Antecedentes

Tradicionalmente, los medicamentos para el cáncer se descubrieron a través de pruebas a gran

escala de sustancias químicas sintéticas y productos naturales contra sistemas tumorales de
proliferación rápida en animales, principalmente leucemias murinas (Chabner y Roberts, 2005).
Casi todos los fármacos que se descubrieron en los dos primeros decenios de la quimioterapia
del cáncer (1950 a 1970) interactuaban con el DNA o sus precursores, inhibiendo la síntesis de
nuevo material genético o causando daño irreparable del DNA en sí mismo.

Los análogos de nucleósidos citotóxicos y las nucleobases fueron algunos de los primeros
agentes quimioterapéuticos que se introdujeron para el tratamiento médico del cáncer. Esta
familia de compuestos ha crecido para incluir una variedad de derivados de nucleósidos de
purina y pirimidina con actividad tanto en tumores sólidos como en trastornos malignos de la
sangre. Estos agentes se comportan como antimetabolitos, compiten con los nucleósidos
fisiológicos e interactúan con un gran número de objetivos intracelulares para inducir la
citotoxicidad. Recientemente se ha avanzado en la identificación y caracterización de los
transportadores de nucleósidos y las enzimas del metabolismo de los nucleósidos. Además,
ahora existe una mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la actividad de los
nucleósidos anticancerígenos, lo que brinda oportunidades para potenciar sus efectos
antitumorales (Galmarini , Mackey, & Dumentet, 2002)

Lo antimetabolitos son generalmente análogos estructurales de las bases o nucleosidos

purinicos y pirimidinicos que obstaculizan centros metabólicos muy específicos.

Entre dichos fármacos se incluyen la 6-mercaptopurina (6-MP) y la 6-tioguanina (6-TG) para el

tratamiento de leucemia aguda, la azatiopurina para la inmunosupresión en pacientes con
transplante de órgano, el alopurinol para el tratamiento de la gota y la hiperuricemia, y el
Aciclovir para el control de infecciones por hipervirus. La comprensión detallada del
metabolismo de los nucleótidos purinicos contribuyo al desarrollo de estos fármacos. (Deviln,
1999)

Mecanismo de acción -Purinas-

Tanto la 6-TG como la 6-MP son sustratos excelentes para la fosforribosiltransferasa de guanina
e hipoxantina (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) y son convertidos en
un paso en los ribonucleótidos 6-tioguanosina-5monofosfato (6-thioguanosine-5-
monophosphate, 6-tioGMP) y 6-tioinosina5-monofosfato (6-thioinosine-5-monophosphate, T-
IMP), respectivamente. Debido a que T-IMP es un mal sustrato para la guanililcinasa, la enzima
que convierte el monofosfato de guanosina (GMP) en difosfato de guanosina (GDP), se acumula
T-IMP intracelularmente. Sin embargo, también pueden incorporarse en el DNA celular
cantidades pequeñas de 6-MP en forma de desoxirribonucleótido de tioguanina. El T-IMP inhibe
el primer paso en la síntesis nueva de la base purina. También se inhiben la formación de ribosil-
5-fosfato, así como la conversión de inosina-5-monofosfato (inosine-5-monophosphate, IMP) en
nucleótidos adenina y guanina. De ellos, al parecer el punto de ataque más importante es la
reacción de glutamina y 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) para formar ribosil-5-fosfato, el
primer paso comprometido en la vía nueva. A pesar de exhaustivas investigaciones, aún se
desconoce la función de la incorporación de tiopurinas en el DNA celular en la producción de
efectos terapéuticos o adversos (libro).
Mecanismos de resistencia a los antimetabolitos de la tiopurina.

Igual que con otros antimetabolitos que inhiben tumores, un obstáculo mayor con los análogos
de la purina es la resistencia adquirida. El mecanismo de resistencia a la 6-MP que se ha
observado más comúnmente in vitro es defi ciencia o carencia total de la enzima activadora, la
de fosforribosiltransferasa de guanina e hipoxantina (HGPRT) (libro).

Otro mecanismo de resistencia a la 6-MP identifi cado en células de pacientes leucémicos es un

aumento de la actividad de fosfatasa alcalina particulada. Otros mecanismos posibles de la
resistencia a 6-MP incluyen 1) disminución del transporte del fármaco; 2) modifi cación de la
inhibición alostérica de la sintasa de 5-fosfato de ribosilamina; 3) alteración del reconocimiento
de roturas del DNA e incompatibilidades inducidas por la 6-MP, y 4) mayor actividad de la
proteína 5 de resistencia a múltiples fármacos, que exporta análogos nucleósidos (Wijnholds et
al., 2000).

Farmacocinética

La mercaptopurina se absorbe en forma incompleta después de su administración oral, y se

reduce la biodisponibilidad por el metabolismo de primer paso en el hígado por la oxidasa de
xantina. La biodisponibilidad oral sólo es de 10 a 50%, con gran variabilidad entre los pacientes
y disminución de la absorción en presencia de alimentos o antibióticos orales. En consecuencia,
cuando se administra combinada con otros medicamentos, es necesario ajustar las dosis según
las cuentas de glóbulos blancos y plaquetas. La biodisponibilidad aumenta cuando se combinan
la mercaptopurina con metotrexato en dosis altas (Innocenti et al., 1996).

Toxicidades clínicas

La principal toxicidad de la 6-MP es depresión de la médula ósea, aunque en general este efecto
secundario surge de manera más gradual que con antagonistas del ácido fólico; en
consecuencia, es posible que no se observen durante varias semanas trombocitopenia,
granulocitopenia o anemia.

Las complicaciones a largo plazo relacionadas con el uso de 6-MP y su derivado, azatioprina,
son infecciones oportunistas y una incidencia mayor de afecciones malignas de células
escamosas de la piel (Korelitz et al., 1999). Los efectos teratogénicos durante el primer trimestre
se vinculan con la administración de 6-MP por mucho tiempo, y se ha publicado AML después
del uso prolongado de 6-MP para la enfermedad de Crohn (Heizer y Peterson, 1998).

Planteamiento Del Problema

El concepto de cáncer o neoplasia abarca un conjunto de enfermedades con etiología, historia
natural, pronóstico y tratamiento específicos que tienen en común un crecimiento celular del
organismo indiscriminado, autónomo, y con capacidad de metástasis. La malignidad del cáncer
es variable, según la agresividad de sus células y demás características biológicas de cada tipo
tumoral. En general, el comportamiento de las células cancerosas se caracteriza por carecer del
control reproductivo que requiere su función original, perdiendo sus características primitivas y
adquiriendo otras que no les corresponden.

Hay cerca de 200 tipos diferentes de cáncer, que afectan a cuatro de cada 10 personas en algún
momento de su vida, por lo que no es fácil hallar un tratamiento eficaz para el cáncer de una
persona en particular. La quimioterapia antineoplásica (con citostáticos) agrupa diversos
fármacos que actúan sobre las células tumorales de forma característica, inhibiendo el
crecimiento celular, y se diferencian de otros tratamientos por su mecanismo de acción (Benedi,
2006).

El cáncer es una de las causas de mortalidad mas grandes en el mundo junto con las
enfermedades cardiovasculares, en lo que a enfermedades corresponde. Tambien su incidencia
se ha incrementado exponencialmente en los últimos 50 años. Para su tratamiento se emplean
un grupo de fármacos conocidos como neoplásicos, citostaticos o citotóxicos, esta es una
clasificación general y se dividen mas específicamente según su mecanismo de acción.

El gran problema de tales medicamentos son sus grandes efectos secundarios, ya que durante
el tratamiento con estos fármacos, las células no tumorales pueden ser también dañadas por el
modo de acción no selectivo de muchos de estos compuestos. Los efectos adversos más
comúnmente observados en pacientes tratados son la alopecia, diarreas, vómitos, irritación de
las membranas y otros efectos más severos que pueden ocurrir sobre órganos como la médula
ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hígado, riñones y pulmón. Además de los efectos
adversos, los citostáticos han demostrado poseer otros efectos tóxicos como son la
carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad, por lo que el personal que manipula estos
compuestos puede enfrentar considerables riesgos para su salud (Morales, 2004).

Justificacion
El correcto tratamiento del cáncer es vital en la supervivencia del paceinte, por ello se emplean
entre otros métodos, el uso de fármacos neoplásicos, los cuales abarcan desde agentes
alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, antibióticos citotóxicos, hormonas y
antihormonas. Sin embargo muchas veces los efectos secundarios de estos fármacos hacen poco
viable su utilización, como hemos visto en la estructura química del farmaco juega un papel
sumamente importante en la manera en que actua dentro del organismo (actividad biología),
por ello se debe analizar las estructuras de los actuales en busca de una posible mejora en sus
actividades, ya sea potenciando el efecto o disminuyendo los efectos secundarios. La
investigación debe estar enfocada en el desarrollo de nuevos y mejores fármacos
antineoplásicos ya que cada vez el cáncer es una enfermedad mas recurente en las personas,
algo que lamentablemente no se esta haciendo, esto porque en los últimos años la investigación
se ha visto frenada drásticamente, se desarrollan cada vez menos fármacos de este tipo.

Objetivos

 Determinar la estructura actividad de los fármacos analogos de purinas (6-

mercaptopurina y tioguanina).
 Identificar posiciones especificas en el anillo que estén ligadas con su actividad
biológica o en su defecto con los efectos secundarios.
Resultados
Tabla 1. Análogos de las bases puricas en el tratamiento de Cáncer.
Familia Fármacos Mecanismo de Tipo de cáncer.
acción
Análogos de bases 6-mercaptopurina Inhiben enzimas Leucemias
púricas 6-tioguanina para la síntesis de LNH (Linfoma de
Azatioprina DNA y actúan Hodgking)
principalmente en
la fase S del ciclo
celular.
(Raviña, 2008)
Tabla 2. Muestra los análogos de purinas me muestran las reacciones adversas y tipos
de cáncer a los que están dirigidos.

Fármaco Tipo de Reacciones adversas Tipo de cáncer

enzima que
inhibe.
Muchos efectos Leucemia Aguda
secundarios son Leucemia
inevitables y linfoblástica aguda
6-Mercaptopurina Hipoxantina representan la acción y Leucemia
(6-MP) farmacológica de la mielógena aguda
droga (leucopenia,
trombocitopenia)
fiebre, escalofríos,
dolor de garganta,
infecciones,
hemorragias o
hematomas,
anorexia, nauseas,
vómitos, cefaleas y
debilidad.
Mielosupreción, Leucemia mieloide
Hiperuricemia, aguda Leucemia
6-Tioguanina Hipoxantina náuseas y vómitos, en linfoblástica aguda.
(6-TG) ocasiones se
detectan alteraciones
en las enzimas
hepáticas.
Falta bibliografía del libro que saco angel.
Figura 1: anillo base de purina donde se sustituye un grupo funcional OH (Hidroxilo) n
POR UN SH (Tiol) para dar origen a la 6-Mercaptopurina.

(Müller, 2008)

(Galmarini , Mackey, & Dumentet, 2002)

Figura 2. Sustitucion de grupo funcional para dar origen a la 6-mercaptopurina

(Galmarini , Mackey, & Dumentet, 2002)

Figura 2. Sustitucion de grupo funcional para dar origen a la 6-Tioguanina

Análisis de resultados
La tabla 1 representa a los fármacos antimetabolicos específicamente de análogos de
las purinas los cuales están estrechamente relacionados con la inhibición en la síntesis
del ADN diferentes tipos de cáncer, se observa que los más importantes son la 6-
Mercaptopurina, 6-Tioguanina y Azatioprina tienen gran importancia ya que inhiben la
síntesis y por tanto la replicación celular de aquellas células maligna causándoles la
muerte desde el núcleo mejor conocida como muerte en apoptosis.
La tabla 2 muestra las reacciones adversas entre los dos fármacos análogos de purinas
donde se observa que la 6- mercaptopurina es más agresiva puesto que tiene más
efectos adversos que deterioran el estado de salud de la persona en comparación con
6-Tioguanina el cual contiene menores efectos secundarios pero aun asi se consideran
para provocar un deterioro en el estado de salud de la persona durante el tratamiento,
también la tabla nos menciona que la 6-MP y la 6-TG están dirigidas para una variedad
canceres por lo común presentes en periferia como son las leucemias, ambos fármacos
inhiben la síntesis de la enzima hipoxantina importante en la síntesis del anillo purinico.
Relación estructura actividad
La 6-mercaptopurina (6- MP) figura 2 proveniente de la purina natural Hipoxantina y la
6-tioguanina (6-TG) figura 3 proveniente de la purina natural Guanina son medicamentos
aprobados para leucemias en el ser humano y actúan como análogos de las purinas
naturales, hipoxantina y guanina que son fundamentales en la síntesis del ADN.
La sustitución del azufre por oxígeno en C6 del anillo purina figura 2 y 3 origina
compuestos que se convierten con facilidad en nucleótidos en células normales y
malignas.
Si cambiamos en la molécula de hipoxantina el OH (Hidroxilo) por un SH (Tiol) como se
muestra en la figura 1 la molécula inhibe específicamente la síntesis de hipoxantina
necesaria para la síntesis de bases puricas fundamentales en el ADN.
Estos nucleótidos que se forman a partir de 6-Mercaptopurina y 6-Tioguanina inhiben la
síntesis nueva de purina y, asimismo, se incorporan en ácidos nucleicos de la célula
interrumpiendo por completo la síntesis de ADN, y en consecuencia aquellas células
malignas muren, sin embargo también hay daño en células normales puesto que
también sintetizan ADN, en estos tratamientos hay muerte celular tanto de células
malignas como normales.
Tanto la 6- mercaptopurina como la 6- tioguanina son inhibidores de la de la biosíntesis
del anillo de purina inhibiendo la interconversion de nucleótidos en la celula de esta
manera se inhibe la síntesis de ADN provocando muerte celular.
Entran a la célula por transportadores.
Pasan a forma trifosfatada.
Bloquean la elongación del DNA.
Apoptosis en fase S.
Inhiben replicación del DNA por bloqueo de la ribonucleotido reductasa (Deviln, 1999)
Grupos funcionales.
Hipoxantina en C6 tiene OH (Hidroxilo) se sustituye por un SH (Tiol) da origen a la 6-
Mercaptopurina.
Guanina en C6 tiene un OH (Hidroxilo) se sustituye por un SH (Tiol) da origen a la 6-
Tioguanina
En conclusión
Estas bases nitrogenadas son capaces de sustituir al sustrato natural interfiriendo así el
proceso de síntesis y duplicación del ADN
Bibliografía
Deviln, T. (1999). Bioquimica: Libro de texto con aplicaciones clinicas tercera edición
(Vol. 1). New York: Reverte. Recuperado el 16 de 07 de 2019
Galmarini , C., Mackey, J., & Dumentet, C. (2002). Análogos de nucleósidos y
nucleobases en el tratamiento del cáncer. LANCET oNCOL, 3(7). Recuperado
el 16 de 07 de 2019
Müller, W. (2008). Bioquímica: Fundamentos para Medicina y Ciencias de la Vida (Vol.
1). Barcelona, España: Reverte . Recuperado el 17 de 07 de 2019
Raviña, E. (2008). Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución hitórica del
descubrimiento de fármacos (Vol. 2). Santiago de Campostela, España.
Recuperado el 17 de 07 de 2019