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Kapitel 23: Lipidstoffwechsel

Bedeutung der Lipide:

- Energiespeicher (Triacylglycerine)
- Membranbestandteile (Cholesterin, Phospho- und Glycolipide)
- Ausgangsstoff für Steroidhormone und Gallensäure (Cholesterin)

1. Verdauung, Aufnahme und Transport von Fetten

Triacylglycerine (= Glycerin-Triester) sind die wichtigsten tierischen Energiespeicher und


Hauptbestandteil des aus der Nahrung aufgenommenen Fettes.
Wegen der tieferen Oxidationsstufe ihrer C-Atome liefert die Trockenmasse an Fett rund doppelt
soviel Energie wie die entsprechende Trockenmasse an Glucose oder Proteinen:

Kohlenhydrate: 16 kJ/g
Proteine: 17 kJ/g
Fett: 37 kJ/g

Da Fette – im Gegensatz zur polaren, hydrophilen Glucose – unpolar / hydrophob sind und damit
wasserfrei gelagert werden können, liefern sie bis zu 6x mehr Energie pro Masseäquivalent!

A. Verdauung

Wegen ihrer Hydrophobizität können Fette nur an der Berührungsfläche zwischen wässerigem
Darmmilieu und Fett von im Wasser wirksamen Enzymen verdaut werden.
Oberflächenvergrösserung durch Emulgatoren (Gallensäuren) und die Peristaltik (=
Darmkontraktionen) beschleunigt die Verdauung.
Enzyme des Pankreas' (= Bauchspeicheldrüse) katalysieren die Hydrolyse von Triacylglycerinen
zu Di- und Monoacylglycerinen (Enzym: Pankreas-Lipase) sowie von Phospholipiden zu
Lysophospholipiden (Enzym: Phospholipase A2). Frei werdende Fettsäuren bilden mit Na + oder K+
Seifen, welche wiederum als Emulgatoren die Fettverdauung beschleunigen.

B. Absorption

Mukosazellen des Dünndarms absorbieren die Verdauungsprodukte (Fettsäuren, Mono- und


Diacylglycerine). Hier helfen Gallensäuren, indem sie die unpolaren Fettabbauprodukte in Micellen
einschliessen und so über die Darmzellen-Membran transportierbar machen.

C. Transport

Fettabbauprodukte werden in den Mukosazellen in Triacylglycerine zurückverwandelt, in


Chylomikronen (= Lipoproteinpartikel) verpackt und via Lymphsystem und Blutkreislauf im Körper
verteilt. Ähnlich werden die in der Leber synthetisierten Triacylglycerine in „Very Low Density
Lipoproteins“ (VLDL; -> Kapitel 11) verpackt und direkt ins Blut gegeben.
In den Kapillaren von Fettgewebe und Skelettmuskulatur werden die Chylomikronen- und VLDL-
Fette durch Enzyme (Lipoprotein-Lipasen) zu Fettsäuren und Glycerin hydrolisiert.

 Fettsäuren wandern in die Zellen


 Glycerin wird in der Leber resp. den Nieren zu einem Glycolyse-Zwischenprodukt
(Dihydroxyacetonphospat) umgewandelt.
2. Fettsäureoxidation

A. Aktivierung

Um abgebaut werden zu können, müssen Fettsäuren im Cytoplasma zu aktivierten


Fettsäureacyl-CoA-Estern umgewandelt werden. Dies geschieht via Thiokinasen („Acyl-CoA-
Synthetasen“, Enzyme), welche entweder mit dem endoplasmatischen Reticulum oder der
äusseren Mitochondrienmembran assoziiert sind.

Fettsäure + CoA + ATP  Acyl-CoA + AMP + PPi G = 0

B. Transport durch die innere Mitochondrienmembran (Abb. 23-7, dt.Version, S.623)

Da der oxidative Abbau in den Mitochondrien stattfindet, müssen die aktivierten Fettsäuren über
die innere Mitochondrienmembran transportiert werden. Dies geschieht über den Carnitin-
Transportmechanismus:

1. Acyl des Acyl-CoA-Esters wird auf Carnitin übertragen. (Enzym: Carnitin-Palmityl-


Transferase I) -> Acyl-Carnitin
2. Acyl-Carnitin wird vom Carnitin-Carrier-Protein durch die Membran transportiert.
3. Acyl des Acyl-Carnitin wird auf mitochondriales CoA übertragen. (Enzym: Carnitin-
Palmityl-Transferase II)
4. Carnitin wird zurück ins Cytoplasma transportiert.

 CoA der Mitochondrien dient dem oxidativen Abbau von Pyruvat (Kapitel 19), Fettsäuren
und einigen Aminosäuren
 CoA des Cytoplasmas dient der Fettsäurebiosynthese

C. -Oxidation (Abb. 23-8, dt. Version, S.624)

Fettsäuren werden an ihrem C-Atom (= 3. C-Atom) oxidiert. Diese Reaktion ist stark exergon!

1. Dehydrierung an C und C -> Bildung einer trans-,-Doppelbindung


2. Hydratisierung der trans-,-Doppelbindung -> 3-L-Hydroxylacyl-CoA
3. Dehydrierung am C -> -Ketoacyl-CoA
4. Spaltung der C-C-Bindung mit CoA -> „neuer“, 2 C-Atome kürzerer Acyl-CoA-Ester
und Acetyl-CoA (Dieser letzte Schritt ist eine Claisen-Esterspaltung!)

Dieser Ablauf wird wiederholt, bis die Fettsäure ganz oxidiert ist. Pro Durchlauf entstehen dabei:

1 NADH
1 FADH2
1 Acetyl-CoA -> (im Citronensäure-Cyclus): 1 NADH
3 FADH2
8 GTP

Pro Molekül Palmitinsäure (C16H32O2) entsteht durch vollständige Oxidation also:

7 + 24 NADH
7 + 8 FADH2
8 GTP

Durch vollständige oxidative Phosphorylierung und nach Abzug der zur Aktivierung
benötigten 2 ATP ergibt das pro Molekül Palmitinsäure 129 ATP !
D. Regulation

Aktivierung: Hemmung:

Glucagon, Adrenalin, Noradrenalin Insulin

erhöht senkt

cAMP-Konzentration cAMP-Konzentration
der Zelle der Zelle

inaktiviert aktiviert inaktiviert

Acetyl-CoA-Carboxylase Proteinkinase Proteinkinase

aktiviert inaktiviert

Triacylglycerin-Lipase Triacylglycerin-Lipase

erhöht senkt

Fettsäurekonzentration im Blut Fettsäurekonzentration im Blut

aktiviert inaktiviert

-Oxidation -Oxidation

E. Ungesättigte Fettsäuren

- praktisch nur cis-Doppelbindungen


- 1. Doppelbindung oft zwischen C(9) und C(10) ->  9-Doppelbindung
- Doppelbindungen in biologischen Fettsäuren niemals konjugiert

2 Probleme für -Oxidation:

1. (Nach 3 -Oxidationsdurchgängen): cis-,-Doppelbindung verhindert Bildung des


Enzym-Substrat-Komplex’ -> Enzym (Enoyl-CoA-Isomerase) wandelt cis-,-
Doppelbindung in eine trans-,-Doppelbindung um.

2. (Nach 5 -Oxidationsdurchgängen): cis-,-Doppelbindung verlangsamt den


enzymatischen Abbau -> Reduktion der Doppelbindung durch NADPH + H+
F. Oxidation von Fettsäuren mit ungerader C-Atom-Anzahl

Als Endprodukt entsteht neben Acetyl-CoA ein Propionyl-CoA. Dieses muss zuerst in Succinyl-CoA
umgewandelt werden, wobei Biotin und das Coenzym B12 (Vitamin B12-Derivat) eine wichtige
Rolle spielen.
Succinyl-CoA wird schliesslich vom Citronensäure-Cyclus in Malat umgewandelt, ins Cytosol
transportiert und dort zu Pyruvat und CO2 umgewandelt.

G. -Oxidation im Peroxisom
Sehr grosse, langkettige Fettsäuren können einem etwas verlängerten Abbauweg folgen. Zuerst
wandern sie via Diffusion (ohne Carnitin-Transportsystem!) in ein Peroxisom. Dort werden sie von
peroxisomalen Enzymen aktiviert und darauf sofort oxidiert.
Das Ziel dieser peroxisomalen -Oxidation ist es, die mitochondriale -Oxidation von langkettigen
Fettsäuren zu entlasten, indem diese zuerst unter geringem Energieertrag verkürzt werden, um
dann mit Carnitin verestert den Mitochondrien zugeführt zu werden.

H. Zwei weniger wichtige Fettsäureabbauwege

-Oxidation:
Fettsäuren mit Verzweigungen an C blockieren die -Oxidation. Um solche Fettsäuren dennoch
abbauen zu können, wird das C hydroxyliert, die „alte“ Säuregruppe als CO 2 abgespalten und so
eine „neue“ Säuregruppe gebildet, welche nun die Verzweigung in „neuer“ C-Position aufweist.
Diese kann problemlos abgebaut werden.

-Oxidation:
Mittel- und langkettige Fettsäuren können durch Enzyme in Dicarbonsäuren umgewandelt werden
und so von beiden Enden her durch -Oxidation abgebaut werden.

3. Ketonkörper

Ketonkörper (Aceton, Acetoacetat und D--Hydroxylbutyrat) sind wasserlösliche Fettsäure-


Äquivalente. Sie werden in der Leber über die sog.
Ketogenese aus Acetyl-CoA hergestellt.
Ketonkörper sind wichtige Brennstoffe für viele periphere
Organe (Herz, Skelettmuskeln, Hirn). Um genützt werden zu
können, müssen Ketonkörper an ihrem Bestimmungsort in
Acetyl-CoA zurückverwandelt werden. Der Leber fehlt das
dazu nötige Enzym, d.h. sie kann die von ihr produzierten
Energiepakete nicht gerade selbst verwerten.

4. Fettsäure-Biosynthese (Abb. 23-23 bis 23-28, dt. Version, S.636 ff.)

Der Vorgang, welcher den Produkten des Fettsäure-Abbaus wieder Fettsäuren – vor allem
Palmitinsäure - herstellt, wird Fettsäure-Biosynthese genannt. Obwohl sie von den Endprodukten
her eigentlich genau der -Oxidation entgegengesetzt wirkt, ist sie nicht die exakte Umkehrung der
-Oxidation.

1. Fettsäure-Biosynthese findet im Cytoplasma statt (-Oxidation in den Mitochondrien)


2. Acetyl-CoA (=Abbauprodukt) wird für die eigentliche Synthese an ein Acyl-Carrier-
Protein gebunden -> Acetyl-ACP
3. Als Redox-Coenzym wird NADPH verwendet (-Oxidation: NAD+, FADH2)

A . Acetyl-CoA-Transport

Das durch die -Oxidation in den Mitochondrien entstehende Acetyl-CoA muss für die
Fettsäurebiosynthese ins Cytoplasma transportiert werden. Dazu wird Pyruvat durch
Carboxylierung und Anhängen einer Acetyl-Gruppe in Citrat umgewandelt. Dieses Citrat kann dann
durch ein spezielles Transportenzym ins Cytoplasma transportiert werden, wo durch die
Umkehrung der oben beschriebenen Reaktionen wieder Pyruvat und freies Acetyl-CoA entsteht.
Während Pyruvat wieder in die Mitochondrien wandert, wird Acetyl-CoA zur Fettsäurebiosynthese
verwendet.
B. Synthese-Enzyme

(In Bakterien viele verschiedene, in Tieren hauptsächlich zwei:)

Acetyl-CoA-Carboxylase:

Wie sein Name schon sagt, hängt dieses Enzym einem Acetyl-CoA eine Carboxygruppe an. Das
so entstehende Molekül heisst Malonyl-CoA, der neben Acetyl-CoA wichtigste Baustein der
Fettsäure-Biosynthese. Diese Reaktion bildet den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in
der ganzen Fettsäure-Biosynthese!
Das Enzym selbst wird aus rechteckigen, flachen, inaktiven Protomeren zu langen, filamentartigen,
aktiven Polymeren aufgebaut. Die Bildung dieser Polymere wird durch negative Rückkopplung
(negative Feedback) kontrolliert:

Hemmung:

- Palmityl-CoA, das Endprodukt der Fettsäure-Biosynthese, inhibiert mit steigender


Konzentration die weitere Malonyl-Synthese
- Glucagon sowie Adrenalin und Noradrenalin verhindern die Polymer-Bildung

Aktivierung:

- Citrat, dessen Konzentration im Cytoplasma mit jener des Acetyl-CoA in den Mitochondrien
ansteigt, begünstigt die Polymerisation der inaktiven Protomere
- Insulin aktiviert das Enzym

Diese Regulationswege gehören zur Kurzzeitregulation. Langzeitregulation funktioniert über die


Aktivierung (durch Insulin) resp. Inaktivierung (durch Glucagon) der Transkription der Gene von
Acetyl-CoA-Carboxylase und Fettsäure-Synthase.

Fettsäure-Synthase:

Sie katalysiert die sieben Reaktionen, welche zu einer Verlängerung der C-Kette um jeweils 2 C-
Atome führen. Ihre Substrate sind Acetyl-ACP und Malonyl-ACP.
Das Enzym besteht aus zwei identischen Polypeptidketten, welche in Kopf-Schwanz-Anordnung
stehen. (-> siehe Dokumentende) Der C-Terminus der einen Kette berührt dabei den N-Terminus der
anderen Kette, und umgekehrt.

1. Das Enzym wird mit Acetyl-ACP beladen.


2. Das Enzym wird mit Malonyl-ACP beladen.
3. Malonyl-ACP wird decarboxyliert (CO2-Abspaltung) und das so entstandene
Carbanion wird zwischen den Acetyl- und den ACP-Teil des Acetyl-ACP eingeschoben.
-> -Ketoacyl-ACP
4. – 6. Durch Reduktions- und Dehydratisierungsreaktionen am -Ketoacyl-ACP
entsteht Butyryl-ACP, der Buttersäure-ACP-Ester.
7. Der Buttersäure-ACP-Ester wird von der einen Enzym-Polypeptidkette auf die andere
übertragen, sodass Reaktionen 1 – 6 wiederholt werden können.

Um z.B. Palmityl-ACP zu erhalten, muss diese Abfolge 7 Mal durchlaufen werden. Zum Schluss
wird die Palmityl-ACP-Thioesterbindung durch eine Thioesterase getrennt, sodass Palmitinsäure
entsteht.
Die Reaktionsgleichung lautet für Palmitinsäure:
8 Acetyl-CoA + 7 ATP + 14 NADPH  Palmitinsäure + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ATP + 7 Pi

(Die 7 ATP werden zur Umwandlung von 7 Acetyl-CoA in 7 Malonyl-CoA benötigt. Das dabei
benötigte CO2 ist nicht in der Reaktionsgleichung aufgeführt, weil es in Reaktion 3 der Synthese
wieder freigesetzt wird.)

C. Modifikationen

Palmitinsäure – die am häufigsten produzierte Fettsäure – kann durch Elongasen und Desaturasen
verlängert resp. desaturiert („entsättigt“) werden und so zu längeren, ungesättigten Fettsäuren
führen. Zudem können aus 1-Glycerinphosphat oder Dihydroxyacetonphosphat Triacylglycerine
hergestellt werden.

Elongation:

Es gibt zwei unterschiedliche Typen von Elongasen:

a) mitochondriale Elongasen:
Sie hängen der Palmitinsäure am C Acetyleinheiten an, die dann reduziert
werden.

b) Elongasen des endoplasmatischen Reticulums:


Sie verwenden Malonyl-CoA und Acetyl-CoA zur Verlängerung der
Palmitinsäure.

Desaturierung:

Tiere verfügen über vier terminale Desaturasen:  9-,  6-,  5- und  4-Fettsäure-Desaturase
(genauer: x-Fettsäure-Acyl-CoA-Desaturase). Die Zahl im Exponent von  gibt das C-Atom an, an
welchem die C-C-Doppelbindung entsteht. Da die höchstmögliche Position für Tiere das C(9)-Atom
ist, müssen Fettsäuren mit Doppelbindungen an Positionen jenseits von C(9) durch die Nahrung
als essentielle Fettsäuren aufgenommen werden. Dazu gehört z.B. Linolsäure (9,12-
Octadiencarbonsäure). Diese und andere essentielle Fettsäuren sind wichtige
Membranbestandteile und werden von Pflanzen synthetisiert, welche über 12- und 15-
Desaturasen verfügen.

Triacylglycerinsynthese:

In einem ersten Schritt überträgt ein Fettsäure-CoA-Ester seinen Fettsäureanteil an die C(1)-
Position des 1-Gycerinphosphats resp. Dihydroxyacetonphosphats. Danach wird die C(2)-Position
mit der Fettsäure eines zweiten Fettsäure-CoA-Esters bestückt (wobei die Ketongruppe des
Ausgangsstoffes Dihydroxyacetonphosphat zuvor noch reduziert werden muss). Wird an diesem
Punkt der Triacylglycerinsynthese gestoppt, so erhält man ein Phospholipid! Wird aber die C(3)-
Phosphatgruppe abgespalten und durch die Fettsäure eines dritten Fettsäure-CoA-Esters ersetzt,
so erhält man ein Triacylglycerin.
Kurz: Von C(1) über C(2) zu C(3) werden jeweils die Fettsäure-Anteile von Fettsäure-CoA-Estern
an die Hydroxygruppen von Glycerinderivaten angehängt.