el programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos ( REMS ).

En adultos, el VGB se inicia con 500 mg dos veces al día y aumenta semanalmente en incrementos de 500 mg hasta
una dosis total recomendada de 3 g por día [ 148 ]. VGB se excreta por vía renal, y se requieren ajustes de dosis en
pacientes con insuficiencia renal. No sufre metabolismo hepático, pero es un inductor de CYP2C9 ( tabla 2 ).

Una advertencia en recuadro para VGB alerta a los médicos sobre las preocupaciones de seguridad con respecto a la
pérdida de visión permanente con este medicamento [ 149 ]. Entre el 30 y el 50 por ciento de los adultos con exposición
prolongada al VGB han desarrollado una pérdida irreversible del campo visual concéntrico de gravedad variable que a
menudo es asintomática [ 150-155 ]. Se ha estimado un riesgo similar en niños, aunque los estudios son más limitados
[ 156,157 ]. La mayoría de los estudios han encontrado que una dosis acumulativa más alta y el género masculino
aumentan el riesgo de pérdida de visión [ 152,155,156,158,159 ]. Se han observado deficiencias en el campo visual
desde los nueve meses posteriores al inicio del tratamiento, con un tiempo medio de inicio de aproximadamente cinco
años [ 160].] El tratamiento con VGB en ratas de laboratorio se asocia con lesiones irreversibles de fotorreceptores de
cono [ 161 ].

Estos hallazgos indican que VGB debe reservarse para pacientes con epilepsia que es refractaria a otras drogas. Las
pruebas de campo visual deben realizarse antes de comenzar la terapia y repetirse cada seis meses [ 160,162 ]. La
tomografía de coherencia óptica puede ser útil para controlar la visión en pacientes que no pueden realizar la
perimetría del campo visual [ 163 ]. Si bien los estudios en animales sugieren la posibilidad de que la exposición
reducida a la luz y la suplementación dietética con taurina puedan mejorar este evento adverso, esto no se ha
establecido en humanos [ 164 ].

También se ha informado que VGB produce anormalidades en la resonancia magnética (MRI), específicamente
lesiones hiperintensas en imágenes ponderadas en T2 con difusión restringida en imágenes ponderadas por difusión
en los ganglios basales, el tálamo, el tronco encefálico y el núcleo dentado del cerebelo [ 165-167 ] Estas anormalidades
parecen ocurrir principalmente en bebés y solo en aquellos que son tratados por espasmos infantiles. La incidencia
general es del 32 por ciento y parece ser un fenómeno relacionado con la dosis. Estas anormalidades no están
claramente asociadas con nuevos déficits neurológicos y se normalizan cuando se suspende el VGB. En algunos casos,
se ha observado que se resuelven incluso mientras se continuó con VGB.

Otros eventos adversos frecuentes con VGB incluyen somnolencia, fatiga, dolor de cabeza y mareos [ 146 ]. La
depresión y el aumento de peso pueden ocurrir. También se han informado reacciones de hipersensibilidad severa y
angioedema.

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN A LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO

El glutamato es el neurotransmisor excitador más frecuente. Hay dos tipos de receptores de glutamato: ionotrópicos,
que forman canales iónicos que se activan mediante la unión de glutamato, y metabotrópicos, que activan
indirectamente canales iónicos a través de la cascada de señalización de la proteína G. Se cree que dos receptores de
glutamato ionotrópico, el N-metil-D-aspartato (NMDA) y el ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico
(AMPA), juegan un papel en la generación y propagación de convulsiones [ 168 ]. Actualmente hay un antagonista de
AMPA aprobado para el tratamiento de las convulsiones y otros dos medicamentos anticonvulsivos ( felbamato y
topiramato [TPM]) que se cree que actúan en parte a través del antagonismo de NMDA.

Perampanel : Perampanel es un antagonista del receptor de glutamato de tipo AMPA no competitivo por vía oral.
Parece inhibir los aumentos inducidos por AMPA en el calcio intracelular, reduciendo la excitabilidad neuronal [ 169 ].

Está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de las
crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de cuatro años de edad y mayores,
y como tratamiento complementario de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes con epilepsia
de 12 años de edad y mayores [ 170 ]. Los ensayos aleatorizados han encontrado que la terapia complementaria con
perampanel una vez al día (4 a 12 mg por día) resultó en una reducción> 50 por ciento en la frecuencia de las
convulsiones en 29 a 36 por ciento de los pacientes con epilepsia focal refractaria, en comparación con 14 a 26 por
ciento en placebo pacientes [ 171-174 ]. Se ha observado una eficacia mejorada con dosis más altas [ 175] Perampanel
también disminuyó la frecuencia de convulsiones generalizadas primarias en comparación con placebo en un ensayo
de 162 pacientes con epilepsia generalizada idiopática resistente a los medicamentos [ 176 ].

Perampanel se metaboliza ampliamente por el hígado, principalmente a través del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP3A5,
glucuronidación y potencialmente otras vías. Tiene una vida media prolongada y variable (media de 105 horas), lo que
puede complicar la titulación de la dosis y el lavado de seguridad. Se recomiendan ajustes de dosis para pacientes con
insuficiencia hepática leve y moderada, y el medicamento no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática
o renal grave, incluidos aquellos en hemodiálisis.

El aclaramiento de perampanel aumenta y el efecto clínico disminuye, en pacientes que toman fármacos
anticonvulsivos concomitantes inductores de enzimas, como fenitoína y carbamazepina (CBZ) ( tabla 3A y tabla 3B ) [
175,177 ]. Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar modestamente la exposición al perampanel ( tabla
2 ). Cuando se dosifica a 12 mg al día, perampanel puede disminuir la eficacia de la anticoncepción hormonal que
contiene levonorgestrel.

La dosis inicial recomendada es de 2 mg una vez al día a la hora de acostarse, aumentando en 2 mg / día con una
frecuencia no superior a una vez por semana, hasta una dosis máxima de 12 mg al día. Dada la larga vida media de
perampanel , puede tomar hasta dos semanas evaluar el efecto completo (estado estacionario) de un ajuste de dosis.
En pacientes que toman medicamentos anticonvulsivos inductores de enzimas, la dosis inicial recomendada es de 4
mg.

Los efectos secundarios más comunes observados en los ensayos aleatorios incluyen mareos, somnolencia, dolor de
cabeza, fatiga, irritabilidad, trastornos de la marcha, caídas, náuseas y aumento de peso ( tabla 5A ) [ 171,172,178,179
]. La información del etiquetado incluye un recuadro de advertencia de efectos neuropsiquiátricos graves, incluida la
alteración del estado de ánimo y la agresión [ 170 ]. En un análisis agrupado de los datos de seguridad de tres ensayos
aleatorios, el riesgo de efectos adversos psiquiátricos fue dependiente de la dosis y aumentó en comparación con el
placebo para los síntomas psiquiátricos generales (22, 17 y 12 por ciento para perampanel 12 mg, 8 mg y placebo ),
así como para síntomas de hostilidad / agresión más definidos (6, 3 y 0.7 por ciento) [ 180] La mayoría de los pacientes
con efectos adversos psiquiátricos continuaron en el estudio, algunos con reducciones de dosis, y la proporción de
pacientes con efectos adversos psiquiátricos que interrumpieron la terapia por completo fue relativamente baja (14
por ciento).

Un ensayo aleatorio más pequeño en adolescentes encontró resultados similares [ 181 ], mientras que una revisión
retrospectiva de 24 pacientes de 12 a 18 años tratados con perampanel en un centro de atención terciaria informó
una tasa de interrupción mucho mayor (63 por ciento) [ 182 ]. Los efectos secundarios conductuales fueron la razón
más común para la interrupción y se consideraron graves en seis pacientes (por ejemplo, ideación homicida,
autolesiones, agresión física y verbal). Un paciente desarrolló crisis oculogírica relacionada con perampanel.

Perampanel está clasificado como una droga de la Lista III por la Administración de Control de Drogas de los Estados
Unidos (DEA) debido a su potencial de abuso [ 183 ].

MEDICAMENTOS CON MECANISMOS DE ACCIÓN MÚLTIPLES

Varios medicamentos anticonvulsivos tienen múltiples mecanismos potenciales por los cuales previenen las
convulsiones.

Felbamato : el mecanismo de acción del felbamato no se conoce bien. Bloquea el canal en el receptor de aminoácidos
excitadores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y aumenta la función del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en cultivos
neuronales del hipocampo de rata [ 184 ].

El felbamato se puede usar para tratar las convulsiones focales y se usa principalmente para tratar el síndrome de
Lennox-Gastaut (LGS), un trastorno de convulsiones mixtas de inicio en la infancia asociado con múltiples tipos de
convulsiones, electroencefalogramas de onda de pico lento (EEG), retraso mental y resistencia a los medicamentos
anticonvulsivos estándar [ 185-187 ]. Sin embargo, el felbamato no se recomienda para la terapia de primera línea de
las convulsiones debido al potencial de reacciones adversas graves [ 188 ]. El fabricante recomienda que se obtenga
el consentimiento por escrito antes de comenzar la terapia. El felbamato se ha asociado con anemia aplásica fatal e
insuficiencia hepática ( tabla 5A-B) La anemia aplásica puede no ocurrir durante varios meses después del inicio de la
terapia, puede no detectarse de manera confiable mediante pruebas de rutina y puede seguir siendo un riesgo para
los pacientes incluso después de la interrupción del medicamento. (Ver "Anemia aplásica: patogénesis,
manifestaciones clínicas y diagnóstico" .)

No se han establecido los niveles terapéuticos de felbamato en la sangre , pero los pacientes deben someterse a
pruebas de laboratorio de referencia que incluyan un recuento sanguíneo completo y enzimas hepáticas. Estas
pruebas deben continuar siendo monitoreadas cada uno o dos meses, y el monitoreo de los recuentos sanguíneos
debe continuar después de la interrupción de la terapia.

El felbamato se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A4) y
aproximadamente el 50 por ciento se excreta por vía renal como fármaco inalterado ( tabla 2 ). El felbamato puede
aumentar la toxicidad del valproato (VPA), la fenitoína y el metabolito epóxido activo de la carbamazepina (CBZ) [ 189-
191 ].

Topiramato : el topiramato (TPM) también tiene múltiples mecanismos de acción. Bloquea los canales de sodio
dependientes del voltaje, mejora la actividad de GABA en un sitio no benzodiacepínico en los receptores GABA (A) y
antagoniza un receptor de NMDA-glutamato. También inhibe débilmente la anhidrasa carbónica en el sistema
nervioso central.

La TPM está aprobada como monoterapia inicial en adultos y niños ≥10 años de edad para ataques tónico-clónicos de
inicio focal o generalizados primarios. TPM también está aprobado como terapia complementaria para pacientes ≥ 2
años de edad con convulsiones focales o convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut [ 53,192 ]. Un
ensayo aleatorizado en 151 niños (de 6 a 15 años) informó la eficacia de TPM como monoterapia para la epilepsia
recién diagnosticada; las convulsiones fueron de inicio focal o de inicio generalizado tónico-clónico [ 193 ]. Un estudio
aleatorizado en lactantes de 1 a 24 meses encontró que la TPM complementaria (5, 15 o 25 mg / kg por día) no fue
efectiva para reducir las convulsiones refractarias de inicio focal [ 194 ].

TPM no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en niños
menores de dos años [ 195 ].

La dosis inicial de TPM es de 50 mg / día durante una semana, titulada en incrementos semanales de 50 mg a una dosis
efectiva. Un estudio sugiere que la dosis puede iniciarse a 100 mg / día sin efectos adversos significativos [ 196 ]. La
dosis diaria total recomendada para la terapia complementaria es de 200 mg dos veces al día. También está disponible
una formulación de liberación prolongada una vez al día. No se han establecido niveles terapéuticos. El aclaramiento
de TPM aumenta dos veces por los agentes inductores de enzimas (p. Ej., Fenitoína , CBZ), lo que requiere dosis
aumentadas dos veces en este contexto ( tabla 2 ).

TPM puede aumentar la concentración de fenitoína , pero no parece haber interacciones clínicamente significativas
con VPA ( tabla 3A-C ). Los niveles séricos de TPM pueden disminuir en aproximadamente un 30 por ciento durante el
embarazo. Por el contrario, la TPM puede reducir la efectividad de la mayoría de las formas de anticoncepción
hormonal ( tabla 4 ). (Ver "Manejo de la epilepsia durante la preconcepción, el embarazo y el período posparto",
sección sobre "Monitoreo de fármacos antiepilépticos y ajuste de dosis" y "Descripción general del manejo de la
epilepsia en adultos", sección sobre "Anticoncepción" .)

La pérdida de peso es un efecto secundario común relacionado con la dosis [ 197,198 ]. En un ensayo doble ciego
controlado con placebo de TPM añadido a los medicamentos anticonvulsivos existentes en 264 pacientes, TPM se
asoció con una disminución media de peso de 2,0 kg a los tres meses [ 198 ]. Un ensayo más pequeño y no controlado
encontró que al año, la pérdida de peso se produjo en un 86 por ciento con una pérdida de peso acumulada media de
5,9 kg [ 199 ]. La pérdida de peso está asociada con la pérdida de grasa y se correlaciona con una ingesta calórica
reducida. Los estudios de seguimiento sugieren que la pérdida de peso se estabiliza después de dos o tres años de
tomar el medicamento [ 200 ].

La cognición alterada y el lenguaje expresivo es un efecto secundario reportado en una minoría de pacientes que
toman TPM, pero es una razón común para suspender la terapia [ 198,201 ]. Los estudios sugieren que este puede ser
un fenómeno más común de lo que indican las quejas de los pacientes, y, al menos en algunos estudios, parece estar
relacionado con la dosis [ 202-207 ]. Las medidas cognitivas deterioradas con TPM se han registrado en estudios de
voluntarios adultos sanos y niños en comparación con su propia línea de base, así como con pacientes de control no
farmacológicos y con pacientes que toman lamotrigina (LTG) y CBZ [ 202-204,208,209 ]. También se ha observado un
empeoramiento cognitivo y conductual en niños con retraso mental [ 210] Los adultos tratados por epilepsia y los
niños tratados por obesidad tienen efectos cognoscitivos similares de TPM [ 205,206 ]. Los déficits cognitivos
observados son de amplio espectro pero parecen ser reversibles cuando se suspende el medicamento y se atenúa con
reducciones de dosis [ 203,206,211 ].

Otros efectos secundarios de TPM incluyen parestesias, dolor de cabeza, fatiga, mareos, depresión y problemas de
humor ( tabla 5A-B ) [ 212 ]. La incidencia de la mayoría de los efectos secundarios disminuye con la administración
continua; la pérdida de peso y la parestesia son las excepciones [ 198 ]. Una titulación más lenta de la dosis después
del inicio de la terapia también puede mejorar la tolerancia [ 213 ]. A pesar de los informes de una alta frecuencia de
somnolencia cuando se usó TPM como terapia complementaria en pacientes con epilepsia [ 214 ], la monoterapia con
TPM 200 mg / día no parece afectar la vigilancia diurna en pacientes adultos [ 215 ].

La TPM se ha asociado con una disminución de la sudoración que conduce a intolerancia al calor e hipertermia,
particularmente en niños; También ha habido informes de casos de disminución de la sudoración en adultos [ 216,217
].

La miopía aguda y el glaucoma de ángulo secundario, caracterizados por la aparición aguda de disminución de la
agudeza visual y / o dolor ocular, también se han informado con la terapia con TPM (23 casos de aproximadamente
825,000 usuarios), típicamente dentro de un mes de iniciar el tratamiento [ 218,219 ]. Los usuarios crónicos de TPM
no parecen tener un mayor riesgo de glaucoma. Algunos informes de casos han relacionado TPM con una maculopatía
aparentemente irreversible [ 220 ]. También se han informado defectos del campo visual independientes de la presión
intraocular elevada en asociación con TPM [ 195 ].

La acidosis metabólica puede ser el resultado de la pérdida renal de bicarbonato debido al efecto inhibidor de la TPM
sobre la anhidrasa carbónica, que puede causar defectos de acidificación tanto proximales como distales. Se han hecho
las siguientes observaciones [ 221-223 ]:

● La acidosis metabólica es común, ocurre en 32 a 44 por ciento de los adultos y 67 por ciento de los niños.

● Está relacionado con la dosis y generalmente es leve, con una disminución promedio en el bicarbonato sérico de 4
mEq / L (4 mmol / L) a dosis diarias de TPM 400 mg en adultos y 6 mg / kg por día en niños. Sin embargo, se han
descrito reducciones en el bicarbonato sérico de hasta 10 mEq / L (10 mmol / L).

● Las reducciones en el bicarbonato sérico tienen más probabilidades de comenzar temprano en el tratamiento y
persisten en pacientes en terapia crónica.

La principal manifestación clínica de la acidosis metabólica es la taquipnea, aunque puede ocurrir nefrolitiasis de
fosfato de calcio [ 224 ], presumiblemente a través de un mecanismo similar al observado con otros inhibidores de la
anhidrasa carbónica como la acetazolamida [ 225,226 ] y quizás la zonisamida [ 127 ]. No se sabe si el riesgo de
nefrolitiasis aumenta cuando se usan simultáneamente dos inhibidores de la anhidrasa carbónica, aunque la baja
incidencia observada en pacientes que reciben TPM y zonisamida sugiere que cualquier efecto aditivo debe ser
modesto [ 227 ]. En una serie de niños en TPM durante un año o más, un ultrasonido reveló cálculos renales
asintomáticos en 5 por ciento [ 228] Si se confirma este hallazgo, esta frecuencia puede justificar el uso de ultrasonido
basal y de seguimiento en niños que reciben terapia crónica con TPM. (Ver "Nefrolitiasis en la acidosis tubular renal",
sección sobre 'Inhibidores de la anhidrasa carbónica' ).

Se recomienda medir el bicarbonato sérico al inicio y periódicamente (por ejemplo, cada dos o cuatro meses). Se
recomienda una reducción gradual de la dosis o el cese de la TPM (después de disminuir) si se desarrolla una acidosis
metabólica significativa. El tratamiento con álcalis puede ser útil si la TPM continúa en pacientes con síntomas o
acidosis más marcada [ 221 ]. (Ver "Tratamiento de la acidosis tubular renal distal (tipo 1) y proximal (tipo 2" ).

La exposición a TPM en el útero se ha asociado con un mayor riesgo de hendiduras orales y bajo peso al nacer. (Ver
"Riesgos asociados con la epilepsia durante el embarazo y el período posparto", sección sobre 'Topiramato' ).

Valproato : el valproato (ácido valproico, VPA) es un medicamento anticonvulsivo de amplio espectro que se usa solo
y en combinación para el tratamiento de convulsiones generalizadas y focales.

Tiene múltiples mecanismos de acción celular compatibles con su amplia efectividad clínica [ 229-232 ]. VPA parece
suprimir la activación neuronal repetitiva de alta frecuencia al bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje,
pero en sitios diferentes a CBZ y fenitoína. El VPA aumenta las concentraciones cerebrales de GABA a dosis
clínicamente relevantes, aunque se debate la base de este efecto. El VPA no parece tener ningún efecto directo sobre
el receptor GABA (A), pero la liberación de GABA puede verse potenciada por un efecto presináptico del VPA sobre los
receptores GABA (B). La inhibición de la transaminasa GABA terminal nerviosa (GABA-T) probablemente también
aumenta los niveles presinápticos de GABA. Además, el VPA puede aumentar la síntesis de GABA activando la
descarboxilasa del ácido glutámico (TAG). Finalmente, el VPA actúa contra las corrientes de calcio de tipo T, aunque
esta acción es más débil que la observada con ethosuximide .
VPA está fuertemente unido a proteínas. Se metaboliza en el hígado y es un inhibidor moderado de amplio espectro
del sistema CYP y de la glucuronidación de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT). Se requieren ajustes de
dosis en pacientes con insuficiencia hepática ( tabla 2 ). En presencia de hipoalbuminemia, las concentraciones de VPA
no unido pueden elevarse a pesar de las concentraciones de VPA totales normales o bajas y pueden correlacionarse
mejor con la toxicidad [ 233 ]. El VPA está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea
debido a un mayor riesgo de hiperamonemia grave [ 234 ]. (Ver "Trastornos del ciclo de la urea: manejo" .)

La dosis inicial de VPA oral es de 10 a 15 mg / kg por día para las convulsiones de inicio focal con deterioro de la
conciencia o la conciencia (anteriormente llamadas convulsiones parciales complejas) y 15 mg / kg por día para las
convulsiones no motoras de inicio generalizado (anteriormente llamadas ausencia de ataques), administrados en tres
dosis divididas. La dosis se puede aumentar a intervalos de una semana en 5 a 10 mg / kg por día, según sea necesario.
Se debe verificar el nivel sérico una o dos semanas después de la dosis inicial, pero se puede verificar tres o cuatro días
después del inicio o el ajuste de la dosis; las concentraciones terapéuticas usualmente están en el rango de 50 a 125
mcg / mL (346 a 875 micromol / L). En general, los niveles séricos mínimos se utilizan para controlar la terapia y deben
tomarse justo antes de la siguiente dosis para VPA oral y para preparaciones de liberación prolongada de 24 horas
cuando esta última se dosifica una vez al día;

Los niveles mínimos pueden ser difíciles de obtener en algunos pacientes debido a problemas logísticos en la
extracción de sangre en los momentos sugeridos. Además, el momento óptimo de los niveles sanguíneos en suero
para pacientes que toman preparaciones de liberación retardada de VPA es incierto debido a la variabilidad en la
absorción gastrointestinal. En tales situaciones, es mejor obtener niveles séricos en un intervalo de tiempo relativo a
la última dosis que sea factible, y usar ese tiempo de manera consistente.

Si los pacientes experimentan constantemente efectos secundarios después de una dosis y no es factible redistribuir
la ingesta diaria total en más dosis, entonces considere cambiar a una formulación de liberación prolongada, que
generalmente permite una dosificación menos frecuente con niveles sanguíneos más estables.

Varios medicamentos afectan el nivel sérico de VPA ( tabla 3C ). Los anticonceptivos orales pueden aumentar el
aclaramiento de VPA y su uso se asocia con una disminución de los niveles sanguíneos de VPA (disminución media del
23 por ciento) durante el tratamiento activo y concentraciones más altas durante la semana "placebo" que se usa con
muchos anticonceptivos hormonales orales [ 65 ].

El VPA puede administrarse por vía intravenosa (IV). La información de prescripción actual recomienda la
administración lenta de VPA IV durante 60 minutos a una velocidad de ≤20 mg / minuto, o una infusión más rápida de
dosis únicas de hasta 15 mg / kg durante 5 a 10 minutos a 1.5 a 3 mg / kg por minuto [ 235 ]. En situaciones de
emergencia, como el estado epiléptico, la evidencia acumulada sugiere que una dosis de carga de VPA de hasta 30 mg
/ kg puede infundirse de manera segura a una velocidad de 10 mg / kg por minuto sin efectos adversos sobre la presión
arterial o la frecuencia cardíaca [ 236-241 ] . La carga IV rápida puede ser deseable como una forma de alcanzar
concentraciones séricas> 100 mcg / mL (> 693 micromol / L) rápidamente.

Los efectos secundarios del VPA incluyen náuseas, vómitos, pérdida de cabello, moretones fáciles y temblor ( tabla
5A-B ). El VPA está asociado con el aumento de peso, la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico
[ 242-245 ]. El VPA también puede causar trombocitopenia y otros trastornos de la coagulación [ 246,247 ] y también
se ha asociado con hipotiroidismo subclínico con elevaciones leves a moderadas en los niveles de tirotropina (TSH) [
5,86,248,249 ]. El VPA también se ha relacionado con el síndrome de ovario poliquístico [ 250,251 ]. Varios informes
de casos han relacionado el VPA con el síndrome de Fanconi en niños con discapacidades graves [ 252 ].
(Ver"Interacciones farmacológicas con hormonas tiroideas", sección "Medicamentos que afectan el metabolismo de
la hormona tiroidea" y "Epidemiología, fenotipo y genética del síndrome de ovario poliquístico en adultos" .

La exposición al VPA en el útero se asocia con malformaciones importantes y otros efectos adversos, incluidas
anormalidades del desarrollo neurológico. VPA debe evitarse en el embarazo cuando sea posible. (Ver "Riesgos
asociados con la epilepsia durante el embarazo y el período posparto", sección sobre 'Valproato' y "Riesgos asociados
con la epilepsia durante el embarazo y el período posparto", sección sobre 'Efectos a largo plazo de los DEA' ).

Aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los pacientes desarrollan elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT)
durante la terapia de VPA a largo plazo; La mayoría de las veces, estas anormalidades son asintomáticas e incluso
pueden resolverse con la continuación del medicamento. Además, hay formas más graves de hepatotoxicidad que
pueden ocurrir con VPA:

● La encefalopatía hiperamonémica relacionada con VPA (VHE) causa letargo, aumento de las convulsiones y rara vez
coma y muerte. El VHE puede ocurrir sin anormalidades en las pruebas de función hepática (LFT) o niveles elevados
de VPA en suero [ 253 ]. El síndrome se resuelve a los pocos días de suspender el VPA, pero puede revertirse más
rápidamente con suplementos de carnitina o hemodiálisis renal. La hiperamonemia leve a moderada, a menudo
asintomática, ocurre en aproximadamente el 25 al 30 por ciento de los pacientes. Los factores de riesgo para la
hiperamonemia incluyen dosis altas de VPA y concentraciones plasmáticas y el uso concomitante de fármacos
anticonvulsivos inductores de enzimas, inhibidores de la anhidrasa carbónica y fármacos antipsicóticos [ 254,255 ].
(Ver "Intoxicación con ácido valproico", sección sobre 'Encefalopatía hiperamonemiante relacionada con valproato'.)

● Puede producirse una lesión hepatocelular aguda con ictericia, generalmente dentro de los primeros seis meses de
comenzar el VPA. En algunos casos, esto se asocia con insuficiencia hepática fulminante y muerte. Los factores de
riesgo incluyen edad menor de dos años, politerapia y trastornos metabólicos congénitos coexistentes [ 256,257 ]. Se
ha descrito un síndrome similar a Reye en niños que desarrollan fiebre y letargo seguidos de confusión, estupor y
coma, niveles elevados de amoníaco y elevaciones marcadas de ALT. (Ver "Drogas y el hígado: metabolismo y
mecanismos de lesión", sección sobre "Epidemiología" e "Insuficiencia hepática aguda en niños: etiología y evaluación"
.)

Aunque no se ha demostrado que el monitoreo rutinario de la función hepática permita la identificación temprana de
toxicidad grave o mejore el resultado, muchos médicos eligen obtener LFT una o dos veces al año en pacientes
clínicamente asintomáticos. La FDA recomienda verificar las LFT antes de iniciar el tratamiento y a intervalos
frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses.

El VPA rara vez puede causar pancreatitis aguda [ 258,259 ]. Los síntomas (dolor abdominal y vómitos) son similares a
los de la pancreatitis por otras causas. Los pacientes generalmente se recuperan, pero se han reportado muertes. Este
efecto adverso es idiosincrásico y no está relacionado con la dosis o la duración de la terapia; el reexposición
frecuentemente resulta en recaída. (Ver "Etiología de la pancreatitis aguda", sección sobre 'Medicamentos' ).

Varios informes de casos y series de casos han descrito un síndrome de parkinsonismo reversible y deterioro cognitivo
asociado con el uso de VPA [ 260-264 ]. La frecuencia reportada de este efecto adverso varía de 1.4 a 5 por ciento
entre los pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con VPA. La edad avanzada y la duración prolongada de la
terapia pueden ser factores de riesgo. El parkinsonismo no responde a la terapia con levodopa, pero generalmente se
revierte en unas pocas semanas o meses después de que se suspende el VPA.

El VPA se ha asociado con una mayor duración del sueño en niños mayores de seis años [ 265 ]. Esto es significativo
solo en una minoría de pacientes y parece resolverse fuera del tratamiento.

DROGAS CON OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN

Brivaracetam : al igual que el levetiracetam (LEV), el brivaracetam se une a la proteína vesicular sináptica SV2A, que
se ha relacionado en modelos animales con la epilepsia [ 266,267 ]. El brivaracetam está aprobado como monoterapia
o terapia complementaria para las crisis de inicio focal en pacientes de 16 años de edad y mayores.

Los ensayos aleatorios en adultos con epilepsia focal refractaria han explorado las dosis diarias de brivaracetam que
varían de 20 a 200 mg / día [ 268-271 ]. En el ensayo individual más grande (n = 768), la proporción de pacientes con
una reducción ≥50 por ciento en la frecuencia de las convulsiones fue del 39 por ciento para los pacientes asignados
aleatoriamente a brivaracetam 100 mg / día, 38 por ciento para brivaracetam 200 mg / día y 22 por ciento para placebo
[ 268 ]. Datos más limitados sugieren que el brivaracetam tiene actividad en adultos con epilepsia generalizada [ 272
] pero no en niños con epilepsia mioclónica progresiva [ 273 ]. No parece agregar beneficio en combinación con LEV.

El brivaracetam se metaboliza principalmente (aproximadamente el 60 por ciento) por hidrólisis independiente del
citocromo P450 (CYP) y secundariamente (aproximadamente el 30 por ciento) a través de CYP2C19 hepático a
metabolitos inactivos. El gen CYP2C19 es polimórfico, y los polimorfismos asociados con la función reducida de
CYP2C19 tienen el potencial de disminuir el metabolismo de brivaracetam y, por lo tanto, aumentar la toxicidad. (Ver
"Descripción general de la farmacogenómica", sección sobre 'Isoenzimas CYP y metabolismo de fármacos' ).
El brivaracetam no induce enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado e inhibe débilmente el CYP2C19 ( tabla
2 ). No obstante, los médicos deben ser conscientes de varias interacciones potenciales con medicamentos
anticonvulsivos concomitantes. El brivaracetam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y el
metabolito activo (10,11-epóxido) de carbamazepina (CBZ) mediante la inhibición de la epóxido hidroxilasa. Es de
destacar que las mediciones de suero de CBZ de rutina no evalúan la acumulación de metabolito de epóxido de CBZ
activo, pero este metabolito se puede medir como una prueba separada (ver 'Carbamazepina' más arriba). El uso
concurrente de fenitoína, CBZ, fenobarbitaly otros inductores de CYP2C19 están asociados con una disminución de las
concentraciones plasmáticas de brivaracetam ( tabla 3A ).

La dosis inicial recomendada por el fabricante para adultos y niños de 16 años de edad y mayores es de 50 mg dos
veces al día [ 274 ]. La dosis puede ajustarse a 25 mg dos veces al día o aumentarse a 100 mg dos veces al día según la
respuesta terapéutica y la tolerabilidad. Se recomiendan dosis más bajas para pacientes con insuficiencia hepática.
Para niños de 4 años a menos de 16 años, la dosis se basa en el peso corporal y se administra dos veces al día. El
medicamento está disponible en formulaciones orales e intravenosas (IV) [ 275 ]. La dosis y la frecuencia para la
preparación IV son las mismas que para las tabletas orales y la solución oral; El uso intravenoso está reservado para
adultos cuando la administración oral no es factible temporalmente

Los efectos secundarios más comunes son somnolencia, mareos, fatiga y náuseas ( tabla 5A ). En múltiples ensayos
aleatorios, los efectos adversos psiquiátricos ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con brivaracetam
que con placebo (13 versus 8 por ciento) [ 274 ]. En el ensayo individual más grande, los efectos secundarios
psiquiátricos más comunes fueron irritabilidad (3 versus 0.4 por ciento), ansiedad (2.2 versus 1.1 por ciento), insomnio
(2 versus 1.1 por ciento) y depresión (0.8 versus 0.4 por ciento) [ 268 ]. Se han notificado reacciones de
hipersensibilidad severas, que incluyen broncoespasmo y angioedema ( tabla 5B ).

La tolerabilidad comparativa entre brivaracetam y LEV aún no se conoce. Un estudio retrospectivo posterior a la
comercialización incluyó a 35 pacientes con efectos adversos conductuales sobre LEV que fueron cambiados a
brivaracetam; entre estos, el 57 por ciento informó síntomas de comportamiento mejorados después de la transición
[ 276 ]. En la cohorte general, los pacientes con antecedentes de efectos adversos conductuales sobre LEV tenían un
mayor riesgo de efectos adversos conductuales del brivaracetam (odds ratio 3.5).

Gabapentina : la gabapentina se une a la subunidad alfa-2-delta auxiliar de un canal de calcio dependiente de voltaje,
que puede inhibir las corrientes de calcio hacia adentro y atenuar la liberación de neurotransmisores [ 277 ]. Los
estudios de estructura / actividad de gabapentina y compuestos relacionados muestran una fuerte correlación entre
la unión a este receptor y la actividad anticonvulsiva, lo que respalda aún más que este es el sitio de acción relevante
en la epilepsia [ 278,279 ].

La gabapentina se usa como terapia complementaria para las crisis focales refractarias [ 280,281 ]. Las pautas de la
Academia Estadounidense de Neurología (AAN) establecen que la gabapentina se considera posiblemente efectiva
para la monoterapia inicial en pacientes de 60 años o más con epilepsia focal recién diagnosticada [ 53 ], aunque no
está aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para esta indicación [ 282 ].

La gabapentina se absorbe por medio de sistemas de transporte de aminoácidos saturables en el intestino. Aunque es
menos conveniente, una dosificación más frecuente dará como resultado una mayor biodisponibilidad cuando se
requieren dosis diarias> 3600 mg [ 283 ]. El medicamento no se une a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza; se
excreta por completo en la orina, correspondiente al aclaramiento de creatinina; Se requieren ajustes de dosis en
pacientes con insuficiencia renal ( tabla 2 ). Gabapentina debe tomarse al menos dos horas después del uso de
antiácidos ya que la administración concurrente disminuye su biodisponibilidad.

La dosificación inicial sugerida por el fabricante (por ejemplo, 300 mg tres veces al día o 300 mg el primer día, 300 mg
dos veces al día el segundo día, 300 mg tres veces al día el tercer día) puede no ser bien tolerada en algunos pacientes,
especialmente los adultos mayores y una dosis inicial más baja y una titulación más lenta a menudo son prudentes. La
dosis se puede aumentar gradualmente según sea necesario hasta 1800 mg / día en tres dosis divididas. Los efectos
anticonvulsivos de la gabapentina están relacionados con la dosis, y los efectos terapéuticos de dosis inferiores a 900
mg / día pueden ser pequeños. Se han tolerado dosis de hasta 2400 mg / día en estudios a largo plazo en pacientes
con epilepsia [ 280,284 ].
No hay niveles séricos terapéuticos establecidos. Los efectos secundarios tóxicos son más comunes en pacientes con
insuficiencia renal, especialmente en pacientes mayores y con comorbilidad. Un estudio encontró que los pacientes
con enfermedad renal crónica comúnmente reciben dosis inapropiadamente altas de gabapentina para su función
renal [ 285 ].

El principal efecto secundario es la sedación ( tabla 5A-B ), y debe usarse con precaución en combinación con otros
medicamentos que causan sedación, incluidos los opioides y las benzodiacepinas. Otros efectos secundarios comunes
incluyen mareos, ataxia y aumento de peso. El mal uso y la diversión de la gabapentina son cada vez más reconocidos;
Los factores de riesgo incluyen antecedentes de abuso de sustancias, especialmente opioides, y comorbilidades
psiquiátricas [ 286,287 ].

La gabapentina puede transportarse a través de la placenta y acumularse en la leche materna, pero la importancia
clínica de estos hallazgos no está clara. (Ver "Manejo de la epilepsia durante la preconcepción, el embarazo y el período
posparto", sección sobre 'Lactancia materna' ).

Levetiracetam : se desconoce el mecanismo de acción de LEV. Sin embargo, LEV se une a la proteína vesicular sináptica
SV2A, que se ha relacionado en modelos animales con la epilepsia [ 288,289 ]. La unión en este sitio puede modular la
transmisión sináptica a través de la alteración de la fusión de vesículas [ 290 ]. También hay evidencia de que LEV
modula indirectamente el ácido gamma-aminobutírico (GABA) [ 291,292 ].

LEV es un medicamento anticonvulsivo de amplio espectro y está aprobado como terapia complementaria para tratar
las crisis de inicio focal en niños y adultos con epilepsia, como terapia complementaria para tratar las crisis mioclónicas
en pacientes de 12 años o más con epilepsia mioclónica juvenil y como terapia complementaria para las crisis tónico-
clónicas generalizadas primarias en pacientes de seis años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática [
293-296 ].

Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo [ 297 ] y estudios abiertos [ 298-301 ] han encontrado que el LEV
también es efectivo como terapia complementaria en niños muy pequeños (recién nacidos hasta los cuatro años de
edad). Estudios no controlados sugieren que el LEV también puede ser efectivo como monoterapia en pacientes con
ataques focales [ 302-304 ].

Las características de facilidad de uso de LEV incluyen [ 305 ]:

● El metabolismo es independiente del sistema CYP, lo que limita el potencial de interacción farmacocinética con otros
medicamentos anticonvulsivos. Algunos estudios han encontrado que la administración conjunta de medicamentos
anticonvulsivos inductores de enzimas se asocia con un aumento aproximado del 25 por ciento en la eliminación de
LEV; sin embargo, se considera que esto tiene una importancia clínica limitada [ 306 ].

● LEV no actúa como inductor del sistema CYP; por lo tanto, hay poco potencial para las interacciones farmacocinéticas
con otras drogas, como la anticoncepción hormonal o las drogas inmunosupresoras comúnmente utilizadas en el
trasplante de órganos [ 307,308 ].

● LEV no requiere un período de titulación, y parece tener un inicio de acción muy rápido, como lo demuestra un
aumento significativo en la proporción de pacientes que alcanzaron el estado libre de convulsiones el primer día de
tratamiento con 500 mg de LEV dos veces al día en comparación con placebo [ 309 ].

● El medicamento es relativamente bien tolerado. Los eventos adversos más comunes incluyen fatiga, somnolencia,
mareos e infección (vías respiratorias superiores) [ 295 ]. La mayoría de los eventos adversos asociados con LEV son
de intensidad leve a moderada y ocurren con mayor frecuencia durante la fase de titulación inicial ( tabla 5A-B ). Los
efectos secundarios neuropsiquiátricos pueden surgir más allá del período de titulación inicial y pueden ser la razón
más común para la interrupción del fármaco.

● Una formulación IV de LEV ha sido aprobada para su uso en situaciones clínicas cuando los pacientes no pueden
tomar medicamentos orales temporalmente [ 299,310,311 ]. La infusión IV de LEV es bioequivalente a las tabletas
orales.

● Una formulación de liberación prolongada de LEV está disponible; Los estudios sugieren que es comparablemente
eficaz y bien tolerado como medicamento una vez al día [ 312-314 ].
En un estudio de vigilancia posterior a la comercialización de 373 pacientes en un solo centro de epilepsia, tanto la
eficacia de LEV como la probabilidad acumulativa de permanecer en LEV a los 12 meses (74 por ciento) se compararon
favorablemente con los datos publicados para vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), y topiramato (TPM) [ 315 ]. Esto
se corroboró en un estudio multicéntrico más amplio en el que se estimó una tasa de retención del 58 por ciento a
tres años [ 316 ]. La sedación fue el efecto secundario más común de LEV, ocurriendo en 38 pacientes (10.7 por ciento),
pero el trastorno del estado de ánimo no fue raro (17 pacientes o 4.8 por ciento), y fue más probable que condujera
a la interrupción [ 315] Los efectos adversos psiquiátricos llevaron a la interrupción en nueve pacientes adicionales
(2.5 por ciento), incluyendo trastornos de conducta en ocho y psicosis en uno. En los niños, los problemas de conducta
y la somnolencia son los efectos secundarios más comúnmente reportados (11 y 8 por ciento, respectivamente) [ 317
].

Otros informes anecdóticos y estudios observacionales describen un aumento de la agitación y la agresión con LEV
que puede ser problemático en algunos pacientes, particularmente aquellos con discapacidad intelectual y que tienen
problemas de conducta basales [ 318-320 ]. Esta población de pacientes también puede estar en mayor riesgo de un
empeoramiento paradójico de las convulsiones en las primeras semanas de comenzar el LEV, particularmente cuando
se usan dosis altas [ 321 ]. Algunos han informado que la pérdida de peso problemática ocurre en una pequeña
proporción de pacientes que toman LEV [ 322-324 ]. Una trombocitopenia reversible se ha relacionado con LEV en un
pequeño número de pacientes [ 325-327 ].

El tratamiento con LEV se inicia a 500 mg dos veces al día. Se titula en 1000 mg cada dos semanas, según sea necesario
para el control de las convulsiones, hasta una dosis máxima de 4000 mg al día. Sin embargo, las dosis superiores a
3000 mg diarios no están establecidas para tener un beneficio adicional y pueden ser más propensas a causar
somnolencia [ 328 ]. Se ha encontrado que dosis de hasta 4000 mg diarios son beneficiosas en estudios
observacionales [ 295 ], pero no hay evidencia de ensayos controlados aleatorios de que 4000 mg diarios sea más
efectivo que 3000 mg diarios en una población de pacientes con epilepsia [ 53,281 ]. Sin embargo, es posible que los
pacientes individuales puedan tener un mejor control de las crisis a 4000 mg que a 3000 mg.

En un informe, una carga oral de 1500 mg en una dosis única fue bien tolerada y rápidamente produjo concentraciones
séricas terapéuticas en 37 pacientes adultos con epilepsia [ 329 ]. La dosis basada en el peso se recomienda para niños
menores de 16 años: 10 mg / kg dos veces al día produciendo niveles que se aproximan a los de la dosis de 500 mg
dos veces al día en adultos, con 20 mg / kg dos veces al día una dosis objetivo habitual para concentraciones
terapéuticas [ 330 ] .

No se requiere monitoreo rutinario de los niveles de LEV. Sin embargo, los niveles séricos pueden ser útiles en ciertas
condiciones que se espera que influyan en los niveles de LEV, como el embarazo, la insuficiencia renal y el uso
concomitante de medicamentos inductores de enzimas (por ejemplo, carbamazepina ). Además, los niveles séricos
pueden ser útiles para evaluar la adherencia al tratamiento y documentar el nivel en el que se logra el control de las
convulsiones o el nivel en el que ocurren eventos adversos significativos.

Pregabalina : la pregabalina está relacionada químicamente con la gabapentina y, al igual que la gabapentina, también
tiene múltiples mecanismos de acción potenciales. Se une a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio
dependientes de voltaje y modula las corrientes de calcio [ 331,332 ]. La pregabalina también modula la liberación de
varios neurotransmisores, incluidos el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. El resultado neto de la acción de la
pregabalina parece ser la inhibición de la excitabilidad neuronal [ 333 ].

La pregabalina tiene eficacia como terapia complementaria para las crisis focales y para el tratamiento del dolor
neuropático asociado con la neuropatía diabética periférica, la neuralgia posherpética y la fibromialgia.

La pregabalina se excreta por vía renal prácticamente sin cambios y no se metaboliza por vía hepática. La pregabalina
no induce ni inhibe el sistema CYP ( tabla 2 ). Además, no se une a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la pregabalina
no tiene interacciones significativas con otros fármacos anticonvulsivos y no se espera que tenga interacciones
farmacocinéticas con otros fármacos [ 334-336 ].

La pregabalina exhibe una farmacocinética lineal y tiene un tiempo para alcanzar la concentración máxima de fármaco
en plasma (Tmax) de aproximadamente una hora y una vida media en plasma (T1 / 2) de aproximadamente seis horas
[ 337 ]. Los datos experimentales sugieren que la vida media farmacodinámica (es decir, el efecto anticonvulsivo) de
pregabalina es más larga que la vida media farmacocinética de seis horas [ 338 ]. El Tmax puede retrasarse a
aproximadamente tres horas si el medicamento se toma con alimentos, pero la absorción total no se ve afectada por
los alimentos [ 335 ]. El estado estacionario se logra dentro de las 24 a 48 horas.

La pregabalina es eficaz para el tratamiento adyuvante de las crisis focales, como se demostró en ensayos controlados
aleatorios [ 339-343 ]. Un estudio abierto en 19 niños con epilepsia refractaria sugirió que la pregabalina también
puede ser efectiva en esta población; sin embargo, se observó empeoramiento de las convulsiones en dos pacientes
con epilepsia mioclónica [ 344 ]. En el único ensayo aleatorizado que probó la pregabalina como monoterapia para las
crisis focales recién diagnosticadas, la pregabalina fue menos efectiva que el LTG pero fue tolerada de manera similar
[ 345 ].

La dosis inicial de pregabalina para el tratamiento de las crisis focales es de 150 mg diarios administrados con o sin
alimentos en dos o tres dosis divididas [ 342,346 ]. La pregabalina se puede aumentar a una dosis diaria de 300 mg
después de una semana y a una dosis diaria máxima de 600 mg después de una semana adicional, según la respuesta
del paciente y la tolerabilidad.

Los efectos secundarios más comunes con pregabalina en ensayos aleatorios fueron mareos, somnolencia y ataxia (
tabla 5A-B ) [ 339-341,347,348 ]. Otros efectos secundarios incluyen aumento de peso, edema periférico, visión
borrosa o doble, astenia, temblor y pensamiento anormal (con mayor frecuencia, disminución de la concentración).
La pregabalina también puede causar euforia y se clasifica como una sustancia controlada de la lista V. Se ha informado
mioclono de nueva aparición en pacientes que toman pregabalina para la epilepsia [ 349 ].

RESUMEN

● Si bien comparten una propiedad común de suprimir las crisis epilépticas, los medicamentos anticonvulsivos tienen
muchos perfiles farmacológicos diferentes que son relevantes al seleccionar y prescribir estos agentes en pacientes
con epilepsia y otras afecciones. Estos incluyen propiedades farmacocinéticas y propensión a las interacciones
farmacológicas, así como perfiles de efectos secundarios y toxicidades. Para resúmenes específicos de medicamentos,
consulte los títulos de medicamentos específicos anteriores. Los resúmenes de diferentes propiedades también se
enumeran en las tablas:

• Mecanismo de acción conocido o sospechoso ( tabla 1 )

• Propiedades farmacológicas importantes ( tabla 2 )

• Efectos secundarios comunes y raros ( tabla 5A y tabla 5B )

• Algunas interacciones medicamentosas importantes ( tabla 3A y tabla 3B y tabla 3C y tabla 4 )

● Otra característica importante de estos medicamentos son sus diferentes tasas de eficacia para algunos síndromes
de epilepsia específicos o tipos de convulsiones. Con la excepción de la etosuximida , que tiene un espectro limitado
de actividad limitada a las crisis de ausencia, casi todos los medicamentos anticonvulsivos disponibles tienen una
eficacia potencial contra las crisis de inicio focal y las crisis generalizadas. Sin embargo, algunos medicamentos tienen
el potencial de empeorar ciertos tipos de crisis generalizadas (p. Ej., Crisis de ausencia, crisis mioclónicas) ( tabla 6 y
tabla 7 ).

● Una discusión sobre la selección de medicamentos anticonvulsivos en situaciones específicas de pacientes se

presenta por separado. (Ver "Tratamiento inicial de la epilepsia en adultos", sección "Selección de un medicamento
anticonvulsivo" ).

● Para obtener información detallada sobre la prescripción, los lectores deben consultar los temas de información de
medicamentos individuales dentro de UpToDate. Se puede determinar información completa sobre las interacciones
farmacológicas utilizando la herramienta de interacciones farmacológicas Lexicomp .