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CME-Fortbildung

Arzneimittelinteraktionen, die man


kennen muss!
N. Voigt, K. Ort, S. Sossalla

Arzneimittelinteraktionen (AMI) sind ein häufig unterschätztes Problem der

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modernen Medizin. Die Zahl älterer, multimorbider Patienten, die mehrere Wirk-
stoffe gleichzeitig einnehmen, nimmt stetig zu – der damit verbundene expo-
nentielle Anstieg möglicher AMI ist fast unüberschaubar. Diese Übersicht stellt
häufige, relevante AMI anhand von Beispielen dar und zeigt Strategien auf, wie sie
in der Praxis frühzeitig erkannt und vermieden werden können.

Für den vorliegenden Beitrag haben wir daher beson-


A BK Ü R ZUNG E N ders häufige und schwerwiegende AMI systematisch zu-
ACE Angiotensin-converting Enzyme sammengefasst [1]. Wir haben AMI ergänzt, die uns aus
AM Arzneimittel eigener Erfahrung besonders erwähnenswert scheinen
AMI Arzneimittelinteraktionen oder die bestimmte Interaktionsprinzipien einprägsam
ASS Azetylsalizylsäure darstellen.
COX-1 Cyclooxygenase-1
CYP Cytochrom-P450-System Pharmakodynamische Interaktionen
LQT Long QT
NOAK nicht-Vitamin-K-abhängige orale Anti-
Synergistische pharmakodynamische
koagulanzien
Interaktionen
NSAR nichtsteroidale Antirheumatika Bei Kombination von Pharmaka mit gleichem Wirk-
OATP Organic Anion Transporting Protein mechanismus kann es zur synergistischen Wirkverstär-
PDE Phosphodiesterase kung, aber auch zur wechselseitigen Hemmung der AM-
P-gp P-Glykoprotein Wirkung kommen. Pharmakodynamische AMI können
PPI Protonenpumpeninhibitoren die Auftretenswahrscheinlichkeit sonst kaum beobach-
SERT Serotonintransporter teter unerwünschter Arzneimittelwirkungen derart er-
SSRI selektive Serotonin-Rückaufnahme- höhen, dass diese klinische Relevanz erhalten. Pharma-
Inhibitoren kodynamische AMI sind ferner nicht mit Veränderungen
TdP Torsade-de-Pointes-Tachykardie der Wirkstoffkonzentration verbunden. Auch sind meist
alle Vertreter einer Substanzklasse betroffen (Klas-
senphänomene), da die Interaktion auf den Wirkmecha-
nismus der Substanz zurückzuführen ist (▶ Tab. 1) [2].

Einleitung NO-Donatoren vs. Phosphodiesterasehemmer


Es wird angenommen, dass 1 – 5 % aller Krankenhausein- Ein sehr prominentes Beispiel für eine synergistische
weisungen auf Arzneimittelinteraktionen (AMI) zurück- pharmakodynamische Interaktion ist die additive vaso-
zuführen sind oder zumindest mit diesen in Zusammen- dilatatorische Wirkung von
hang stehen [1]. Hochgerechnet auf die Anzahl an jähr- ▪ bei erektiler Dysfunktion zum Einsatz kommenden
lichen Krankenhauseinweisungen (20 Mio. Patienten) Phosphodiesterase (PDE)-5-Hemmern
sind in Deutschland daher 200 000 bis 1 Mio. Patienten (z. B. Sildenafil) und
pro Jahr betroffen. In unserer alternden Gesellschaft ▪ organischen Nitraten sowie Molsidomin
werden immer mehr Arzneimittel (AM) in Kombination (NO-Donatoren).
eingenommen (Polypharmazie). Vor diesem Hinter-
grund fällt es in der täglichen Praxis zunehmend Beide Medikamentengruppen greifen in den Metabolis-
schwerer, alle möglichen AMI zu kennen und zu vermei- mus des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP),
den [2]. einem wichtigen Mediator der Relaxation glatter Ge-
fäßmuskeln, ein.

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▶ Tab. 1 Systematik und Beispiele pharmakodynamischer
Interaktionen (Wirkungsänderung ohne Veränderung der FA L L BE I S P I E L
Konzentration, Klassenphänomen). AV-Überleitungsverzögerung
Bei einem 64-jährigen Patienten fällt bei einer
synergistisch antagonistisch
Routineuntersuchung eine Bradykardie von 36
Schlägen pro Minute auf. Zur Prophylaxe von
▪ PDE-5-Hemmer + Nitrate ▪ Azetylsalizylsäure + Glaukom-Anfällen erhält er 2-mal täglich Timolol
▪ Betarezeptorblocker + Ibuprofen
Augentropfen (0,5 %). Außerdem nimmt er seit
Kalziumantagonisten ▪ Antidiabetika + Gluko-
12 Monaten Verapamil aufgrund von Angina bei
(Verapamil, Diltiazem) kortikoide
▪ SSRI + Antikoagulanzien chronischer koronarer Herzerkrankung ein.

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Timolol, ein Betarezeptorblocker, der zur Pro-
PDE: Phosphodiesterase, SSRI: selektive Serotonin-Rückauf-
nahme-Inhibitoren
phylaxe von Glaukom-Anfällen als Augentropfen
eingesetzt wird, weist aufgrund der Umgehung
des Pfortader-Kreislaufs eine sehr hohe Biover-
fügbarkeit (80 %) auf. Bei gleichzeitiger Applika-
Cave tion von Verapamil mit dem Betarezeptorblocker
Bei gleichzeitiger Gabe von NO-Donatoren und PDE- kann es daher zu signifikanten Bradykardien
5-Hemmern wird die gefäßdilatierende Wirkung durch Addierung der negativ dromotropen
beider Wirkstoffgruppen potenziert und es kann zu Effekte beider Substanzen kommen. Nach Um-
lebensbedrohlichen Blutdruckabfällen kommen. stellung der Medikation von Verapamil auf Nife-
dipin normalisiert sich die Herzfrequenz auf
So führte in einer Studie die Gabe von Tadalafil (4 mg) 78 Schläge pro Minute [5] (heute sind anstelle
bei 26 % der mit Nitroglycerin (0,4 mg) behandelten Pa- von Nifedipin langsamer anflutende Kalzium-
tienten zu signifikanten Blutdruckabfällen, d. h. systoli- antagonisten wie Amlodipin oder Lercanidipin
scher Blutdruck < 85 mmHg. Hingegen kommt es bei eher üblich).
Kombination von PDE-5-Inhibitoren mit anderen anti-
hypertensiv wirkenden Pharmaka lediglich zu einer mo-
deraten additiven Blutdrucksenkung von ca. 4 mmHg
systolisch und 2 mmHg diastolisch. Dazu gehören Kalzi- SSRI und Antikoagulanzien
umantagonisten, Betarezeptorblocker, ACE-Hemmer In den letzten Jahren haben sich Hinweise auf ein er-
und Diuretika [3]. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei höhtes Blutungsrisiko durch die Einnahme von selekti-
Kombination von PDE-5-Hemmern mit Alphablockern, ven Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI, z. B.
die auch zu einem signifikanten Blutdruckabfall führen Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin) verdichtet.
können. Dabei fallen die hypotensiven Effekte bei den
sog. „uro-selektiven“ Alphablockern (z. B. Tamsulosin) Ursache ist offenbar eine Interaktion mit dem Seroto-
geringer aus, weshalb diese zu bevorzugen sind [4]. nintransporter (SERT) in Thrombozyten (▶ Abb. 1).
Serotonin stellt einen wichtigen Mediator der Throm-
Betarezeptorblocker und Kalziumantagonisten vom bozytenaggregation dar. SSRI hemmen die Aufnahme
Verapamil- und Diltiazem-Typ von Serotonin nicht nur an serotoninergen Neuronen,
Eine weitere klassische synergistische pharmakodyna- sondern offenbar auch an Thrombozyten [6]. Es kommt
mische Interaktion ist die Wechselwirkung zu einer gestörten Thrombozytenaggregation. Erste
▪ von Kalziumantagonisten vom Verapamil- und Anhaltspunkte lieferte 2012 eine kanadische Metaana-
Diltiazemtyp (Phenylalkylamine und Benzothiazine) lyse, in der 16 Studien mit Daten von mehr als einer hal-
▪ mit anderen, die AV-Überleitung verzögernden ben Million Patienten analysiert wurden [7]. Eine SSRI-
Wirkstoffen, insbesondere Betarezeptorblockern. Therapie erhöht demzufolge die Gefahr, eine intrakra-
nielle Hämorrhagie zu erleiden, um rund 50 %. Nahmen
Es ist allgemein bekannt, dass diese Kombination zu die Patienten zusätzlich Antikoagulanzien ein, stieg das
einer erheblichen AV-Überleitungsverzögerung bis hin Hirnblutungsrisiko im Vergleich zu einer Antikoagulan-
zum AV-Block III führen kann [2]. Wir möchten darauf zien-Monotherapie um weitere 56 %. Dies ist vergleich-
hinweisen, dass bei der Beurteilung möglicher AMI bar mit der Erhöhung des Hirnblutungsrisikos durch
auch nichtorale Applikationsformen von Betarezeptor- Wechselwirkung von Azetylsalizylsäure (ASS), Clopido-
blockern, wie Augentropfen, in Betracht gezogen wer- grel oder anderen Thrombozyten-wirksamen Arznei-
den müssen (s. „Fallbeispiel – AV-Überleitungsverzöge- stoffen mit oralen Antikoagulanzien.
rung“ [5]).
Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen
offenbarte eine Metaanalyse von 4 Beobachtungsstu-
dien von Patienten, die mit SSRI und nichtsteroidalen

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Vasokonstriktion

Endothel
Serotonin

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SERT
K+
Thrombozyt Thrombozytenaktivierung
SSRI

▶ Abb. 1 Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) interagieren mit der Serotoninaufnahme in Thrombozyten. Die Freisetzung von
Serotonin aus Thrombozyten spielt eine wichtige Rolle während der Thrombozytenaggregation. Das aus Thrombozyten freigesetzte Serotonin
löst an der glatten Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion aus und aktiviert weitere Thrombozyten. Durch Hemmung der Serotoninaufnahme
in Thrombozyten (Serotonintransporter, SERT) können SSRI das Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulanzien überpropor-
tional erhöhen.

Antirheumatika (NSAR) behandelt wurden [8]. Unter ▪ Zum einen in AM mit „bekanntem“ Risiko, wobei die
SSRI-Therapie war das Risiko gastrointestinaler Blutun- QT-Zeit-Verlängerung regelmäßig dosisabhängig
gen verdoppelt, unter alleiniger NSAR-Therapie 3-fach TdP-Arrhythmien auslöst (s. „Info – LQT-Pharmaka:
und unter der Kombination aus SSRI und NSAR 6-fach 5-A-Regel“).
erhöht. ▪ Die zweite Gruppe umfasst AM mit „möglichem“
Risiko für TdP-Arrhythmien. Diese können zwar
Merke regelmäßig eine QT-Zeit-Verlängerung auslösen,
Patienten mit Hirnblutungen, gastrointestinalen lösen aber nicht nachweislich oder nur sehr selten
Blutungen und Magengeschwüren in der Vergangen- TdP-Arrhythmien aus (z. B. Clozapin, Tramadol).
heit sollten – wenn möglich – mit Antidepressiva ▪ Die dritte Gruppe fasst AM zusammen, bei denen das
behandelt werden, die geringere Affinität zum SERT Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung und Auslösung
aufweisen als SSRI. von TdP-Arrhythmien vom Vorhandensein zusätzli-
cher Ko-Faktoren (z. B. Hypokaliämie oder geneti-
QT-Zeit-verlängernde Pharmaka sche Prädisposition) abhängt („bedingtes“ Risiko,
Die Verlängerung der QT-Zeit im EKG gilt als Indikator z. B. Diphenhydramin, Omeprazol, Loperamid).
für ein erhöhtes Risiko für Torsade-de-Pointes-Tachy-
kardien (TdP) [9]. Die einzige Substanzklasse QT-Zeit- Insbesondere bei älteren Patienten ist mitunter die
verlängernder Pharmaka, für die ein vermehrtes Auf- gleichzeitige Einnahme mehrerer die QT-Zeit verlän-
treten von TdP-Arrhythmien eindeutig nachgewiesen gernde AM unumgänglich. In gängigen Arzneimittel-
ist, sind Antiarrhythmika der Klassen IA (z. B. Chinidin) interaktionsdatenbanken (s. „Praxis – Online Tools“)
und Klasse III (z. B. Sotalol) [10]. Bei anderen Pharmaka, wird bei Verordnung von QT-Zeit-verlängernden AM
wie Makrolidantibiotika und Antipsychotika, gelten die vor synergistischen pharmakodynamischen Effekten
Verlängerung der QTZeit (Long-QT, LQT) und Blockade gewarnt. Diese Warnungen müssen differenziert be-
von IKr-Kanälen als Surrogat-Marker für ein erhöhtes trachtet werden: Die Annahme, dass sich die QT-Zeit
Risiko für TdP-Arrhythmien. umso stärker verlängert, je mehr QT-Zeitverlängernde
AM eingenommen werden und das Risiko für TdP-
QT-Zeit-verlängernde Pharmaka werden nach der AZ- Arrhythmien entsprechend ansteigt, ist nicht ausrei-
CERT-Klassifikation (Arizona Center for Education and chend belegt. Lediglich für die Kombination zweier AM
Research on Therapeutics, s. „Praxis – Online Tools“) in mit „bekanntem Risiko“ für TdP-Arrhythmien konnte
3 Kategorien unterteilt: eine additive Wirkung auf die QT-Zeit-Verlängerung

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nachgewiesen werden. Dass dies nicht zwangsläufig mit irreversible Hemmung der thrombozytären COX-1
einem höheren Risiko für TdP-Arrhythmien einhergehen durch ASS. Ausmaß und Dauer der Hemmung der
muss, zeigt eine neuere Studie: Hier erhöhte die Gabe Thrombozytenaggregation werden so eingeschränkt
eines weiteren QT-Zeit-verlängernden AM das Risiko und das kardiale Risiko für Patienten mit koronarer Herz-
für das Auftreten von TdP-Arrhythmien nicht signifikant krankheit steigt [2]. In-vitro-Experimente konnten zei-
[11]. gen, dass nicht alle NSAR von dieser Interaktion betrof-
fen sind: So scheinen Paracetamol oder Diclofenac die
Vor diesem Hintergrund sollte also die Kombination thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von
von diesen AM nicht per se ausgeschlossen werden. ASS nicht zu beeinflussen [13].
Vielmehr sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhält-

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nis abgewogen werden und ein entsprechendes QT- Merke
Monitoring erfolgen. Hierbei sind zusätzliche Faktoren Einmalige Einnahme von NSAR unter ASS-Therapie
zu berücksichtigen wie höheres Lebensalter, weibliches scheint unbedenklich. Bei häufiger Einnahme sollten
Geschlecht, genetische Prädisposition, strukturelle NSAR mindestens 8 h vor und frühestens 30 min nach
Herzerkrankungen und Elektrolytverschiebungen (ins- ASS eingenommen werden. Paracetamol scheint die
besondere Hypokaliämie, Cave: Diuretika) [12]. thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von
ASS nicht zu beeinflussen.

INFO
LQT-Pharmaka: 5-A-Regel Pharmakokinetische Interaktionen
Die 5 „A“-Gruppen der Medikamente mit „be- Unter pharmakokinetischen AMI werden im Folgenden
kanntem Risiko“ für TdP-Arrhythmien sind: Interaktionen zusammengefasst, die die Resorption,
▪ Antiarrhythmika (Amiodaron, Chinidin, Drone- Verteilung, Metabolisierung und Elimination beeinflus-
daron, Flecainid, Sotalol) sen und somit die effektive Konzentration am Wirkort
▪ Antidepressiva (Citalopram, Escitalopram) verändern.
▪ Antipsychotika (Chlorpromazin, Droperidol,
Haloperidol, Levomepromazin, Sulpirid,
Thioridazin) Interaktionen bei der Resorption
▪ Antibiotika (Fluorchinolone: Ciprofloxacin, P-Glykoprotein-vermittelte Interaktionen
Levofloxacin, Moxifloxacin; Makrolide: Azithro- P-Glykoprotein (P-gp) wird an vielen Gewebebarrieren
mycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithro- exprimiert, wie beispielsweise der Blut-Hirn-Schranke
mycin) sowie dem Nieren- und Darmepithel. P-gp transpor-
▪ Andere (Chloroquin, Domperidon, Donepezil, tiert lipophile Pharmaka wie Digoxin aus dem Zytosol
Fluconazol, Methadon, Propofol) über die apikalen Zellmembranen nach außen. Bei-
spielsweise kann eine Hemmung von P-gp durch Vera-
pamil zu einer verstärkten oralen Bioverfügbarkeit von
Digoxin beitragen. Bei Dabigatranetexilat, der inakti-
Antagonistische pharmakodynamische
ven Vorstufe des nicht-Vitamin-K-abhängigen (früher:
Interaktionen
„neuen“) oralen Antikoagulans (NOAK) Dabigatran, ist
Azetylsalizylsäure und NSAR P-gp verantwortlich für die relativ geringe Bioverfüg-
ASS ist der wichtigste Thrombozytenaggregations- barkeit (ca. 7 %). Daher ist bei Kombination mit Inhibi-
hemmer und zählt zu den am meisten verwendeten toren (z. B. Verapamil) bzw. Induktoren (z. B. Rifampi-
AM. Die thrombozytenaggregationshemmende Wir- cin) des P-gp mit erhöhten bzw. verminderten Dabiga-
kung ist im Wesentlichen auf eine Acetylierung und da- tran-Plasmaspiegeln zu rechnen (▶ Abb. 2).
mit irreversible Hemmung der thrombozytären Cy-
clooxygenase-1 (COX-1) zurückzuführen. Da Thrombo- Merke
zyten keinen Zellkern besitzen, um dieses für die In aktuellen Leitlinien wird eine Dosisreduktion des
Thrombozytenaggregation wichtige Enzym nachzusyn- NOAK Dabigatran bei Kombination mit Verapamil,
thetisieren, bleibt die aggregationshemmende Wir- Amiodaron oder Chinidin empfohlen [14].
kung während der gesamten Thrombozyten-Lebens-
dauer erhalten. So kann trotz der geringen Halbwerts-
zeit von ASS (ca. 15 min) eine langanhaltende throm-
Interaktionen bei der Verteilung
bozytenaggregationshemmende Wirkung erzielt wer- AMI durch Konkurrenz verschiedener Pharmaka um die
den (Wirkverlust nach ca. 5 Tagen). Plasmaeiweißbindung wurden lange überschätzt.
Wenn überhaupt, spielt die gegenseitige Verdrängung
NSAR wie Ibuprofen binden reversibel an die COX-1 der von AM eine Rolle bei Pharmaka mit hoher Plasmaei-
Thrombozyten und verhindern so die Acetylierung und weißbindung, geringem Verteilungsvolumen und en-

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Substrate:
Fentanyl Ciclosporin Digoxin Loperamid Dabigatran,
S Edoxaban
S
S – Darm- S +
Inhibitoren: Induktoren:
lumen
Azol-Antimykotika Antiepileptika
Ketoconazol Carbamazepin, Phenytoin

Protease-Inhibitoren Rifampicin

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P-gp
Indinavir
Hyperforin
Kalziumantagonisten
S
Verapamil, Diltiazem

Makrolidantibiotika
Clarithromycin Enterozyt

Antiarrhythmika
Amiodaron, Chinidin, Pfortaderblut
S
Propafenon

▶ Abb. 2 Substrate, Inhibitoren und Induktoren des P-Glykoproteins (P-gp). S: Substrat, Hyperforin: Hauptwirkstoff in Johanniskrautextrakten.

ten Schrittes in der hepatischen Elimination, z. B. durch


MetabolischeliminierteArzneistoffe Ciclosporin oder Fibrate, kommt es zu
▪ einer gestörten hepatischen Aufnahme,
▪ einer erhöhten Bioverfügbarkeit und folgend
50% 25% 5% Warfarin Theophyllin 5% ▪ einem gesteigerten Risiko für unerwünschte
Arzneimittelwirkungen (s. „Fallbeispiel – Ceriva-
statin“ [16]).
CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 andere

▶ Abb. 3 Wichtige Iso-Enzyme des Cytochrom-P450-Systems. Die Dar- FA L L BE I S P I E L


stellung zeigt, wie viel Prozent der metabolisch eliminierten Arzneistoffe Cerivastatin
über das jeweilige Iso-Enzym eliminiert werden.
Im August 2001 musste die Firma Bayer den
Lipidsenker Cerivastatin (Lipobay®) vom Markt
gem therapeutischem Bereich. Hierzu zählen: Phen- nehmen, nachdem zahlreiche Todesfälle unter
procoumon, Sulfonylharnstoffe, Phenytoin, Diazepam Cerivastatin bekannt geworden waren. Diese
und Digitoxin [15]. standen mit der gleichzeitigen Einnahme von
Cerivastatin und Gemfibrozil als Lipidsenker in
Zusammenhang. Als Ursache wurde eine
Interaktionen bei der Metabolisierung OATP1B1-vermittelte Interaktion identifiziert.
und Ausscheidung Gemfibrozil hemmt die Aufnahme und damit
Organic Anion Transporting Protein: OATP1B1 den Abbau von Cerivastatin in Hepatozyten.
Eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung und Aus- Die deutlich erhöhte Bioverfügbarkeit von Ceri-
scheidung von AM spielt die Aufnahme des AM in Leber- vastatin führte zu einem gesteigerten Risiko für
und Nierenepithelzellen. Diese wird über organische oft tödlich verlaufende Rhabdomyolysen [16]
Anionen-(OAT) und Kationentransporter (OCT) vermit-
telt. Neben körpereigenen Stoffen wie Gallensäuren,
Schilddrüsenhormonen, Prostaglandinen und Katechol- Cytochrom-P450-Enzyme
aminen werden über diese Transporter auch AM aufge- Viele AM werden über das Cytochrom-P450-System
nommen. So werden beispielsweise über OATP1B1 (CYP) metabolisiert. AM, aber auch Nahrungsmittel
(Organic Anionic Transporting Polypeptide 1B1) be- und andere Substanzen, können die Aktivität des Sys-
stimmte Statine, ACE-Hemmer und Angiotensinrezep- tems im Sinne einer Hemmung (Inhibitoren) oder Akti-
tor-Antagonisten aus dem Pfortader-Kreislauf in die vitätssteigerung (Induktoren) modulieren. Hierdurch
Hepatozyten aufgenommen. Bei Hemmung dieses ers- bedingt kommt es zu vielfältigen AMI. Die Komplexität

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Substrate:

Statine Benzodiazepine Ciclosprin Gerinnungshemmer


Simvastatin,
Phenprocoumon,
Atorvastatin,
Ethinylestradiol Fentanyl Apixaban,Edoxaban
Lovastatin

Inhibitoren:

Azol-Antimykotika Induktoren:
Ketoconazol+

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Protease-Inhibitoren Antiepileptika
Carbamazepin,
Indinavir+
Phenytoin
Kalziumantagonisten CYP3A4
Verapamil,Diltiazem Rifampicin

Makrolidantibiotika Hyperforin
Clarithromycin

Grapefruitsaft Metaboliten
a

Substrate:

trizyklischeAntidepressiva SSRI Antipsychotika


Amitryptilin,Desipramin, Citalopram,Fluoxetin, Aripiprazol,Haloperidol,
Imipramin Paroxetin,Venlaflaxin Risperidon,Thioridazin

Betablocker Opioide
Carvedilol,Metoprolol,Nebivolol, Codein, Tramadol
Propranolol,Timolol (inaktive Vorstufen)

Inhibitoren:

SSRI
Fluoxetin, CYP2D6
Paroxetin

Metaboliten
b

Substrate: ADP-Rezeptorantagonisten
Clopidogrel,Prasugrel
(inaktiveVorstufen)

Inhibitoren:

Protonenpumpen-
hemmer CYP2C19
Omeprazol,
Lansoprazol

Produkte: aktiveMetaboliten
c

▶ Abb. 4 Substrate, Inhibitoren und Induktoren der 3 wichtigsten CYP-Iso-Enzyme. a CYP3A4. Ketoconazol und Indinavir (+) gelten als beson-
ders starke Inhibitoren. Hyperforin: Hauptwirkstoff in Johanniskrautextrakten. b Substrate und Inhibitoren von CYP2D6. SSRI: selektive Seroto-
nin-Rückaufnahme-Inhibitoren. c Substrate und Inhibitoren von CYP2C19. ADP: Adenosindiphosphat.

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Relevant sind AMI insbesondere bei AM mit geringer


therapeutischer Breite wie Antikoagulanzien. Sowohl
InteraktionmitstarkenCYP3A4-Inhibitoren
Azol-Antimykotika,HIV-Protease-Inhibitoren Phenprocoumon als auch die NOAK Apixaban, Rivaro-
xaban und Edoxaban werden durch CYP3A4 abgebaut.
2,0
„Kombinationwirdnichtempfohlen“ So kann es beispielsweise bei Kombination von Phen-
procoumon mit Verapamil, einem potenten CYP3A4-
relativePlasmakonzentration

1,5
…mitstarkenCYP3A4-Induktoren Inhibitor, zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen.
cmax Rifampicin,Antiepileptika,Johanniskraut Bei Neuverordnung von CYP3A4-Induktoren oder -Inhi-
bitoren sollte daher bei mit Phenprocoumon antiko-
1,0 „Kombinationwirdnichtempfohlen“ agulierten Patienten die INR wenigstens einmal außer-
halb der Routine bestimmt werden – am besten 3 – 5

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AUC Tage nach Therapiebeginn [18].
0,5
Aufgrund der fehlenden Möglichkeit des Monitorings
der Gerinnungshemmung sind AMI bei NOAK besonders
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 gefährlich. Rivaroxaban und Apixaban sind Substrate
Zeit(Stunden) von CYP3A4 und P-gp. Die Kombination mit Pharmaka,
die beide Eliminationswege hemmen, wie Azol-Antimy-
kotika (z. B. Ketoconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren
▶ Abb. 5 Schematische Darstellung der pharmakokinetischen Interak-
(z. B. Ritonavir), sollte vermieden werden (▶ Abb. 5)
tionen von nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK)
mit CYP3A4. Die Kombination von Rivaroxaban oder Apixaban mit starken [19]. Im klinischen Alltag wird jedoch auch viel zu häufig
CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wird nicht empfohlen. Wirkstoffe die kontraindizierte Kombination von Ticagrelor mit
mit mäßiger Hemmwirkung (Diltiazem, Naproxen, Amiodaron, Verapa- starken CYP3A4-Inhibitoren übersehen, denn Ticagrelor
mil) erhöhen die Plasmakonzentration der NOAK dagegen nur in gerin- wird hauptsächlich durch CYP3A4 zu seinem aktiven
gem Maße. Hier ist ggf. lediglich eine Dosisreduktion erforderlich. Beim
Metaboliten metabolisiert. Als Beispiel sei hier ein hos-
Metabolismus von Dabigatran und Edoxaban spielt CYP3A4 nur eine ge-
ringe Rolle, trotzdem sind Interaktionen über P-Glykoprotein zu beachten pitalisierter Patient nach Stentimplantation bei akutem
( ▶ Abb. 2). C max: maximale Plasmakonzentration, AUC: Fläche unter der Koronarsyndrom genannt, der nun antibiotisch mit Cla-
Kurve [14]. rithromycin behandelt wird.

Ferner bietet eine Kombination von CYP3A4-verstoff-


des Systems wird außerdem durch das Vorhandensein wechselten Statinen und einigen Makrolidantibiotika
verschiedener CYP-Iso-Enzyme ( ▶ Abb. 3) erhöht, wo- wie Clarithromycin und Erythromycin schwerwiegende
bei jedes Iso-Enzym ein eigenes Spektrum an Substra- Interaktionsmöglichkeiten. Hier kann es zu schweren
ten, Inhibitoren und Induktoren aufweist. Dies führt Myopathien und Rhabdomyolysen kommen [20].
zu einer schier unüberschaubaren Fülle an Interaktions-
möglichkeiten, die in diversen Internetdatenbanken Cave
zusammengefasst und regelmäßig aktualisiert werden Viel zu oft wird in der Klinik die absolute Kontra-
(s. „Praxis – Online Tools“). Folgende Überlegungen indikation einer Kombination von Simvastatin und
haben wir genutzt, um eine Auswahl an wichtigen AMI Clarithromycin oder Erythromycin übersehen.
zu treffen und hier zusammenzufassen:
Fluvastatin, Pravastatin und insbesondere Rosuvastatin
Merke (auch Pitavastatin) könnten Alternativen darstellen, da
Die wichtigsten CYP-vermittelten AMI, die man sie nicht exzessiv über CYP3A4 metabolisiert werden
kennen muss [17], betreffen: und weniger wahrscheinlich Rhabdomyolysen verursa-
– häufig verordnete Inhibitoren oder Induktoren und chen. Trotzdem müssen hier ebenfalls ein strenges
Monitoring und eine Aufklärung der Patienten erfolgen,
– Substrate mit geringer therapeutischer Breite.
da auch hier AMI – obwohl nicht prospektiv untersucht –
Klinisch relevante Interaktionen zwischen Substraten beschrieben sind [21]. Hier sollte insbesondere auf klini-
sind eher selten. sche Symptome wie Myalgien oder Muskelschwäche
geachtet werden und ggf. die Kreatinkinase-Aktivität
CYP3A4: Das Iso-Enzym mit dem breitesten bestimmt werden. Es ist aber vorzuziehen, die Kombi-
Substratspektrum nation von Statinen mit Clarithyromycin/Erythromycin
CYP3A4-vermittelte AMI sind außerordentlich vielfältig, zu vermeiden durch Gabe eines anderen Antibiotikums,
da dieses Iso-Enzym ein besonders breites Substrat- ggf. auch durch kurzzeitiges Pausieren des Statins. Letz-
spektrum besitzt [2] ( ▶ Abb. 4). Etwa 50 % aller meta- teres muss in Abwägung des kardiovaskulären Risikos
bolisierten AM werden über CYP3A4 verstoffwechselt. erfolgen. Grundsätzlich sind bei der Statin-Therapie

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auch andere Inhibitoren des Cytochrom-P450-Systems tatabstoßung aufgrund eines Abfalls der Blutkonzen-
wie z. B. Verapamil und Diltiazem zu berücksichtigen. tration von Ciclosprorin genannt.

Das in Zitrusfrüchten (besonders Grapefruit) enthaltene Auch Ethinylestradiol als wesentlicher Bestandteil von
Naringin ist ein potenter Inhibitor von CYP3A4. Der Ge- oralen Kontrazeptiva wird durch CYP3A4 abgebaut.
nuss eines Glases Grapefruitsaft führt zur irreversiblen Bei Kombination mit Produkten mit Johanniskraut-
Hemmung des gesamten intestinalen CYP3A4-Pools extrakten (Hyperforin) kann es zu vermehrtem Auftre-
für 24 – 48 Stunden und erhöht damit die Bioverfügbar- ten von Zwischenblutungen aufgrund des gesteigerten
keit von oral eingenommenen CYP3A4-Substraten. Der Abbaus von Ethinylestradiol kommen. Allerdings gibt
Anteil dieses sog. präsystemischen Metabolismus am es keine Evidenz dafür, dass die kontrazeptive Wirkung

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Gesamtmetabolismus eines AM ist z. T. sehr hoch. Es der Pille dadurch eingeschränkt ist [23].
kommt dann zu einem erheblichen Anstieg der Plasma-
konzentration des AM bis um das 9-Fache (Simvastatin, CYP2D6 vermittelt wichtige AMI
Buspiron). Für Gerinnungshemmer wie Phenprocou- der Psychopharmaka
mon ist die klinische Relevanz umstritten, allerdings Selektive SSRI werden oft aufgrund des geringeren
sollten übermäßige Mengen an Grapefruitsaft bei anti- Potenzials für unspezifische AM-Wirkungen den trizykli-
koagulierten Patienten vermieden werden [2]. schen Antidepressiva vorgezogen. Allerdings sind ins-
besondere Fluoxetin und Paroxetin potente Inhibitoren
Bemerkenswert ist außerdem, dass einige hochpotente von CYP2D6, das immerhin den Abbau von 25 % der me-
Opioide (Buprenorphin, Fentanyl, Oxycodon) ebenfalls tabolisierten AM vermittelt (▶ Abb. 3 u. ▶ Abb. 4b). Als
CYP3A4-Substrate darstellen. Vorsicht ist hier insbeson- Substrate gelten insbesondere Psychopharmaka wie tri-
dere bei transdermalen Applikationsformen, die oft zur zyklische Antidepressiva, Antipsychotika und SSRI
Therapie chronischer Schmerzen eingesetzt werden, selbst. Hierauf sollte nicht nur bei Kombination dieser
geboten (s. „Fallbeispiel – CYP3A4-Inhibition“ [22]). AM geachtet werden, sondern auch bei der Umstellung
von Fluoxetin auf andere Psychopharmaka. Dabei sollte
mit niedriger Dosis begonnen und die lange Halbwerts-
FA L L BEISP IEL zeit von Fluoxetin (4 – 6 Tage) berücksichtigt werden,
CYP3A4-Inhibition welche durch die Hemmung des eigenen Abbaus be-
Eine 72-jährige Patientin mit Mammakarzinom dingt ist.
und Knochenmetastasen erhält als Schmerz-
therapie Fentanyl-Pflaster. Während eines Kran- Fluoxetin und Paroxetin hemmen auch den Abbau von
kenhausaufenthalts wird ihr zur Therapie einer Betarezeptorblockern und können so Bradykardie, AV-
Atemwegsinfektion Clarithromycin verabreicht. Blockierungen und Blutdrucksenkung auslösen (s. „Fall-
2 Tage später entwickelt die Patientin plötzlich beispiel – CYP2D6-Inhibition“ [24]). Außerdem kann die
eine Ateminsuffizienz und wird bewusstlos. Umwandlung von Codein und Tramadol in die aktiven
Nach sofortiger Gabe von Sauerstoff, Infusion Formen Morphin und O-Desmethyltramadol unter-
von Naloxon und Absetzen des Fentanyls bessert drückt werden, wodurch die Gefahr des Therapieversa-
sich der Zustand der Patienten im Laufe des gens besteht.
darauffolgenden Tages [22].

FA L L BE I S P I E L
CYP3A4-Induktoren sind insbesondere ältere Antiepi- CYP2D6-Inhibition
leptika wie Carbamazepin und Phenytoin, aber auch Ein 54 Jahre alter Patient erhält nach einer koro-
das Tuberkulostatikum Rifampicin oder Hyperforin nararteriellen Bypass-Operation täglich 100 mg
(Hauptwirkstoff in Johanniskrautextrakten). Metoprolol. Nach 4 Wochen entwickelt er eine
beginnende Depression und der Hausarzt ver-
Merke ordnet ihm 20 mg Fluoxetin pro Tag. Am über-
Auf Hyperforin soll hier besonders hingewiesen nächsten Tag klagt der Patient über Müdigkeit
werden, weil Johanniskrautextrakte von Patienten und Antriebsarmut. Im EKG wird eine ausge-
im Rahmen der Selbstmedikation oft vom Arzt prägte Bradykardie mit 36 Schlägen pro Minute
unbemerkt eingenommen werden. festgestellt. Nach Absetzen von Fluoxetin kehrt
die Herzfrequenz wieder auf Normalwerte zurück
Insbesondere für Substanzen mit enger therapeuti- [24].
scher Breite kann der durch Induktion von CYP3A4 her-
vorgerufene schnellere Abbau schwerwiegende Folgen
haben. Beispielhaft sei hier eine mögliche Transplan-

Voigt N et al. Arzneimittelinteraktionen, die man … Pneumologie 2019; 73: 306–318 313
CME-Fortbildung

CYP2C19: Aktivierung von Clopidogrel hinaus bieten Online-Hilfen oder entsprechende Soft-
Das Iso-Enzym CYP2C19 spielt eine wesentliche Rolle warelösungen die Möglichkeit, Medikamentenlisten
bei der Aktivierung des Thrombozytenaggregations- schnell auf Interaktionsmöglichkeiten zu prüfen bzw.
hemmers Clopidogrel (▶ Abb. 4c). Zur Prävention von vor diesen routinemäßig bei Verordnung neuer Medi-
gastrointestinalen Blutungen werden Thrombozyten- kamente zu warnen (s. „Praxis – Online Tools“).
aggregationshemmer oft mit Protonenpumpeninhibi-
toren (PPI) kombiniert. Insbesondere Omeprazol und
Lansoprazol stellen allerdings effektive Inhibitoren von PR A XIS
CYP2C19 dar. Entsprechend konnte in Ex-vivo-Analysen Online Tools
und retrospektiven Beobachtungsstudien eine vermin- ▪ Interaktionsdatenbanken:
– http://www.drugs.com/drug_interactions.

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derte thrombozytenaggregationshemmende Wirkung
von Clopidogrel und ein erhöhtes Risiko für kardiovas- php
kuläre Ereignisse nachgewiesen werden. Im Gegensatz – http://reference.medscape.com/drug-inter-
dazu konnten randomisierte, kontrollierte Studien kei- actionchecker
ne Zunahme ischämischer Ereignisse oder Todesfälle er- – http://www.drug-interactions.com
kennen. Vor dem Hintergrund dieser widersprüchlichen ▪ QT-Zeit verlängernde Medikamente, inkl. App:
Daten schlagen Experten in einem Positionspapier der – http://crediblemeds.org/
European Society of Cardiology vor, PPI mit einem gerin- ▪ Smartphone-Apps (für Apple iOS und Android):
geren CYP2C19-Interaktionspotenzial, z. B. Pantopra- – http://www.ifap.de/mobile-loesungen/
zol, zu bevorzugen. – http://www.medscape.com/public/medsca-
peapp
Merke – http://www.epocrates.com/
Für die neueren Plättchen-Aggregationshemmer
Prasugrel und Ticagrelor existieren keine Daten, die
auf eine bedenkliche Interaktion mit PPI hinweisen
[25]. KERNAU SSAGE N
▪ 1 – 5 % aller Krankenhauseinweisungen sind auf
CYP2C9, CYP1A2 Arzneimittelinteraktionen (AMI) zurückzufüh-
AMI über CYP1A2 und CYP2C9 spielen klinisch eine eher ren oder stehen mit diesen in Zusammenhang.
untergeordnete Rolle. Hier sollen daher nur wenige Bei- ▪ Pharmakodynamische AMI können die Auf-
spiele zur Veranschaulichung erwähnt werden. tretenswahrscheinlichkeit sonst kaum beob-
achteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Zu den Substraten von CYP1A2 zählt neben Theophyllin derart erhöhen, dass diese klinische Relevanz
auch Koffein. Inhibiert wird CYP1A2 durch Ciprofloxa- erhalten.
cin und Norfloxacin. Polyzyklische aromatische Kohlen- ▪ Lediglich für die Kombination zweier AM mit
wasserstoffe, wie sie beispielsweise beim Rauchen ins „bekanntem Risiko“ für TdP-Arrhythmien
Blut gelangen, induzieren CYP1A2. Dies führt bei Rau- konnte eine additive Wirkung auf die QT-Zeit-
chern zu einer bis zu 50 % reduzierten Halbwertszeit Verlängerung nachgewiesen werden.
von Theophyllin. ▪ Pharmakokinetische Interaktionen umfassen
Wechselwirkungen, welche die Resorption,
Wichtige Substrate von CYP2C9 sind Warfarin und Verteilung, Metabolisierung und Elimination
NSAR wie Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen. An die- beeinflussen und die Konzentration am Wirkort
ser Stelle soll auf die Interaktion des insbesondere im verändern.
angloamerikanischen Raum gebräuchlichen Warfarins ▪ P-Glykoprotein und Cytochrom-P450-Enzyme
mit Amiodaron, einem CYP2C9-Inhibitor, hingewiesen spielen eine wichtige Rolle bei pharmakokine-
werden. tischen Interaktionen.

Vorgehen im Alltag Schlüsselwörter


Bei der Verschreibung neuer Medikamente müssen be-
reits bestehende Verordnungen auf mögliche AMI Arzneimittelinteraktionen, Cytochrom P450, Polypharma-
überprüft werden. Dabei sollen auch Nahrungsmittel, zie, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik
pflanzliche Präparate und eventuelle Selbstmedikation
des Patienten erfragt und berücksichtigt werden. Erstveröffentlichung

Wichtige AMI haben wir in dieser Arbeit anhand kli- Dieser Beitrag wurde erstveröffentlicht in: Dtsch Med
nisch relevanter Beispiele zusammengefasst. Darüber Wochenschr 2019; 144: 264–275.

314 Voigt N et al. Arzneimittelinteraktionen, die man … Pneumologie 2019; 73: 306–318
Interessenkonflikt Literatur

Die Arbeit der Autoren wird unterstützt durch die Deutsche [1] Dechanont S, Maphanta S, Butthum B et al. Hospital admis-
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RP12 und SFB1002 TPA13 an Niels Voigt) und die Else-Krö- matic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiol Drug
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Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbe- CYP2C8-mediated metabolism of cerivastatin: analysis of
stimmungen für diesen Beitrag ist Prof Dr. med. Niels Vogt, the mechanism of the clinically relevant drug-drug interac-
Göttingen.

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VNR 2760512019156640755

Frage 1 Frage 4
Wie viel Prozent der jährlichen Krankenhauseinweisungen Welcher der folgenden Wirkstoffe kann das Auftreten einer
stehen ganz oder teilweise im Zusammenhang mit Arznei- Atemdepression unter Therapie mit Fentanyl begünstigen?
mittelinteraktionen (AMI)? A Omeprazol
A 10 – 50 % B Clarithromycin
B 1–5% C Amoxicillin
C 0,1 – 0,5 % D Metronidazol
D 0,01 – 0,05 % E Rifampicin
E 1,5 – 15 %
Frage 5
Frage 2 Welche Kombination von CYP-Isoenzym und dazugehörigem
Welche Aussage zu Selektiven Serotonin-Rückaufnahme- Inhibitor ist falsch?
Inhibitoren (SSRI) ist falsch? A CYP2C19: Omeprazol
A SSRI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin in B CYP2D6: Fluoxetin
serotoninerge Neuronen. C CYP3A4: Rifampicin
B SSRI hemmen die Aufnahme von Serotonin in Thrombo- D CYP2C9: Amiodaron
zyten. E CYP1A2: Ciprofloxacin
C SSRI haben keinen Einfluss auf das Blutungsrisiko unter
Therapie mit oralen Antikoagulanzien. Frage 6
D Fluoxetin steigert die Halbwertszeit von Haloperidol. Bei welchem Medikament führt die Hemmung eines ent-
E Paroxetin hemmt den eigenen Abbau. sprechenden CYP-Isoenzyms zu einer Wirkverstärkung?
A Codein
Frage 3
B Tramadol
Welches Medikament weist nach der AZCERT-Klassifikation ein C Clopidogrel
„bekanntes Risiko“ für das Auftreten von Torsade-de-Pointes- D Prasugrel
Tachykardien (TdP) auf? E Fentanyl
A Tramadol
B Omeprazol
C Clozapin
D Citalopram
E Loperamid

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CME-Fortbildung | CME-Fragebogen

Frage 7 Frage 9
Welche Aussage zu den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) Welche Aussage zur Einnahme von nichtsteroidalen Antirheu-
trifft zu? matika (NSAR) bei Patienten, die bereits mit Acetylsalicylsäure
A NOAKs sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz besonders (ASS) behandelt werden, ist richtig?
geeignet. A Die Einnahme des NSAR sollte mindestens 30 min vor
B Dabigatran wird über CYP3A4 metabolisiert. Einnahme von ASS erfolgen.
C Klinisch relevante Blutungen treten unter den NOAKs B Ibuprofen verstärkt die thrombozytenaggregations-
häufiger auf. hemmende Wirkung von ASS.
D Unter Therapie mit Verapamil ist mit einer erhöhten C Paracetamol reduziert die thrombozytenaggregations-
Bioverfügbarkeit von Dabigatran zu rechnen. hemmende Wirkung von ASS.

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E Dabigatranetexilat wird sehr gut aus dem Darmlumen D NSAR hemmen kompetitiv den Abbau von ASS.
resorbiert E Einmalige Einnahme von NSAR unter ASS-Therapie ist
unbedenklich.
Frage 8
Auch Nahrungs- und Genussmittel sowie frei verkäufliche Frage 10
Präparate aus Drogerien und Apotheken bergen die Gefahr Für welches Statin besteht eine absolute Kontraindikation
von Arzneimittelinteraktionen (AMI). Welche der folgenden hinsichtlich der Kombination mit Clarithromycin oder Erythro-
Zuordnungen von Substanz und relevantem Mechanismus der mycin?
Interaktion ist am ehesten zutreffend? A Pitavastatin
A Milch – Hemmung von p-Glykoprotein B Fluvastatin
B Johanniskraut – CYP3A4-Induktor C Pravastatin
C Grapefruit – CYP3A4-Induktor D Rosuvastatin
D Koffein – Bildung schwerlöslicher Chelate E Simvastatin
E Tabakrauch – gesteigerte Expression von verschiedenen
Transportproteinen der ABC-Familie

318 Voigt N et al. Arzneimittelinteraktionen, die man … Pneumologie 2019; 73: 306–318