29/07/2019 A biologia do sono REM

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Biologia atual

Reveja

A biologia do sono REM

John Peever1 e Patrick M. Fuller 2
1 Departamento de Biologia Celular e de Sistemas e Fisiologia, Centro de Credibilidade Biológica e Cognição, Universidade de Toronto, Toronto, Ontário
M5S 3G5, Canadá
2 Departamento de Neurologia, Centro Médico Beth Israel Deaconess, Divisão de Medicina do Sono, Harvard Medical School, Boston

MA 02215, EUA
Correspondência: john.peever@utoronto.ca (JP), pfuller@bidmc.harvard.edu (PMF)
https://doi.org/10.1016/j.cub.2017.10.026

Avanços consideráveis em nossa compreensão dos mecanismos e funções do movimento rápido dos olhos
O sono (REM) ocorreu na última década. Muito deste progresso pode ser atribuído ao desenvolvimento
de novas ferramentas de neurociência que permitiram a interrogação de alta precisão dos circuitos cerebrais ligados ao REM
controle do sono, revelando, por sua vez, como os próprios mecanismos do sono REM impactam processos como
função motora. Esta revisão pretende atualizar a comunidade científica geral sobre os recentes mecanismos
desenvolvimentos atuais, funcionais e conceituais em nossa compreensão atual da biologia do sono REM e
patobiologia. Especificamente, esta revisão descreve as origens históricas da descoberta do sono REM, a diver-
da expressão do sono REM através e dentro das espécies, as funções potenciais do sono REM (por exemplo,
consolidação), os circuitos neurais que controlam o sono REM, e como a disfunção dos mecanismos do sono REM
subjacente desordens do sono debilitantes, como distúrbio comportamental do sono REM e narcolepsia.

Introdução
Embora a primeira descrição do movimento rápido dos olhos (REM)
o sono foi recebido com ceticismo e indiferença, o relatório inicial
agora é amplamente visto como um verdadeiro divisor de águas na ciência,
mudando para sempre a maneira como os cientistas e os médicos
A comunidade vê o cérebro adormecido. Embora os relatos históricos variem
para onde o crédito verdadeiro para essa descoberta pode residir, a descoberta
de sono REM liga mais fortemente a Eugene Aserinsky, Nathaniel
Kleitman, William Dement e Michel Jouvet. Em 1953, Kleitman
e Aserinsky mostrou em bebês humanos que os períodos de
O sono "ativo" foi marcado por movimentos oculares rápidos e
esses períodos ativos de sono alternados com sono quiescente
riods [1] . Vários anos depois Kleitman e Dement mostraram que
esses movimentos oculares rápidos em adultos humanos foram correlacionados
com padrões específicos de ondas cerebrais e que os períodos de sonhar
ocorreu durante períodos de sono com movimentos rápidos dos olhos
[2,3]. Pouco depois disso, Jouvet identificou o sono REM em gatos,
mostrando que, como os humanos, os gatos experimentam períodos de
movimentos oculares que ocorrem em conjunto com a perda de tônus muscular,
contrações musculares e atividade cortical em vigília [4,5].
Enquanto o estado comportamental do sono REM foi inicialmente distinto
guiado com base nos movimentos rápidos produzidos por
explosão de músculos oculomotores, agora sabemos que o sono REM
também é caracterizada (e, portanto, diferenciada da vigília e
sono não-REM) por outra definição fisiológica e comportamental
características, incluindo uma amplitude reduzida e uma frequência mais rápida
eletroencefalograma cortical (EEG) que é uma reminiscência de
ondas teta de alta amplitude em vigília no EEG do hipocampo,
supressão ativa da atividade muscular esquelética, intermitente
contrações musculares, ativação autonômica e respiratória, flutuação
no cérebro / temperatura corporal, e uma excitação elevada
limiar [6] . Porque o sono REM é marcado por um despertar
EEG padrão acoplado com atonia do motor esquelético, alguns cientistas
prefira os termos 'sono ativo' ou 'sono paradoxal' quando
anel para este estado comportamental [7-9] . Em humanos saudáveis, o sono REM
alterna com, é precedido por e ocupa uma posição significativa
menor fração do nosso tempo de sono noturno do que o sono não-REM
(também chamado de sono de ondas lentas) [6]. Embora seja visto como um enigma
estado comportamental, o trabalho nas últimas décadas tem
começou a informar nossa compreensão das funções biológicas de
Sono REM [10,11] e nos proporcionou consideráveis
vistas nas bases anatômicas, circulares e sinápticas pelas quais
é regulado [12-16]. Por exemplo, agora sabemos que hipocampo
atividade neural pal durante o sono REM está criticamente envolvida
consolidação ory [17], e que uma rede distribuída de cérebro
circuitos e uma miríade de neuromoduladores regula o sono REM
tempo, duração e suas características marcantes [12,13,18–20] .
Sono REM entre espécies
Sono REM - conforme definido operacionalmente pelo
sinais fisiológicos e comportamentais (ver introdução) - tem sido
identificado em mamíferos terrestres [21,22] , aves [23-25] , répteis
(por exemplo, dragões barbudos) [26] e alguns invertebrados aquáticos
(por exemplo, choco) [27], sugerindo que este estado comportamental é
conservado em todo o reino animal. Possíveis exceções
incluem insetos e nematóides, embora haja algumas
evidência total de que mesmo esses animais podem exibir alguns
as características clássicas do sono REM mamífero, como REM
contrações musculares semelhantes a sono [28] .
Quantidades diárias de sono REM variam consideravelmente
cies. Por exemplo, cavalos, girafas e elefantes passam muito
tempo (se houver) no sono REM todos os dias (por exemplo, <1 hora) [29–31] ,
Considerando que os furões, os ornitorrincos e os gatos domésticos podem gastar 3 a 8
horas por dia no sono REM [32-37] . Expressão do sono REM
As andorinhas também diferem entre as espécies animais. Por exemplo, em camundongos,
os períodos de sono REM ocorrem aproximadamente a cada 10–15 minutos [38] ,
Considerando que, em humanos, os períodos de sono REM ocorrem a cada 90–120
nutes [39,40] . Por que as quantidades e expressões do sono REM diferem
entre animais permanece obscuro. Mas há evidências de que o
duração do ciclo de sono REM (ou seja, o tempo entre o início
de um período de sono REM para o início do próximo) escalas com cérebro
ou massa corporal [41], o que pode sugerir que os pequenos animais precisam

Biologia Atual 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017 © 2017 Elsevier Ltd. R1237

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períodos mais freqüentes de sono REM do que os maiores. Contudo, nós sonhamos durante o sono REM como um dos mais importantes e
a variação acentuada nas quantidades de sono REM entre as espécies tem lacunas de conhecimento conspícuas na ciência [55] . Enquanto a biologia
também foi usado para argumentar que o sono REM não funciona para função neurológica e neuropsiquiátrica dos sonhos e menta-
facilitar o aprendizado e o processamento da memória, dado que ainda não está claro, insights consideráveis sobre a

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animais ligeiros (por exemplo, elefantes) passam muito pouco tempo (se houver)
envolvido no sono REM [21,42].
Quantidades diárias de sono REM também são lábeis mesmo dentro de um único
espécies. As quantidades de sono REM dependem do desenvolvimento de um animal.
idade mental e pode expandir e contrair em função do
pressões ambientais e ecológicas. Por exemplo, recém-nascido
mamíferos, especialmente de desenvolvimento imaturo (ou seja, altricial)
passam a maior parte de suas primeiras vidas no sono REM, com
a quantidade de sono REM diminuindo e, eventualmente, o platô
na maturidade do desenvolvimento [43-45]. Exposição de focas do norte
Sono REM enquanto dorme em terra, mas raramente quando no mar [46],
e os elefantes podem passar dias sem dormir sob certas circunstâncias
Cumstâncias [30]. Além disso, as aves podem efetivamente suspender o sono
por dias e semanas enquanto migra ou voa para o mar, e alguns
as aves suprimirão o sono (incluindo o sono REM) para acasalar
e cuidar de seus filhotes [47-50].
Os marcadores fisiológicos e comportamentais do sono REM também
diferem entre os animais. Por exemplo, o ornitorrinco e avestruz
não exibem as assinaturas clássicas de EEG do sono REM; em vez,
eles combinam características do sono REM e não-REM em um
estado único de sono [24,34]. O ornitorrinco e avestruz ambos
exibem atonia muscular e contrações musculares, bem como movimentos rápidos dos olhos. possibilidade de que os espasmos sejam uma classe distinta de movimento
mentos, mas a aparência desses recursos clássicos do sono REM
é concomitante com um EEG semelhante ao sono não REM (ou seja,
alta voltagem) [24,34]. Em contraste, monotremados (eg, equidna)
não exibem a maioria das características clássicas do sono REM
(isto é, amplitude reduzida do EEG, movimentos rápidos dos olhos,
espasmos e atonia), mas eles exibem um padrão de
atividade do tronco cerebral semelhante à associada ao sono REM em
gatos, ratos e ratinhos [51] . Tais achados sugerem que o sono REM
pode se manifestar de diferentes maneiras em diferentes animais.
Enquanto todos os mamíferos terrestres parecem exibir alguma forma de
Sono REM, isso pode não ser verdade para alguns mamíferos marinhos. Para
Por exemplo, golfinhos e baleias mostram pouco ou nenhum sinal de REM
dormir [52,53], mas há evidências de que as baleias exibem músculos
empurrões durante períodos de imobilidade e isso poderia representar um
forma de sono REM [54]. Ainda assim, é possível que
esses mamíferos marinhos podem ser semelhantes aos da equidna, pois
não exibem as características comportamentais clássicas do sono REM,
mas ainda pode exibir padrões de atividade celular 'REM-like' em
o tronco cerebral [51].
Porque a maioria dos animais estudados até hoje exibe
forma de sono REM, parece razoável supor que este
o estado comportamental submete uma (s) finalidade (s) biológica (s) importante (s).
Ainda não está claro qual é esse propósito ou se o sono REM
serve a mesma função (s) em todos os animais. O que, no entanto, é
muito mais claro é que os circuitos cerebrais que geram o REM
o sono é geralmente conservado entre as espécies. Abaixo, nós
considerar as possíveis funções do sono REM e discutir a
mecanismos neurais que produzem este estado comportamental.
Função Sono REM
O papel funcional do sono REM na biologia normal continua sendo
pergunta aberta, bem como um dos mistérios mais intrigantes
em ciência. De fato, a revista Science identificou como e por quê
R1238 Current Biology 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017
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Sono REM normal
Fibra óptica MS
+ eletrodo
MS GABA optogeneticamente silenciada
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A biologia do sono REM
e as funções fisiológicas do sono REM têm, no entanto,
foi recolhido.
A observação de que a maioria dos mamíferos recém-nascidos passa
de suas vidas iniciais em um estado semelhante ao sono REM (denominado
dormir em recém-nascidos porque lhes faltam as características corticais do EEG
do sono REM adulto), inspirou a hipótese de que o sono REM
(ou um comportamento específico do sono REM) é importante para o desenvolvimento do cérebro.
desenvolvimento [44,56]. Este conceito é apoiado pelo fato de que
mamíferos altrícois, que são relativamente imaturos e pouco
cérebros desenvolvidos, passam períodos mais longos no sono REM do que
animais ciais fazem [56–59].
Em animais imaturos, o sono REM é dominado por rajadas de
contrações musculares, com algumas estimativas que os mamíferos recém-nascidos
experimentar dezenas de milhares de músculos específicos do sono REM
contrai-se a cada dia [44,60]. Essa observação levou alguns
pesquisadores sugerem que os espasmos do sono REM podem funcionar
envolver o desenvolvimento do cérebro, e em particular a aprendizagem motora,
que é relativamente subdesenvolvida ao nascimento, em particular para
animais domésticos [61-63] .
Contrações musculares foram vistas por muito tempo como características sem função de
Sono REM [62,64,65]. Mas pesquisas recentes levantaram o interesse
que podem funcionar para auxiliar o desenvolvimento do sistema sensório-motor. Un-
como movimentos de vigília, contrações do sono REM ocorrem
fundo da atonia muscular, permitindo assim que a ner-
vous system para monitorar mais efetivamente as origens específicas
cada músculo se contrai com base em uma maior relação sinal-ruído
[62,64,65] . De fato, múltiplas regiões do cérebro são ativadas
contrações durante o sono REM; notavelmente, essas mesmas regiões
não são ativados pela atividade motora durante a vigília. Para
exemplo, o hipocampo, o córtex cerebelar e o núcleo vermelho
são todos ativados por contrações do sono REM [61,63,66–69], fornecendo
evidência de que contrações do sono REM contribuem para a dependência
desenvolvimento dentário do sistema sensório-motor.
Uma das idéias mais amplamente apoiadas na ciência do sono é que
O sono REM funciona para facilitar a formação e consolidação
de certos tipos de memória [10 , 70-72] , embora essa noção não seja
universalmente confirmada [21,42,73,74] . Numerosos estudos em roedores
e os seres humanos mostraram, por exemplo, que a privação de sono REM
impede a formação (ou expressão) de aspectos espaciais e emocionais
recordações. Uma crítica importante e persistente desses tipos de
estudos é o fato de que a privação do sono REM tipicamente
sono não-REM [75] e que algumas das metodologias utilizadas
para restringir o sono REM são inerentemente estressantes [76] , tornando
É difícil estabelecer firmemente um papel causal para o sono REM em si
formação de memória.
Em um esforço para resolver essa controvérsia, Boyce e seus colegas
[17] aproveitou as novas ferramentas optogenéticas para temporalmente
silêncio células GABA no septo medial que dirigem hipocampo
teta, permitindo, por sua vez, atenuação específica da mem-
ritmo teta associado ao sono durante o sono REM sem distúrbios
comportamento do sono ( Figura 1). Eles descobriram que seletivamente
silenciamento de neurônios GABA durante o sono REM apagados subseqüentemente
novo objeto de reconhecimento local e condicionamento do medo prejudicado
memória contextual. Silenciando esses mesmos neurônios fora de
Inibição do GABA Figura 1. A atividade teta durante o sono REM é
associado à aprendizagem e memória
Células MS durante
consolidação.
O sono REM Um diagrama esquemático demonstrando como
inibição genética de células GABA na medial
Inibição optogenética o septo (MS) de camundongos afeta a aquisição de novos
associações de memória. Os dois primeiros números mostram que
de células GABA MS
camundongos naturalmente dormindo foram equipados com fibras ópticas
alvejado acima do MS. Entrega de laser laranja
luz para o MS durante os períodos de sono REM permitidos
para a inibição óptica de alta precisão de células GABA em
o MS, uma vez que estas células expressavam o
opsin archaerhodopsin (ArchT). O painel abaixo
os dois primeiros mostram uma gravação de exemplo de como
inibição óptica da inibição do GABA durante o REM
o sono afeta a atividade teta. Por indução de luz
inibição optogenética (sombreamento alaranjado), um
redução na amplitude do teta hipocampal
ritmo é observado. Inibição específica do sono REM
da atividade teta resulta em uma redução na aprendizagem
e consolidação de memória.
importante para a poda e fortalecimento
novos espinhos, sugerindo que o sono REM
facilita o aprendizado e consolida-
dation eliminando seletivamente e
manutenção de novas sinapses de cálcio
mecanismos dependentes da espiga.
Várias funções adicionais também
foi atribuído ao sono REM, variando
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CA1
Normal
aprendizado e memória
consolidação
Os episódios de sono REM não tiveram nenhum efeito detectável
processamento de memória, fornecendo evidências de que a atividade do GABA
neurônios no septo medial durante o sono REM é crucial para
atividade teta no hipocampo e memória subseqüente
consolidação.
Dados novos intrigantes também sugerem que o sono REM pode funcionar
para facilitar a aprendizagem ea memória, regulando a sinergia neuronal
ses. Li e colegas [77] mostraram que o sono REM parece
seletivamente remover e manter novas sinapses associadas
tipos particulares de aprendizagem motora ( Figura 2 ). Especificamente, eles
descobriram que o sono REM amolece os dentes pós-sinápticos
espinhas dríticas em neurônios piramidais no córtex motor após um
nova tarefa motora é aprendida, e que o sono REM também fortalece
e mantém esses espinhos recém-formados. Eles também mostraram
que os picos de cálcio relacionados ao sono REM dentro dos dendritos são
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UMA
O sono REM-
espinha nova dependente
eliminação facilita
Tarefa 1
nova espinha subseqüente
formação induzida por
uma tarefa motora diferente
B ao redor dos círculos amarelos) induzida pela aprendizagem motora
O sono REM
fortalece persistente
espinhos novos induzidos por
aprendizagem motora e Tarefa 1
facilita a longo prazo
manutenção
Circuito Cerebral Controlando o Sono REM
A localização dos circuitos cerebrais que governam a gênese do sono REM
foi investigado pela primeira vez por Michel Jouvet, que durante o curso
de seu trabalho pioneiro identificou uma região na pontina dorsal
tronco cerebral que pareceu crítico para a geração de
nia durante o sono REM [83]. Jouvet especificamente descobriu que as lesões
desta região em gatos causou uma dissociação do estado perúlico em
que os animais pareciam "representar" seus sonhos. Subse-
um trabalho experimental que durou várias décadas
refinado a localização deste 'atonia gerador' para uma região do
ponte chamou o núcleo sublaterodorsal (SLD) em roedores (também
denominado região subcoeruleus) [8,14,84-86] (Figura 3 ).
Agora está bem estabelecido que a porção ventral do
SLD contém uma população substancial de projetar espinalmente
neurônios que funcionam para produzir a atonia motora do REM
dormir. Por exemplo, o trabalho nas últimas duas décadas mostrou
que os neurônios SLD aumentam o disparo em antecipação e são
maximamente ativos, o sono REM (ou seja, células REM-on), são glutamato-
tergica e produzir atonia motora por meio da ativação de interações inibitórias.
neurônios na medula ventral (vM) e na medula espinhal
[14,60,87–89]. Ruptura seletiva de transmis- sões glutamatérgicas
ção de SLD e tegmentar laterodorsal caudal adjacente dorsalmente
(cLDT) neurônios produzem sono REM sem atonia. Interesse-
Assim, a inativação desses mesmos neurônios também reduziu o
tempo gasto no sono REM em camundongos [86,90] . Assim, além de
regulação da atonia motora do sono REM, glutamatérgica cLDT-SLD
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A biologia do sono REM
de facilitar a plasticidade cortical [10,78]
para restauração de células / receptores aminérgicos
função [79] e aumentando geral
criatividade [80,81] . Vale a pena notar que
Todas estas propostas assumem que
Funções de sono REM para restaurar alguns
défice incorrido durante a vigília anterior .
Evidência emergente sugere, no entanto,
que o sono REM também pode funcionar para
pare para a vigília resultante estimulando
Reduzido
o sistema nervoso central [64] .
aprendizado e memória
consolidação Esta ideia deriva dos factos que virtuam
todos os períodos de sono REM são imediatamente
Biologia atual ately seguido pela vigília [75] , que
a quantidade de tempo gasto no sono REM
aumenta no final do sono
período, e que os seres humanos e animais estão mais alerta quando acordado
do sono REM do que do sono não REM [82].
Recentemente, Brooks e Peever [64] descobriram que o nível de
atividade durante os períodos REM individuais prevê com segurança os
nação do sono REM e a mudança para a vigília em roedores.
Especificamente, eles descobriram que os níveis de atividade motora aumentam
episódios de sono REM e pico imediatamente antes da transição
a partir do sono REM até a vigília, sugerindo que
atividade durante o sono REM pode funcionar para acionar e ativar
excitação do sono REM para a vigília. Esta observação
alinha-se bem com dados que mostram que a função sensorimotora é
mais intacta após a excitação do sono REM em comparação com
excitação do sono não-REM [82], e que os animais são geralmente
mais alerta quando despertado do sono REM do que de
sono não-REM.
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Biologia atual
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Figura 2. O sono REM facilita a aprendizagem e
memória regulando as sinapses neuronais.
Um diagrama esquemático demonstrando que o REM
o sono fortalece novos espinhos persistentes induzidos
REM Tarefa 2 aprendizagem motora e facilita a manutenção a longo prazo
manutenção das sinapses. (A) sono REM poda recentemente
espinhos dendríticos pós-sinápticos (circulo amarelo
cles) de neurônios piramidais no motor do camundongo
NÃO REM Tarefa 2
córtex após aprendizagem motora (caminhada para a frente:
Tarefa 1). Esta eliminação dependente do sono REM
novas espinhas facilitam a formação subseqüente da coluna
(círculos vermelhos) quando uma nova tarefa motora é aprendida
(marcha para trás: Tarefa 2), indicando um papel
para sono REM em poda para equilibrar o número
de novos espinhos formados. (B) sono REM também
fortalece novas espinhas persistentes (halo laranja
e facilita a manutenção a longo prazo, que
são importantes para a melhoria comportamental após
Aprendendo.
REM
NÃO REM
segundo, provavelmente através da parabra-
núcleo quial (PB) e adjacente medial
precoeruleus (PC), promovem a corticoterapia
ativação de cohippocampal durante REM
Biologia atual
dormir bem como regular o sono REM
quantidades [8,14,90,93] (Figura 3). Pouco
mais, no entanto, é conhecido sobre o
circuitos "a jusante" pelos quais estes SLD / cLDT / PC excitatórios
projeções contribuem para as características do cérebro anterior, por
na amplitude do EEG cortical e nas ondas teta do EEG do hipocampo
associado ao sono REM, sugerindo um foco prioritário para
investigações. Do ponto de vista clínico, a existência de dois
conjuntos funcionalmente segregados de neurônios REM-on SLD glutamatérgicos
rons podem fornecer uma estrutura para entender as ocasionais
dissociação de ativação cortical e atonia muscular observada
durante várias patologias do sono REM, incluindo a cataplexia,
paralisia do sono e distúrbio comportamental do sono REM [94-96] .
Também não está claro como as células SLD são reguladas, embora
diferentes fontes de entradas sinápticas para o SLD foram identificadas
incluindo os que contêm acetilcolina, noradrenalina,
serotonina, GABA, glutamato e vários peptídeos [14,97–101] .
Destes insumos, a fonte mais importante surge
Neurónios GABAérgicos na periaquedutal ventrolateral próxima
matéria cinzenta (vlPAG) e adjacente tegmento pontino lateral
(LPT; também chamado de núcleos mesencefálicos profundos, DpMe)
[14,15,97] . Os neurônios GABAergic vlPAG / LPT parecem fornecer
controle inibitório sobre as células SLD desde lesões ou
A inativação desses neurônios produz um sono REM excessivo
bem como eventos semelhantes a cataplexia [14,15,102] . Além disso, optoge-
inibição nética dos neurônios vlPAG GABA promove REM
dormir [13] . Finalmente, a aplicação de um antagonista do GABA A no
SLD de ratos induz rapidamente um estado semelhante ao sono REM, sugerindo
que a desinibição dos insumos GABAérgicos é uma importante sináptica
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neurônios também desempenham um papel na geração dos recursos do cérebro anterior
O sono REM. Trabalhos experimentais recentes mostraram que
e ativação aguda opto- ou quimio- genética de glut eras cLDT-SLD
neurônios matergicos podem conduzir o sono REM [91,92]. Na verdade,
agora parece que o cLDT-SLC contém duas segundas
conjuntos fechados de neurônios glutamatérgicos, o primeiro dos quais inclui
neurônios geradores de atonia no sono REM reticulospinal e
R1240 Biologia Atual 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017
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Biologia atual
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Septo medial, prosencéfalo basal,
hipotálamo supra-mamilar,
núcleo parabraquial
?
MCH
vIPAG /
LPT
BOI LDT
PPT
DR
cLDT /
SLD / PC
Glutamatérgico
GABAérgico / Glinérgico
Monoaminérgico / Colinérgico
Neurônios SLD. Neurônios hipotalâmicos laterais contendo hormônio concentrador de melanina (MCH) também regulam o sono REM, possivelmente por inibição direta da
Neurónios VlPAG / LPT REM-off. Os neurônios glutamatérgicos do SLD / PC regulam as características corticohipocampais do sono REM, provavelmente por meio de projeções para o nervo medial.
septo, núcleo parabraquial, prosencéfalo basal e hipotálamo suprama- milar.
Um exemplo dramático de falha deste circuito (ou pelo menos o
equilíbrio sináptico deste circuito) é visto em animais e
humanos sem sinalização de orexina [105,106] . A ausência de
“tom de orexina excitatória” é pensado para desfacilar a vlPAG / LPT /
Neurônios DpMe REM-off (ou seja, células que são minimamente ativas
Sono REM), por sua vez, indevidamente polarizando a ativação do SLD
neurônios durante a vigília e levando à perda de músculos posturais
tom, isto é, cataplexia.
Dado os dados acumulados na função SLD, talvez não seja
É surpreendente que muitos investigadores considerem o SLD como um
para o controle do sono REM. E enquanto há ampla evidência
Para apoiar esta visão, é importante ter em mente que tanto
estudos antigos e recentes inferiram a existência de pelo menos
uma região adicional que é importante para o controle do sono REM.
Especificamente, os resultados de lesão, registro de unidade e
estudos néticos têm sugerido um papel importante para a
incluindo o reticular gigantocelular ventral medialmente localizado
núcleos (GiV) e núcleos reticulares a-gigantocelulares (GiA) e
grupos celulares paragigantocelulares (LPGi) lateralmente adjacentes,
Controle do sono REM e atonia do sono REM [8,107–109]. Em geral
apoio deste conceito, um recente estudo optogenético constatou que
ativação de neurônios GABA vM poderia ativar o sono REM
e produzir atonia do sono REM, e que esse efeito era provável
mediado através do circuito vlPAG-SLD e direto, ou seja,
dependente, projeções para neurônios motores espinhais [13] .
Assim, enquanto neurônios glutamatérgicos do SLD e GABAergic
neurônios da vM são amplamente vistos como elementos-chave do circuito que
trabalhar em conjunto no controle do sono REM, nossa interpretação do
ature rende a visão mais diferenciada de que o controle do sono REM é
suportado por uma rede distribuída de circuitos , com esta distribuição
rede de circuito que atravessa o tronco encefálico, mesencéfalo e
hipotálamo. Agora sabemos, por exemplo, que hipotensão lateral
células lamic que contêm o hormônio concentrador de melanina (MCH)
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Rostral
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A biologia do sono REM
mecanismo para 'ativar' neurônios REMD -ON SLD [97,103,104] .
Na base coletiva dessas descobertas, foi proposto
que os neurônios GABAergic vlPAG / LPT inibem tonicamente o REM-ON
Neurônios SLD. O circuito vlPAG / LDT-SLD / PC funciona assim
para prevenir a ativação inapropriada do sono REM, atonia-gera-
neurônios durante a vigília e, ao mesmo tempo, garante
rápida reconstituição do tônus muscular ao despertar [14,19,96] .
Figura 3. A base do circuito do sono REM.
Juntos, a técnica tegmentar laterodorsal caudal
cleus (cLDT), núcleo sublaterodorsal (SLD) e
região precoeruleus (PC) compreendem um executivo
elemento de circuito pontino para o sono REM. REM-on
neurônios glutamatérgicos do SLD ventral mediam
Atonia motora REM através de ativação sináptica direta
ção de interneurônios glicinérgicos da medula espinhal ventral
chifre (svh) bem como via GABAergic / glycinergic
neurônios da medula ventral medial (vM).
Os neurônios vM, por sua vez, projetam e inibem a
rons (MN) do corno anterior da espinha. REM-on
LC
Neurónios GABAérgicos do SLD são reciprocamente
conectada com neurônios GABAérgicos REM-off de
o periaquedutal ventrolateral cinza e lateral
tegmento pontino (vlPAG / LPT), formando o
sis de um switch 'flip-flop' pontine REM. GABAergic
neurônios da vM também podem conduzir o sono REM e
faça isso inibindo os neurônios REM-off vlPAG / LPT.
vm
vsh Neurônios hipotalâmicos laterais contendo orexina
(OX) fornecem sináptica excitatória e estabilizadora
controle sobre os neurônios VLPAG / LPT REM-off. REM-
MN off locus coeruleus noradrenérgico (LC) e serotonérgico
neurônios dorsais de rafe dorsal toninérgica (DR) fornecem
controle sináptico adicional sobre a atividade SLD.
Biologia atual Tegmental laterodorsal colinérgico e pedúnculo
Os neurônios tegmentares lopontina (LDT / PPT) podem
o sono REM através da ativação do REM-on
desempenham um papel na promoção do sono REM, possivelmente através da inibição
de neurônios REM-off na VLPAG / LPT [16,110,111]. O sináptico
mecanismo pelo qual as células MCH regulam o VLPAG / LPT
não está claro, mas pode ser diretamente através de MCH ou GABA
liberação ou indiretamente através de feedforward mediada por glutamato
inibição [16,112] . Microinjeções de MCH no SLD também
aumentar o sono REM, sugerindo que o MCH, agindo no nível
do SLD, pode contribuir tanto para a descida (atonia)
e ascendente (dessincronização EEG e atividade teta)
aspectos do sono REM [113]. Além disso, os neurônios colinérgicos da
núcleos tegmentares dunculopontina e laterodorsal (PPT / LDT)
são ativos durante o sono REM e se projetam para o SLD e optoge-
ativação nética desses neurônios durante o sono não-REM
motes o sono REM [114,115] . Deve-se notar, no entanto, que
estudos mais recentes lançaram dúvidas sobre a alegação de suficiência
e necessidade do PPT / LDT colinérgico ou insumos colinérgicos
ao SLD no controle do sono REM [116,117] . Finalmente, um papel para
o hipotálamo supramamilar, em particular a glote residente
liberação de mate / neurônios que expressam Nos1, na regulação de
O sono REM e o Teta do hipocampo REM tem sido recentemente
portado [118,119] .
Porque a propensão ao sono REM é maior durante o último
parte da fase de repouso e propensão do sono REM coincide
com o nadir do ritmo circadiano da temperatura corporal, um
O papel ativo do relógio circadiano na regulação do sono REM é indi-
cados [75120121] . Consistente com isso, estudos de lesão em
roedores mostraram que o relógio circadiano promove ativamente
Sono REM durante o resto, mas não ativo, período mas tem quase
nenhum papel na determinação da quantidade total de sono REM, que
em vez disso, é determinado pelos mecanismos homeostáticos [122] . De outros
estudos sugerem que o relógio circadiano suprime ativamente
Sono REM durante o período ativo, e que esta supressão
é mediada por neurônios da orexina [123].
Biologia atual 27 , R1237-R1248, 20 de novembro de 2017 R1241
Biologia atual
Reveja
Figura 4. Envolvimento do sono REM
Caudal Excitatório
circuitos no distúrbio comportamental do sono REM
Inibidor
(RBD)
Ativo
Os mecanismos e vias hipotéticos
Inativo pelo qual a degeneração sinucleinopática causa
α Patologia Syn
RBD. Degeneração mediada por sinucleinopatia
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Cortical
circuito
SLD
SN
vm
Cognitivo e O sono REM
sintomas de movimento transtorno de comportamento
na doença de Parkinson
Patobiologia do sono REM
Identificar os mecanismos do circuito subjacente ao sono REM
também produziu uma compreensão muito mais profunda dos transtornos associados
com controle anormal do sono REM. Por exemplo, o sono REM
transtorno de comportamento e narcolepsia são dois sono comum
distúrbios que se ligam, pelo menos em parte, a alterações patogênicas
os mecanismos de controle de circuitos subjacentes ao sono REM saudável.
Aqui, discutiremos como os avanços recentes na dissecação do REM
biologia do sono levaram a uma compreensão mais profunda desses dois
distúrbios
Transtorno do Comportamento do Sono REM
Distúrbio comportamental do sono REM (DCR) é uma condição neurológica
caracterizada pela perda dos mecanismos biológicos que causam
Paralisia do sono REM, resultando em comportamentos motores excessivos
sono REM [124,125] . Movimentos em RBD variam de gritos
movimentos espúdicos e esporádicos a movimentos mais complexos, como
socando ou chutando [126-128] . Estes movimentos na RBD não são
inócuo, pois muitas vezes resultam em lesão física do paciente
e / ou seu parceiro de cama [129] . Mas o aspecto mais alarmante
RBD é que a maioria dos pacientes desenvolvem uma doença neurodegenerativa.
doença dentro de 6 a 15 anos do diagnóstico inicial de RBD [129].
RBD é atualmente o mais forte preditor conhecido de uma classe de
doenças neurodegenerativas conhecidas como sinucleinopatias com
80-90% dos pacientes que desenvolvem a doença de Parkinson, demência
com corpos de Lewy ou atrofia de múltiplos sistemas [130-132] .
A ligação entre RBD e sinucleinopatias sugere que
O RBD em si deriva de um processo neurodegenerativo [133].
Dados novos e emergentes indicam que pacientes com DCR apresentam degeneração
dentro dos circuitos do tronco cerebral que controlam o sono REM
(por exemplo, o SLD e vM, Figura 4). Por exemplo, neuro-imagem
estudos mostram que pacientes com DCR apresentam sinais de degeneração
dentro da ponte dorsal onde os circuitos do sono REM estão localizados
[134] . Além disso, a análise post-mortem de cérebros de pacientes RBD
pacientes com doença de Parkinson comórbida demonstram
perda, gliose e deposição de corpos e neuritos de Lewy (indicadores
de sinucleinopatias) nas áreas do tronco encefálico que controlam
dormir [124,135]. Esses dados sugerem que a degeneração
os circuitos de sono REM podem ser subjacentes ao RBD.
Estudos de lesões clássicas também sugerem que os danos ao REM
o circuito do sono contribui para o RBD. Por exemplo, química,
R1242 Biologia Atual 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017
Página 7
Biologia atual
Reveja
Saudável
vlPAG
Despertar Amígdala ORX LDT / SLD
LC
PPT
REM
Excitação
Narcolepsia
Inibição
vlPAG
Amígdala SLD
LDT /
PPT LC
perda celular e deposição de alfa-sinucleína no tronco cerebral
regiões que controlam a atonia motora do sono REM (ou seja,
e vM) [124].
Embora estes novos dados sugiram que a mediação sinucleinopática
degeneração afeta os circuitos que controlam o sono REM,
corrente não está claro porque os circuitos do sono REM são os
alvo de, e são vulneráveis a, neurodegeneração. Isto é um
conceito importante porque os circuitos de sono REM estão localizados
em uma região do tronco cerebral que também abriga circuitos que controlam
outros comportamentos vitais (por exemplo, respiração, mastigação e deglutição)
que não são afetados em grande parte no RBD. Portanto, entender
como e por que as células no circuito do sono REM são alvo de
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A biologia do sono REM
Tarde Cedo
começa no tronco cerebral caudal e se espalha
orably rostrally, em uma maneira de cell-to-cell. Degener-
inicialmente ataca o núcleo sublaterodorsal
(SLD) e medula ventral (vM), prejudicando sua
funções e, portanto, causando perda de sono REM
atonia e os comportamentos motores associados
RBD. Mas, à medida que os processos degenerativos avançam,
eles se espalharam rostralmente nos circuitos frontais que
EM
controlar a cognição e motor normais de vigília
haviors (isto é, a substantia nigra, SN), liderando assim
MN
aos sintomas cognitivos e motores clássicos
associado a sinucleinopatias (por exemplo, Parkin-
doença do filho) que acompanham os sintomas iniciais da DCR.
Biologia atual
lesões eletrolíticas e neuronais do circuito do sono REM,
incluindo o SLD e vM, resultam em perda de sono REM normal
ralisia e comportamento motor semelhante a RBD em gatos e roedores
[8,14,84-86] (Figura 3 ). Além disso, tumores ou derrames que causam
lesões da ponte dorsal onde os circuitos do sono REM estão localizados
também causam comportamentos semelhantes a RBD em humanos [136,137]. Assim sendo,
dados clínicos e de ciências básicas indicam que a RBD é causada
por dano dos circuitos do tronco cerebral que produzem REM normal
dormir.
Porque 80% dos pacientes com DCR desenvolvem uma
opacidade, parece razoável supor que RBD é o mais antigo
sintoma nestes distúrbios, isto é, o RBD é ele próprio uma sinucleinopatia
athy [132] . Mas, por que a neurodegeneração afeta o sono REM?
anos antes do início das sinapsucleopatias, tais como
Mal de Parkinson? Novas pesquisas sobre o mecanismo da raiz
nismos de como as sinucleinopatias se espalham pela região central
sistema nervoso está fornecendo novas pistas sobre o potencial link
entre RBD, neurodegeneração e sinucleinopatias.
Novas pesquisas emergentes sugerem que a transmissão célula-a-célula
A alfa-sinucleína mal dobrada é o mecanismo causador da doença.
em sinucleinopatias, com alfa-sinucleína mal dobrada
causando disfunção neuronal e morte [138,139]. Recente
dados mostram que as sinucleinopatias realmente começam na periferia
e depois se espalhar para o sistema nervoso central. Patogênico
A alfa-sinucleína parece viajar ao longo de aferentes do nervo vago
[140–142] , que terminam no núcleo do trato solitário
e núcleo motor dorsal do vago, que fica em aposição próxima
sição ao circuito do sono REM (ou seja, o SLD e o vM). Assim sendo,
As sinucleinopatias podem inicialmente impactar as células que controlam
Atonia do sono REM antes de se espalhar rostralmente para a estrutura do cérebro.
(por exemplo, substantia nigra e córtex) que causam o clássico
prejuízos cognitivos e motores associados à sinucleinopatia
thies. Embora esta ideia permaneça especulativa, ela se encaixa
com um modelo clássico de patogênese da doença de Parkinson, que
propõe que a neurodegeneração começa no tronco cerebral antes
ascendente rostralmente [143]. Várias linhas de dados clínicos também
apoiam a ideia de que o RBD pode resultar da sinucleinopatia
degeneração que começa na periferia e depois se espalha
o tronco cerebral. Por exemplo, os pacientes com RBD exibem não apenas
deposição de alfa-sinucleína em tecidos periféricos [144], mas também
Figura 5. Circuitos que produzem sono REM
atonia subjaz cataplexia.
O núcleo sublaterodorsal (SLD) e o músculo ventral
Tônus muscular
dulla (vM) representam os principais circuitos que produzem
vm SC
Atonia do sono REM. Células de glutamato na atividade SLD
ativar os neurônios GABA e glicina na vM para acionar
Atonia do sono REM pela inibição de motoneurônios no
medula espinhal (SC). Na narcolepsia, emoções positivas
ativar neurônios GABA no núcleo central (CeA)
Cataplexia que inibem as células no locus coeruleus (LC), posteriormente
vm SC
tegmento dentário (TLD) e periparto ventrolateral
cinza aqueduto (vlPAG), que por sua vez desinibem a
SLD, que por sua vez ativa a vM para produzir
inibição de motoneurônios e atonia muscular durante
Biologia atual cataplexia. Em não-narcolépticos, emoções positivas
são incapazes de desencadear a atonia muscular porque
a inibição mediada do LC / LDT / vlPAG é compensada por
entradas excitantes de orexina, que impedem a
emoções de manipular o SLD.
(e sono REM) poderia ser um mecanismo neural pelo qual o motor
paralisia ocorre durante esses estados [151]. Paralisia motora durante
cataplexia e sono REM também podem ser mediados pelo GABA /
células de glicina no vM (uma região crítica para promover o sono REM
paralisia), uma vez que sua atividade aumenta durante o sono REM
e cataplexia [152] .
Alguns pacientes com narcolepsia relatam alucinações hipnagógicas
durante ataques catapléticos, e alguns entram no sono REM
durante a cataplexia, sugerindo que tais ataques resultam de inapelações
recrutamento adequado de circuitos do sono REM [96,145]. Recente
dados mostram que ataques semelhantes a cataplexia podem ser disparados
camundongos knockout tipo selvagem e orexina, ativando diretamente o
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degeneração não só irá lançar luz sobre a fisiopatologia da
RBD, mas também pode ajudar a identificar as origens e mecanismos de
sinucleinopatias em si.
Narcolepsia / Cataplexia
A narcolepsia é outro distúrbio do sono comum associado
com mudanças na função do sono REM. A narcolepsia está ligada ao
perda de células da orexina hipotalâmica e é caracterizada por
sonolência, distúrbios do sono REM, paralisia do sono e
alucinações oníricas antes de adormecer (chamadas de hipnago-
alucinações gicas) [145]. Outro sintoma comum do narcotráfico
O lepsy é cataplexia, que é o início involuntário do esquelético
paralisia muscular ou fraqueza durante a vigília (um link para vídeo
demonstrando cataplexia pode ser encontrada aqui: https: // www.
youtube.com/watch?v=3MBCeKn0Oeo ) [96]. O mecanismo neural
os anismos que desencadeiam a cataplexia são supostamente
intrusão de paralisia do sono REM normal na vigília.
Os mecanismos de compreensão do sono REM estão ajudando a identificar
algumas das causas potenciais da cataplexia. Linhas convergentes
Evidências sugerem que a cataplexia eo sono REM compartilham um
mecanismo neural. Antidepressivos tricíclicos são usados para
mitigar a cataplexia, mas eles também suprimem o sono REM, e
retirada desses medicamentos causa repercussões na cataplexia e
Sono REM [146,147] . Estudos de neuroimagem em pessoas com
colepsias e registros eletrofisiológicos de neurônios em
cães narcolépticos mostram que o circuito do tronco cerebral envolvido
O sono REM tem atividade similar durante o sono REM e cata-
plexy [148–150]. Em cães narcolépticos, células no locus coeruleus
(LC) são altamente ativos durante os períodos de vigília, mas abruptamente
pare de disparar durante a cataplexia quando o tônus muscular é perdido [148], qual
espelha a atividade de LC durante o sono REM. Porque as células LC projetam
ativar e ativar motoneurônios, sua inatividade durante a cataplexia
Página 8
de orexina, que impedem as emoções positivas de manipular
lação do SLD ( Figura 5).
Se tanto RBD e narcolepsia surgem de perturbações no REM
controle do sono, então deve haver uma ligação entre esses distúrbios
ders. De fato, aproximadamente 50% dos pacientes com narcolepsia /
experiência de cataplexia RBD [158] . Além disso, o RBD pode ser acionado
agravada pelo tratamento antidepressivo em pacientes narcolépticos
pacientes, e muitos pacientes com narcolepsia apresentam aumentos
nos níveis gerais de atividade motora durante o sono REM, mesmo que
não experimente o RBD franco [158]. Portanto, um dos principais
A monoterapia entre RBD e narcolepsia é atividade motora anormal
com RBD resultante da perda da paralisia do sono REM normal,
e cataplexia resultante da intrusão da paralisia do sono REM
na vigília. Estas observações clínicas sugerem que
RBD e narcolepsia podem resultar do controle anormal da
cuitos subjacentes ao sono REM, particularmente aqueles que regem
atonia tardia do sono REM ( Figuras 3 a 5 ).
Conclusões e direções futuras
Embora o sono REM tenha sido identificado apenas como um comportamento
estado no início da década de 1950, houve um progresso considerável
feita no entendimento de seus mecanismos e funções, com
a maior parte desse progresso foi feito na última década. E
enquanto é inegável que muitos desses avanços em nossa
posição da biologia do sono REM ligam-se ao desenvolvimento de novas
tecnologias (por exemplo, quimio e opto-genética), argumentaríamos
que é a aplicação combinatória dessas novas técnicas
com abordagens mais clássicas (por exemplo, anatomia funcional,
gravação e imagem celular) que realmente permitiu a eficácia
sondagem e elucidação dos circuitos delimitados que impulsionam
Sono REM e, por sua vez, revelou como estes circuitos influenciam
a função e atividade das estruturas cerebrais associadas
aprendizagem, memória e controle motor.
Embora os cientistas tenham feito progressos importantes na identificação de
mecanismos do sono REM e elucidando alguns de seus
funções biológicas, muitas questões importantes permanecem. Para
exemplo, o sono REM está realmente presente em todos os animais? Enquanto
muitos biólogos acreditam que o sono é um comportamento universal, nós
só estudou e identificou o sono em uma pequena fração de todos
espécies animais existentes. Entendendo a biologia do sono
espécies, incluindo diferenças, é importante porque
insight poderia fornecer novas pistas sobre as funções potenciais
do sono REM. Por exemplo, o sono REM serve o mesmo
funciona em todos os animais?
Embora o sono REM pareça importante para certos tipos de
aprendizado e memória, permanece praticamente desconhecido como REM
o sono realmente facilita a plasticidade e a aprendizagem. Embora recente
evidências indicam que a atividade teta durante o sono REM ( Figura 1 )
é fundamental para facilitar a aprendizagem motora, permanece desconhecido como
ou porque a atividade teta promove a plasticidade relacionada à memória. isto
também permanece incerto se o sono REM serve o mesmo
função (s) ao longo da vida. Por exemplo, por que o sono REM
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A biologia do sono REM
circuitos do tronco cerebral que controlam a atonia do sono REM (isto é, o SLD)
[92]. Esta observação sugere que a cataplexia pode resultar de
recrutamento patológico dos circuitos que causam sono REM
e paralisia muscular no sono REM e cataplexia
provêm de um mecanismo neural comum.
A cataplexia geralmente é desencadeada por emoções fortes, como
risadas, surpresa ou medo, e dados recentes sugerem que
existe uma ligação entre as estruturas cerebrais subjacentes
processamento emocional e aqueles que provocam atonia muscular
durante o sono REM [96,153]. A amígdala não apenas processa
emoções, mas também está associada à regulação do sono REM
e cataplexia [149]. Estudos de imagem mostrando que a amígdala
dala é ativado durante a cataplexia e o sono REM
portar a ligação entre a amígdala e a cataplexia [149]. Em
cães narcolépticos, os neurônios da amígdala aumentam o disparo
ataques catapléticos [154] . Vários estudos recentes indicam
que a amígdala está associada ao controle da cataplexia.
Ativação quimiogenética de células GABA no núcleo central
da amígdala (CeA) foram encontrados para promover cataplexia em
camundongos knockout orexina, enquanto, inibição quimio-
essas mesmas células reduziram a cataplexia [153,155,156] . É hipotético
que os neurônios GABA no CeA enviam projeções descen-
a elementos críticos dos circuitos que controlam o sono REM
atonia, incluindo o LC, o LPT e vlPAG, bem como o
SLD. Na narcolepsia, emoções positivas ativam os neurônios do GABA
no CeA que inibem as células no LC, LPT e vlPAG, que
por sua vez desinibir o SLD, que por sua vez ativa a vM para
produzem inibição de motoneurônios e atonia muscular durante cata-
plexia [153,155,157] (Figura 5). Mas, nos não-narcolépticos, positivo
emoções são incapazes de desencadear a atonia muscular porque
A inibição mediada do LC / LDT / vlPAG é compensada por
Biologia atual 27 , R1237 – R1248, 20 de novembro de 2017 R1243
Biologia atual
Reveja
não identificado. Por exemplo, foi apenas nos últimos anos
que os neurocientistas identificaram que as estruturas além do cérebro
tronco (por exemplo, células MCH no hipotálamo) também desempenham
papel na modulação do sono REM. Também não está claro como
cuitos que controlam o sono REM se comunicam com aqueles que
maior vigília e sono não REM. E isso é um ponto crítico
pergunta em ciência e medicina, porque as mudanças no REM
controle do sono estão associados a alguns dos sintomas
colepsia (por exemplo, cataplexia).
Indiscutivelmente, as questões mais prementes na biologia do sono REM
a doença humana. Como discutido acima, várias linhas de evidências
indicam que a degeneração dos circuitos do sono REM está subjacente
RBD ( Figura 4 ). Um grande desafio, portanto, para os biólogos do sono
e médicos é para obter uma melhor compreensão de como e porquê
células no circuito do sono REM são alvo de degeneração.
Responder a esta questão não só irá lançar luz sobre a patologia
fisiologia da RBD, mas também pode ajudar a identificar as origens e
mecanismos de sinucleinopatias em si.
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quantidades tipicamente mais altas em animais jovens e em desenvolvimento
nos mais velhos? Essas diferenças relacionadas à idade no sono REM
quantidades sugerem que a função do sono REM pode variar
vida do animal, mas o que essas funções potenciais são permanece
não claro.
Enquanto alguns dos circuitos subjacentes à geração do sono REM
foram identificados, a extensão total dos circuitos do sono REM permanece
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