TAREA

GLUTAMATO (fuente Carlos Beas Zárate Y OTRAS)

Es un aminoácido, cuya síntesis ocurre en el humano normalmente durante la degradación

y metabolismo de la glucosa que se da en la mitocondria al interior de la célula. Participa de
diversas vías metabólicas como precursor para formación de otros compuestos y formar
parte de la mayoría de proteínas.

Dos tercios de las neuronas de la corteza cerebral son glutamatérgicas, las terminales
glutamatérgicas establecen contactos en alta proporción con espinas dendríticas,
estructuras que dan plasticidad morfofuncional y relacionadas a procesos integrativos más
complejos. Neuronas Glutamatérgicas y sus fibras se extienden por amplios sectores del eje
Encéfalo-Medular y en el SNP, para constituir vías ascendentes, descendentes, asociativas
y microcircuitos locales.

Glutamato participa de la neurotransmisión, pero también forma parte de las rutas

metabólicas comunes a todas las células. En las gliales se convierte en Glutamina, y en las
neuronas glutamatérgias por acción de la enzima que decarboxila al ácido Glutámico GAD,
este se convierte en el neurotransmisor GABA.

Es el principal neurotransmisor excitador, se sintetiza a partir del aminoácido L-glutamina,

se libera por exocitosis y se recaptura mediante un transportador de aminoácidos
excitadores que se localiza en las neuronas y células gliales.
Participa en el desarrollo del cerebro, aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica.

En alimentos:
 existe glutamato monosódico, como conservador de alimentos principalmente en
enlatados y no tiene ningún riesgo,
 como saborizante en alimentos orientales con mucha concentración, que cuando se
ingiere en mucha en algunas personas produce hiper-excitabilidad y en ocasiones
crisis convulsivas “síndrome del restaurante chino” esto solo se da en personas muy
susceptibles o con algún problema neurológico.
 En bebidas cuyo consumo incremental el placer, la cantidad existente puede
producir habituación cuando su consumo es frecuente y en cantidad elevada.
 Se vende como alimento para el cerebro, en cápsulas de 500mg y en dosis mayor a
1 gramo al día. Puede comprometer el balance de concentración metabólica en el
cuerpo, dependiendo del periodo de consumo puede inducir a cambios en el
funcionamiento de las neuronas. Por tanto, debe usarse con prescripción médica y
vigilancia. Cuidado en embarazadas, esto en el feto puede producir aumento de
excitabilidad, evetos neurotóxicos y hasta muerte neuronal.
Función del Glutamato en el Sistema Nervioso Central

Su principal función es la de Facilitar y agilizar la comunicación entre neuronas a través de

la sinapsis. En todo el SNC pero más en el cerebro existen gran número de neuronas que
tienen la capacidad de comunicarse con otras neuronas:
 Después de un estímulo eléctrico, la neurona libera Glutamato como mensajero
químico, es decir como neurotransmisor.
 El glutamato interactúa con otra neurona en la sinapsis, gracias al reconocimiento
de los receptores que están en la superficie de la membrana postsináptica.
 Estos receptores si son sobre estimulados pueden producir Hiperexcitabilidad,
Neurotoxicidad, degeneración o muerte celular.

LOS RECEPTORES son Complejos proteicos formados por 1 a 4 proteínas (en las neuronas
hay 4 tipos de receptores que puede reconocer al glutamato)

 3 tipos son Ionotrópicos (4 proteínas) su función es formar canales que permite el

paso de iones sodio y calcio: NMDA; AMPA y Kainato. Su sobreestimulación produce
una sobrecarga de calcio que puede resultar nocivo para el funcionamiento de la
neurona ya que cuando se mantiene el ingreso de calcio y llegar a altas
concentraciones en el interior puede activar mecanismos que indicen
Hiperexcitabilidad, Neurotoxicidad, Degeneración y Muerte neuronal. Esto se asocia
a enfermedades neurodegenerativas: Esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis
múltiple, Parkinson, Huntington, Alzheimer y Demencia por VIH; esta acción
patológica es una fase previa a este tipo de enfermedades, pues las neuronas con
estos receptores deciden activar procesos de supervivencia o muerte neuronal
(inmediata o mediata programada).
AMPA participan en la generación de corrientes postsinápticas excitatorias que son
las responsables de iniciar PA.
NMDA tienen papel crítico en la plasticidad sináptica. Tiene muchos sitos de unión,
es permeable a iones calcio y sodio, pero presenta un bloqueo a de Magnesio
sensible a voltaje. Requiere de una despolarización parcial por recetores AMPA y
Kainato.
 1 tipo es Metabotrópicos (1 proteína) al interactuar con el glutamato, produce
compuestos como Trifosfato de Inositol y Monofosfato Cíclico de Adenosina;
capaces de inducir diferentes respuestas biológicas en las neuronas. Son
moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica, es decir modela la
excitabilidad neurona y la transmisión sináptica, están tanto en la neurona
presináptica como postsináptica, facilitando la excitabilidad neuronal.

Por ello cuando hay una concentración mayor de glutamato en la sinapsis, se da una sobre
estimulación de los receptores y una gama de respuestas biológicas de las neuronas que
tienen estos receptores.
Algunas de las patologías que provocan aumento de concentración de glutamato a niveles
tóxicos: son las Isquemia: tanto focal como global; Hipoxia cerebral en neonatos, Accidente
vascular cerebral y Epilepsia.

Neurotoxicidad del Glutamato en SNC

La muerte celular inducida por liberación excesiva de glutamato y sobreestimulación de

receptores (excitación y toxicidad), posee un componente Fisiopatológico de tipo
Excitotoxicidad, que se presenta en diferentes enfermedades neurológicas, con un patrón
de neurodegeneración celular similar cuando se inducen fármacos tóxicos. Estos se dan:
 Acumulación de glutamato en el espacio extraceluar (por incremento anormal de
liberación o por reducción de su transporte al interior de las células principalmente
por células gliales)
 Alteración del número y composición protéica de los receptores e incremento
anormal y sostenido de concentración de calcio libre en el interior de la neurona
(intracelular)

Estudios mostraron que en algunas Neuropatologías cuando se usan fármacos que

bloquean receptores de glutamato (antagonistas) se establece una protección contra la
neurodegeneración (accidente vascular cerebral). Es decir, bloqueado varios subtipos de
receptores, o bien reduciendo la concentración de calcio intracelular, etc.

La Neuroecvitotoxicidad y degeneración celular mediada por el glutamato, contribuye a una

deficiencia en la actividad cognoscitiva y motora de las personas, después de estar en un
proceso de daño cerebral.

GABA

Ácido Gamma-Aminobutírico GABA, es el principal neurotransmisor de tipo inhibitorio del

Sistema Nervioso Central. El 30 a 40% de las neuronas del cerebro usan GABA como
neurotransmisor, garantiza el equilibrio entre excitación e inhibición neuronal.
Síntesis:
 La síntesis de GABA se da en las terminales presinápticas, con solo un paso (por la
acción de la enzima ácido-glutamato-desacarboxilasa GAD, la cual permite la
metabolización directa del L-Glutamato a GABA y CO2).
 Una vez sintetizado el GABA se almacena en las vesículas sinápticas.
 Luego es liberado de forma dependiente de Calcio por la despolarización de la
membrana presináptica mediante el proceso de Exocitosis.
 Una vez liberado GABA y ejercida su acción, la eliminación es realizada por la
neurona presináptica y por astrocitos; y luego se destruye.
Distribución: Se encuentra en:

 Se estima que entre el 10 y 40% de las terminaciones nerviosas en la corteza

cerebral, hipocampo y sustancia negra usan GABA como neurotransmisor inhibitorio
 Otras áreas son el cerebelo, estriado, globo pálido y bulbo olfatorio; en la médula
espinal (menos neuronas motoras).
 Dentro del SN Periférico, está en los intestinos y en regulación del corazón, sistema
reproductivo y vesícula biliar.

Receptores GABA:

 Receptor ionotrópico GABAa, efectos rápidos. Se activan por muscimol y se

bloquean por bicuculina. Estructura por 5 subunidades: α Alfa, β Beta, γ Gama, δ
Delta, ρ Rho (alfabeto griego). La activación de estos tiene como consecuencia la
apertura de canales Cloro-. Los agonistas de estos receptores son útiles para inducir
al sueño y relajación, presentan efectos ansiolíticos y relajantes.
 Reptor ionotrópico GABAc efectos rápidos Activan por análogo parcial de GABA.
Estructura por 5 subunidades: RHO ρ 1, ρ2 ρ3. La activación de estos tiene como
consecuencia la apertura de canales Cloro-.
 Reptor Metabotrópico GABAb, efectos más lentos en cascada. Se activan por
baclofen (relajante muscular) y bloquean por saclofen o faclofen.
Están en la membrana plasmática tanto presináptica (inhiben canales de calcio)
como postsináptica (abren canales de potasio) hiperpolarizando a la neurona,
funcionan como auto-receptor o hetero-receptor. Están más en el tálamo, cerebelo,
amígdala y corteza. También en el hipocampo, habénula, sustancia negra, área
tecmental ventral ATV(circuito de recompensa), globo pálido e hipotálamo.
Producen inhibición de señales baja y prolongada que modula la liberación de
neurotransmisores, debido a la activación de cales iónicos de Potasio, producen
decremento de conductancia de calcio, por medio del acoplamiento a proteínas G.
Tiene 2 diferentes subunidades de 7 dominios transmembranales:
Subunidad GABAb1 contiene el dominio extracelular con el sitio de unión
para el GABA, contiene el sitio activo,
Subunidad GABAb2 provee acoplamiento a la proteína G, contiene el sitio
capaz de modular la activación del receptor.

EN su relación con las adicciones, se cree que los agonistas de los receptores de GABAb
puede reducir el deseo compulsivo de consumir drogas, pues tiene efecto de baja de la
acción de neurotransmisores como la Dopamina DA. Esto en relación a neuronas DAérgicas
del Área Tecmental Ventral que envían sus proyecciones al núcleo Accumbes. Esto se ha
estudiado en la nicótica, alcohol, morfina y psicoestimulantes.

Durante el desarrollo GABA puede regular la neurogénesis, sinaptogénesis y el número fianl

de neuronas pro medio de un sistema de segundos mensajeros. Se cree que durante el
desarrollo GABA ejerce principalmente un papel trófico a través de las despolarizaciones y
un incremento en concentración de calcio intracelular, condiciones esenciales para el
crecimiento y plasticidad neuronal.

Los rectores de GABA se relaciona de manera indirecta o directa con algunos desórdenes
de las funciones cerebrales como trastornos de ansiedad, sueño, crisis de pánico, status
epilépticos y desórdenes cognitivos.
Receptor GABAa

Son el sitio de acción para el neurotransmisor inhibidor GABA, interaccionan con

numerosos fármacos de uso clínico con propiedades: ansiolíticas, anticonvulsionantes,
musculorelajantes y sedativas.

Fármacos que actúan en GABAa en una subunidad, mejoran la cognición favoreciendo la

consolidación de la memoria espacial y temporal; la mutación de otras subunidad en estos
receptores dentro del hipocampo resultan en una mejora del aprendizaje de asociación y
resistencia neuronal para eliminar la respuesta condicionada de miedo. Por tanto los
receptores de GABA, con su inhibición, también participan del desarrollo de procesos
cognitivos en el hipocampo. Además del glutamato.

Este receptor tiene 5 subunidades que lo conforman y todas son de naturaleza protéica,
incluye receptores nicotínicos para acetilcolina, receptores inotrópicos para glutamato,
glicina y 5HT.

El receptor GABAa es responsable de la mayor parte de la inhibición neuronal a nivel

central, esto debido al aumento de iones Cloro-, dentro de la célula por apertura del canal
iónico acoplado al receptor. Esta inhibición es modificada por una serie de drogas que se
unen al receptor y pueden aumentar, disminuir o bloquear la actividad del canal iónico;
pues generan variaciones en la sensibilidad del receptor a sustancias activadoras,
inhibidoras o bloqueadoras.

La sensibilidad y actividad de estos receptores está modulada por la afinidad de ciertos

fármacos sobre sus sitios de unión y reconocimiento de las subunidades que lo
conforman, individualmente o en combinación. La activación de un receptor GABAa
incrementa la concentración intraneuronal de iones Cloro hiperpolarizando a la neurona.

En el hipocampo y raíz del ganglio dorsal, o durante el desarrollo, la activación del GABAa
causa una despolarización neuronal. Esto gracias a que la concentración intracelular de
iones Cloro excede los niveles extracelulares, promoviendo la apertura del canal acoplado
al recetor GABAa, que hace que se dé un flujo de iones y se cause la excitación neuronal.
Este receptor puede ser inhibido por antagonistas como la Bicuculina (que genera un
antagonismo competitivo sobre el sitio de reconocimiento del GABA) y la picrotóxina
(actúa sobre otro lugar del receptor produciendo bloqueo no competitivo).
La combinación de las subunidades, se relaciona con la distribución y localización de los
receptores GABAa, y esta combinación también puede hacerlos:
 Sensibles a benzodiacepinas y ansiolíticos no benzodiacepínicos e hipnóticos.
Median en la acción sedante, memoria anterógrada, en parte del efecto
anticonvulsivante. Otros responsables del efecto ansiolítico y relajación muscular;
otros participan del aprendizaje y memoria.
 Insensibles a la benzodiacepinas y drogas afines.

ÓXIDO NÍTRICO

Es óxido nítrico es un gas incoloro, producido por muchos tipos de células, entre ellas la
glía, neuronas, células endoteliales, macrófagos, células intestinales y las de la retina. ES
un mensajero biológico, se lo considera una molécula indispensable para el sostenimiento
de la vida.

Actúa como neurotransmisor.

Participa en cascadas de transducción de señales mediante la activación de guanilato
ciclasa. Muchos consideran a la biosíntesis del NO como continuación de la señalización
glutamanérgica. (LTP)

 En el SN Autónomo, es el neurotransmisor de terminales inhibitorias

parasimpáticas no adrenérgicas- no colinérgicas. Estas terminales inervan, a tejidos
gástricos y cardiacos, entre otros. El NO no es un neurotransmisor clásico, ya que
no es liberado por exocitosis sino por difusión, producido en el momento en que se
requiere y no se almacena.
 En el SNC contribuye a acoplar el nivel de actividad cerebral con la irrigación
sanguínea al encéfalo; a dirigir crecimiento de las terminaciones nerviosas (visual y
corteza), además de regular la supervivencia y migración neuronal, así como la
diferenciación de células gliales y liberación de neurotransmisores.
 En el hipocampo, participa de la potenciación a largo plazo PLP, actuando como
mensajero retrógrado al ser producido en terminales postsinápticas, como
respuesta a un estímulo y difundir hacia neuronas presinápticas en las que
aumenta la liberación de neurotransmisores.
 El GMPc, que media el NO, puede abrir directamente canales de calcio, o activar
proteínas de serina treonina, que resulta en la regulación de procesos
intracelulares.

Sintasa del Óxido Nítrico: puede detectarse en saliva, orina y aliento, además LCR y
sangre. Enzima encargada de la formación de NO. La NOS Cataliza la transformación de la
L-arginina en NO y L-citrulina. El cerebro presenta mayor actividad de NOS en humanos:
 NOS tipo I o nNOS: se expresa principalmente en el SN, en neuronas, tanto en el
cerebro como en la médula espinal y suprarrenal, aunque también en el pulmón,
útero, estómago, riñón, músculo esquelético, páncreas y otros. Se localiza en el
citosol de estas células, retículo Endoplasmático o membrana neuronal asociada
mediante otras proteínas con el receptor glutamatérgico para NMDA. Es una
Isoenzima. Su función principal es mensajero molecular. En el SNC es un
neurotransmisor que no es almacenado en vesículas y liberado por exocitosis, sino
que simplemente difunde entre los terminales nerviosos, por tanto tiene que ser
sintetizado por una enzima según sea requerido. Su otra función es la
neuroprotección: reduciendo el estrés oxidativo evitando la generación de
radicales hidroxilo catalizada por hierro (reacción deFenton); frenando la
preoxidación lipídica, aumentando la capacidad antioxidante del glutatión o
inhibiendo las cistein protesasas. La percepción del dolor también tiene su
participación, el NO generado en fase temprana de inflación, modula el umbral y
sensibilidad de receptores del dolor. En el SNP implicado como neurotransmisor,
implicada en la relajación del músculo liso propiciada por la estimulación de nervio
no adrenérgicos no colinérgicos en el tracto gastrointestinal, igualmente en el
proceso eréctil. En el útero también inhiben la contracción espontánea, aumenta la
NOS en el embarazo y decae el día del alumbramiento. Los desórdenes patológicos
en el SN van desde su participación en enfermedades neurodegenerativas,
principales responsables de daño neuronal en accidentes cerebro-vasculares, e
interviene en la acción de muchas sustancias neurotóxicas. También por su acción
en la inhibición de la cadena respiratoria, en relación con el glutamato dañando
neuronas en apoplejías, Alzheimer, demencia por VIH, por su pérdida da rigidez
muscular y temblores del Parkinson.
 NOS tipo II o iNOS: es independiente de calcio y calmodulina. Se encuentra en
células que participan en la respuesta inmunitaria. En el SNC está en astrocitos y
células microgliales. (en neuronas sólo regula flujo sanguíneo). Actúa también
como segundo mensajero, algunas células del sistema inmune como macrófagos o
neutrófilos son capaces de expresar en determinadas condiciones este tipo de NO.
Así las citoquinas o endotoxinas inducen a tener esta enzima que puede generar
una cantidad de No mayor a las otras, para luchar contra los agentes patógenos. Es
tóxico causando efectos sobre la respiración uniéndose al hierro lo que provoca
una paralización del proceso de resperiación y tiene efecto en el ADN inhibe las
enzimas que reparan daños por lo cual es un agente mutagénico y cancerígeno; en
algunos casos promueve la metástasis al estimular la migración celular, invasidad y
angiogénesis. Choque séptico, sespsis es respuesta a una infección desencadenada
por bacterias en la sangre, si es crónico, puede dar choque séptico o fallo orgánico
múltiple, esta hipotensión que acompaña a este choque puede tener como
responsable a una sobreproducción de NO porque es un vasodilatador.
 NOS tipo III o eNOS: se localiza principalmente en la membrana de células
endoteliales de vasos sanguíneos, astrocitos, túbulos renales, colon, hipocampo.
(en neuronas sólo regula flujo sanguíneo) Su efecto fisiológico es la dilatación de
 los vasos sanguíneos y bloqueo de la expresión de moléculas de adhesión para
leucocitos y plaquetas. Media en la relajación del músculo liso y regula el flujo
sanguíneo. Su disfunción causa hipertensión; esto se da también en asma o
reumatismo.
Las regiones cerebrales que más expresan esta enzima, son el cerebelo, hipocampo, bulbo
olfatorio. Sólo el 2% de neuronas de la corteza cuerpo estriado, región anterior del
cerebro presentan esta enzima.

Efectos protectores: Se dan por concentraciones bajas de NO.

 Evitar la muerte celular por apoptosis,

 Reducir la toxicidad de HO y
 Reducir la peroxidación de lípidos.
 Evita el ensamble de la enzima responsable del estrés oxidante durante una
respuesta inmune celular.
Efectos tóxicos: se dan por altas concentraciones de NO, pero también dependen de otros
factores.

 Permite la formación de RNOS que son responsables de efectos tóxicos.

 Es mutagénico por que puede formar nutrosaminasas
 Causar rupturas en moléculas de ADN
 Inhibir a las enzimas reparadoras del ADN.

Está asociado a diferentes patologías como:

 Depresión
 Parkinson
 Esclerosis lateral amiotrófica
 Encefalopatía hepática
 Migraña
 Epilepsia
 Encefalitis autoinmune y viral
 Esclerosos múltipl.
CLASIFICACIÓN NEUROTRANSMISORES

NEUROTRANSMISOR LOCALIZACIÓN FUNCIÓN

TRANSMISORES PEQUEÑOS
Acetilcolina Sinapsis con músculos y Excitatorio o inhibitorio,
glándulas, muchas partes envuelto en la memoria.
del SNC
Aminas
Serotonina Varias regiones del SNC Mayormente Inhibitorio,
sueño, envuelto en
emociones, y estados de
ánimo
Histamina Encéfalo Mayormente Excitatorio,
envuelto en emociones,
regulación de temperatura
y balance de agua
Dopamina Encéfalo, sistema nervioso Mayormente Inhibitorio,
autónomo envuelto en emociones,
ánimo, regulación del
control motor.
Epinefrina Áreas del SNC y división Excitatorio o inhibitorio,
sináptica del SNA hormona cuando es
producido por glándula
adrenal.
Norepinefrina Áreas del SNC y división Excitatorio o inhibitorio,
sináptica del SNA regula efectores
simpáticos, en el encéfalo
envuelve respuestas
emocionales
Aminoácidos
Glutamato SNC Excitatorio más abundante
75% del SNC- excitación
rápida. (GABa y Glutamato,
mantienen homeostasis
circuitos neuronales)
GABA Encéfalo: cerebelo +, Inhibitorio más abundante
tálamo e hipocampo - del encéfalo. Relacionado
con demencias, parkinson,
etc. (GABa y Glutamato,
mantienen homeostasis
circuitos neuronales)
Glicina Médula Espinal
Otras Moléculas Pequeñas
Óxido Nítrico Incierto
TRANSMISORES GRANDES NEUROPÉPTIDOS
Péptido vaso-activo Encéfalo, algunas fibras del
intestinal SNA y sensoriales, retina,
tracto gastrointestinal
Colecistoquinina Encéfalo y retina
Sustancia P Encéfalo, ME, rutas
sensoriales de dolor, tracto
gastrointestinal
Encefalinas Varias regiones del SNC,
retina, tracto intestinal
Endorfinas Varias regiones del SNC,
retina, tracto intestinal
Inhibitorio más común en la
médula
Señal de la membrana
postsinápitca para la
presináptica
Función SN incierta
Función en el SN incierta
Mayormente Excitatorio
sensaciones de dolor.
Mayormente inhibitorias,
actúa como opiatos para
bloquear dolor.
Mayormente inhibitorias,
actúa como opiatos para
bloquear dolor.