UNIVERSIDAD DE IXTLAHUACA CUI

INCORPORADA A LA
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO

LICENCIATURA
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
CLAVE: 091-Q

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA AVANZADA

DOCENTE:
QFB. HUGO HERIBERTO RODRÍGUEZ MEJORADA

ALUMNA:
NIETO RODRÍGUEZ LIZET

GRUPO: 82
 MGA 0291. DISOLUCIÓN
La prueba de disolución es un método para determinar la liberación de un principio activo
en el medio de prueba, a partir de la forma de dosificación que lo contiene. Implica el control
de diversas variables que afectan el patrón de flujo hidrodinámico en la interfaz sólido-
líquido y determinan la obtención de resultados reproducibles.
Previo al procedimiento se debe asegurar la calidad de:
 Calificar las instalaciones donde se ubica el aparato de disolución (condiciones de
espacio, temperatura, humedad, corriente eléctrica)
 Calificar la operación del sistema de disolución según aplique con instrumentos y
materiales con trazabilidad a un certificado nacional o internacional de calidad.
Aplicación del método: Determinar el cumplimiento de los requisitos de disolución en
tabletas o cápsulas establecidos en la monografía individual, excepto para tabletas
masticables.
DESCRIPCIÓN DE LOS APARATOS
Aparato 1: Consta de un baño de agua o en su caso chaquetas de calentamiento y de seis
unidades de prueba, donde cada una está constituida por:

1. Vaso. De vidrio u otro material inerte y transparente. Cilíndrico y de fondo

semiesférico, 160- 210 mm de alto x 98-106 mm de diámetro interno, con capacidad
para 1 000 mL. Tapa ajustada para retardar la evaporación y permitir la toma de
muestra e inserción de termómetro.
2. Eje transmisor. De acero inoxidable tipo 316, debe girar suavemente, sin
bamboleo, de 6.3-6.5 mm o 9.4-10.1 mm de diámetro. No debe quedar a más de 2.0
mm de cualquier punto del eje vertical del vaso.
3. Regulador de velocidad de rotación. Debe mantener la velocidad constante de
acuerdo con lo indicado en la monografía del producto.
4. Canastilla. Consta de parte superior e inferior:

Parte superior. Unida al eje transmisor, es de acero inoxidable tipo 316, con un orificio de
salida de 2.0 ± 0.5 mm de diámetro; se ajusta a la parte inferior por medio de 3 grapas o de
un empaque para permitir que se coloque la muestra en el interior de la canastilla y la
sostenga firmemente, permitiendo que gire en forma concéntrica al eje del vaso durante la
rotación.
Parte inferior. De acero inoxidable tipo 316, soldado, formando un cilindro de 37.0 ± 3 mm
de alto por 22.2 ± 1.0 mm de diámetro externo del tamiz, con un borde angosto de hoja de
metal alrededor de la tapa, de 5.1 ± 0.5 mm de ancho, de malla número 40.
APARATO 2
En lugar del eje de una canastilla, se emplea una pieza denominada paleta o propela.
Paleta o propela. Hélice agitadora de 4 ± 1 mm de espesor y de 19 ± 0.5 mm de alto, en
forma de sección de un círculo de radio de 41.5 ± 1.0 mm y cuerdas paralelas subtendidas
de 42 ± 1.0 mm y de 74.5 ± 0.5 mm. La distancia de la base de la paleta al centro del círculo
imaginario es de 35.8 ± 1.0 mm. Debe formar una unidad que puede estar recubierta con
un polímero de fluorocarbono o de cualquier otro material inerte. Durante la prueba se debe
mantener una distancia de 25 ± 2.0 mm entre la orilla inferior de la propela y el fondo del
vaso.
CALIBRACIÓN
Requiere de instrumentos calibrados: termómetro o termopar, tacómetro, cronómetro,
dispositivo calibrador para centrado, medidor de: vibraciones, profundidad, bamboleo o
balanceo, desviación de la verticalidad, nivel horizontal y se deberá cumplir con los
siguientes criterios y especificaciones:

 Nivelación de la placa de soporte de los vasos; se debe medir con el baño de

agua lleno. Especificación: ≤ 0.5°
 Verticalidad del vástago o flecha; se calcula midiendo cada uno de los dispositivos
de agitación ya colocados en su respectivo lugar según su numeración fija
establecida. Especificación: ≤ 0.5°
 Verticalidad del vaso; se mide para cada vaso colocado en su respectivo lugar
según su numeración fija establecida. Especificación: ≤ 1.0°
 Altura del elemento de agitación; Medir para cada uno de los elementos de
agitación colocado en su lugar preestablecido. Especificación:25 ± 2.0 mm
 Centrado del vástago o flecha: Medir cada vástago. Especificación: ≤ 2.0 mm por
rotación de 360°
 Bamboleo u oscilación de la canastilla: Medir para cada canastilla colocada en
su lugar preestablecido. Especificación: ≤ 1.0 mm
 Bamboleo u oscilación de la paleta: se mide para cada elemento de agitación,
colocado en su lugar preestablecido. Especificación: ≤ 1.0 mm
 Velocidad de rotación del dispositivo de agitación: para cada uno de los
elementos de agitación. Especificación: 4%
 Vibración a 100 rpm: para cada uno de los elementos de agitación Especificación:
0.0025 mm a < 200 Hz
PROCEDIMIENTO PARA LA DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS
1. Colocar el volumen del medio de disolución en el vaso de aparato, calentar y permitir
que la temperatura del medio se equilibre.
2. Colocar la o las unidades de dosis en el aparato sin provocar burbujas.
3. Para el Aparato 1, colocar la unidad de dosis en la canastilla seca, antes de iniciar
la operación. Para el Aparato 2, depositar la muestra en el fondo del vaso antes de
iniciar la rotación de la paleta.
4. Transcurrido el tiempo establecido, tomar alícuotas necesarias para la
determinación, manteniendo los volúmenes constantes en la zona intermedia entre
la superficie del medio de disolución y la parte superior de la canastilla o la paleta y
a no menos de 1.0 cm de la pared del vaso
5. Filtrar con un filtro inerte
Si la monografía indica dos o más tiempos de muestreo, tomar la alícuota en los tiempos
establecidos dentro de una tolerancia de ± 2 %, medido en segundos.
Cuando las cápsulas o el recubrimiento de las tabletas interfieran en el análisis:
1. Remover el contenido de no menos de 6 cápsulas tan completamente como sea
posible, o en el caso de tabletas, remover cuidadosamente la cubierta de seis
unidades mediante un método adecuado.
2. Disolver las cápsulas vacías o las cubiertas de las tabletas en el volumen del medio
de disolución indicado en la monografía del producto, proceder como se indica en
la preparación de la muestra (blanco de corrección).
Para cuando se indique que se debe hacer una muestra compuesta:
1. Combinar volúmenes iguales de las soluciones filtradas de las seis muestras
tomadas de forma individual, y usar la mezcla de las muestras como solución de
prueba.
2. Determinar la cantidad del ingrediente activo disuelto en la muestra compuesta
Al realizar la prueba se deberán tomar en cuenta las siguientes consideraciones:

 Desgasificación del medio de disolución

 Volumen del medio ± 1.0 % del especificado, el cual será medido a TA.
 pH del medio ±0.05 unidades de lo especificado
 Equilibrio y temperatura del medio ± 0.5 °C. Se equilibra el volumen a 37 °C. La
diferencia de temperatura para cada vaso, no debe variar más de 0.2 °C entre dos
lecturas sucesivas dentro de un intervalo de 3 min, para considerar un estado de
equilibrio.
 La muestra se colocará en cada canastilla seca.
 Para las muestras con paleta se colocará la muestra deslizándola por la pared del
vaso, o deslizando por el vástago.
 El tiempo de toma de muestra se hará según la monografía respectiva, ± 2 %
expresada en segundos o minutos.
 Se debe tomar la muestra en la zona central entre la superficie del medio de
disolución y la parte superior de la canastilla o la parte superior de la hoja de la
paleta y a no menos de 1.0 cm de la pared del recipiente.
INTERPRETACIÓN
Muestra unitaria

Etapa No. De unidades Criterio de aceptación

S1 6 Cada unidad no es menor que Q+5%
S2 6 El promedio de las 12 unidades (S1+S2) es
igual o mayor que Q y ninguna unidad es
menor a Q-15%
S3 12 El promedio de 24 unidades (S1+S2+S3) es
igual o mayor a Q, no más de 2 unidades son
menores que Q-15% y ninguna unidad es
inferior a Q-25%.
Muestras compuestas

Etapa No. De unidades Criterio de aceptación

S1 6 El promedio de la cantidad disuelta no es
menor de Q+IO por ciento
S2 6 El promedio de la cantidad disuelta (SI+S2) es
igual o mayor que Q+5%
S3 12 EI promedio de la cantidad disuelta
(SI+S2+S3) es igual o mayor a Q
.
PERFILES DE DISOLUCIÓN
Cálculo del factor de similitud (f2) para perfiles de disolución acumulativos por Aparato I, II
y IV.
Cuando no aplique el cálculo f2 realizar la comparación utilizando un procedimiento de
región de certeza multivariado independiente de modelo, un enfoque dependiente de
modelo o modelo de series de tiempo.
 NOM 0521. LIBERACIÓN CONTROLADA

Esta prueba permitirá evaluar el cumplimiento de los requisitos de liberación del principio
activo de los medicamentos, en aquellos casos en los que así este especificado en la
monografía individual.
La prueba requiere la reposición del volumen de la alícuota tomada del medio de disolución
en cada tiempo de muestreo, utilizando un volumen igual de medio recientemente
preparado y conservado a 37°C o a la temperatura especificada. En aquellos casos en los
que se demuestre que no es necesario reemplazar el volumen, se deberá realizar el cálculo
correspondiente.
Durante el tiempo que dure la prueba, el vaso con el medio de disolución deberá
mantenerse cubierto, verificándose asimismo la temperatura de la mezcla a intervalos
adecuados.
I. FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAD ORÁLES DE LIBERACIÓN
CONTROLADA EN GENERAL
La elección del equipo se determina por las propiedades fisicoquímicas de la forma
farmacéutica a evaluar y todas las partes del equipo que puedan entrar en contacto con la
muestra o con el medio de disolución deberán ser químicamente inertes y no adsorber el
compuesto analizado, ni reaccionar en su presencia y no interferir en su comportamiento.
Tiempo: Los puntos para cada tiempo de muestreo serán generalmente tres y estarán
expresados en horas. Las muestras deberán ser tomadas dentro de un margen de
tolerancia de ± 2 % del tiempo especificado.
Interpretación: Las especificaciones se cumplirán si las cantidades de principio activo
disueltas de cada unidad de prueba están en conformidad con los criterios de
aceptación de la tabla 0521.1. Los límites de las cantidades de principio activo disuelto se
expresarán en términos de porcentaje con respecto a la cantidad especificada en la
etiqueta.
APARATO 3. CILINDRO OSCILANTE
El equipo ensamblado consiste en un juego de vasos de
vidrio cilíndricos lisos de fondo plano y su respectivo conjunto
de cilindros de vidrio con movimiento alternativo de arriba
hacia abajo; accesorios de acero inoxidable (tipo 316 o
equivalente), mallas hechas de un material adecuado, no
absorbentes ni reactivas.
Los vasos se sumergen parcialmente en un baño de agua de
tamaño conveniente, que permita mantener la temperatura a
37 ± 0.5 °C durante la prueba.
Sustancias de referencia: Tabletas calibradoras de
clorfeniramina de liberación prolongada (unidad simple),
perlas calibradoras de teofilina de liberación prolongada.
Procedimiento: Colocar el volumen indicado del medio de
disolución en cada vaso del aparato, y equilibrar el medio a
37 ± 0.5 °C y retirar el termómetro. Colocar una unidad de
dosis en cada uno de los seis cilindros oscilantes.
Excluir las burbujas de aire de la superficie de las unidades
de dosis e inmediatamente operar el aparato como se indica
en la monografía.
Los criterios de aceptación para la prueba son:

APARATO 4. CELDA DE FLUJO CONTÍNUO

El equipo consta de un reservorio y una bomba para
el medio de disolución, una celda de flujo continuo, un
baño de agua para mantener el medio de disolución a
37 ± 0.05°C.
La bomba tiene una capacidad de liberación de entre
240 y 960mL de medio de disolución por hora, con
velocidades de flujo estándar de 4, 8 y 16 mL/min. Esta
debe ser volumétrica para liberar un flujo constante,
independiente de la resistencia del flujo en el
dispositivo del filtro; el perfil del flujo es sinusoidal con
una pulsación de 120 ± 10 pulsos/min.
El equipo usa un mecanismo de grapa y dos
empaques redondeados (O-ring) para fijar la celda al
momento de ensamblar. Para protegerla contra
cualquier vibración, la unidad de disolución está
separada de la bomba.
Procedimiento. Colocar las perlas de vidrio dentro de la celda especificada en la
monografía individual, colocar una forma de dosis sobre las perlas, o si se especifica en la
monografía, sobre un alambre portador.
Introducir por medio de la bomba, el medio de disolución calentado a 37 ± 0.5 °C a través
de la parte inferior de la celda para obtener el flujo especificado en la
monografía y medido con una precisión del 5 %. Colectar el eluato por fracciones a cada
uno de los tiempos establecidos. Analizarlas como se indica en la monografía individual.

II. SISTEMAS ORALES DE LIBERACION RETARDADA EN GENERAL

Método A
Fase ácida. Colocar en el vaso 750 mL de solución de HCl 0.1N y ensamblar el equipo.
Dejar que el medio adquiera la temperatura de 37 ± 0.5 0c. Colocar una tableta o una
capsula en los vasos, tapar los vasos y operar el equipo durante dos horas a la velocidad
especificada en la monografía.
Después de dos horas retirar una alícuota del fluido y continuar inmediatamente con la fase
de solución amortiguadora.
Los requisitos de esta parte de la prueba cumplen si las cantidades disueltas del ingrediente
activo de las unidades de prueba concuerdan con los criterios de aceptación de la tabla
0521.2.
Fase de solución amortiguadora: Agregar al fluido en el vaso 250mL de solución de
fosfato tribásico de sodio 0.2M, a 37 ± 0.5°C. Continuar operando el aparato
durante 45 min o el tiempo especificado en la monografía individual correspondiente. Al final
del periodo de tiempo establecido, tomar una alícuota del fluido y analizarla
de acuerdo al procedimiento especificado en la prueba de liberación retardada.
El valor de Q en la tabla de aceptación es del 75 %.
Método B
Fase ácida. En cada vaso, colocar 1000mL de solución de HCl 0.1 N y ensamblar el equipo.
Dejar que el medio se equilibre a una temperatura de 37 ± 0.5°C.
Colocar una tableta o una capsula en cada vaso, taparlos y operar el equipo durante dos
horas. Después de 2h de operación tomar una alícuota del fluido y proceder
inmediatamente con la fase de solución amortiguadora.
Fase de solución amortiguadora. Utilizar soluci6n amortiguadora que previamente ha
sido equilibrada a 37 ± 0.5 °C. Drenar el ácido del vaso y agregar a este 1000mL de solución
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 preparada mezclando solución de HCl 0.1 N con solución
de fosfato de sodio tribásico 0.2 M (3: 1) y ajustar si es necesario, a pH 6.8. Operar los
aparatos durante 45 min o el tiempo especificado en la monografía individual.

Criterios de aceptación. Solución ácida.

Criterios de aceptación sistemas orales de liberación retardada. Solución amortiguadora.

SISTEMAS TRANSDÉRMICOS: APARATO 5. PALETA SOBRE DISCO
Este ensayo tiene como finalidad determinar la velocidad de disolución de los principios
activos formulados en los sistemas o parches transdérmicos.
Procedimiento: Colocar en el vaso, el volumen indicado del medio de disolución prescrito y
equilibrar el medio a la temperatura especificada. Situar el parche transdérmico sobre el
disco de manera que la superficie de liberación quede lo más plana posible. El parche puede
fijarse al disco mediante un adhesivo apropiado o con una cinta adhesiva de doble cara.
Una vez que el parche se encuentre en su lugar, su superficie no debe sobrepasar los
bordes del disco. Inmediatamente, poner en marcha el agitador a la velocidad especificada
en la monografía individual, tomar muestras a intervalos determinados en la zona situada a
la mitad de distancia entre la superficie del medio y el borde superior de la paleta.
 Criterios de aceptación para los sistemas transdérmicos.

APARATO 6. MÉTODO DEL CILINDRO ROTATORIO

Mediante el uso del aparato 1 o 2, depositar en el vaso el volumen indicado del medio de
disolución prescrito y equilibrar el medio a la temperatura especificada. Retirar la cubierta
protectora del parche transdérmico y aplicar la cara adhesiva sobre una membrana porosa
inerte adecuada, de dimensiones al menos 1 cm superiores a las del parche.
Colocar el conjunto sobre una superficie limpia, con la membrana en contacto con
dicha superficie. Pueden emplearse dos sistemas de fijación del conjunto sobre el cilindro:
 Aplicar un adhesivo apropiado sobre los bordes de la membrana y, si es necesario,
en la cara dorsal del parche,
 Aplicar una cinta adhesiva de doble cara sobre la pared externa del cilindro.
Por medio de una presión suave, aplicar cuidadosamente la cara externa del parche
sobre el cilindro, de modo que la superficie de liberación quede en contacto con el medio
de disolución. Colocar el cilindro en el aparato y poner inmediatamente en marcha el
agitador a la velocidad indicada en la monografía.
Interpretación. El parche transtermino satisface la prueba si la cantidad de principio
o principios activos que pasa a la disolución, expresada como la cantidad por superficie y
por unidad de tiempo, está comprendida en los límites prescritos a los tiempos de toma de
muestra previamente definidos, sea en la monografía individual o en la tabla 0521.4.
APARATO 7. DEL PORTAMUESTRA OSCILANTE O ALTERNANTE
Aparato: Este equipo consta de un juego de envases volumétricos calibrados (en volumen
o en peso) hechos de vidrio u otro material inerte adecuado, un motor y control para mover
o desplazar el sistema verticalmente y si se desea, dirigirlo horizontalmente a una fila
diferente de vasos, así como un juego de portamuestras adecuado
Procedimiento. Suspender verticalmente cada portamuestras de un agitador oscilante de
manera que cada sistema se sumerja en un volumen cuidadosamente medido del medio
de disolución dentro de un envase previa mente calibrado y equilibrado, a la temperatura T.
Realizar el movimiento oscilante a una frecuencia de alrededor de 30 ciclos/min con una
amplitud de alrededor de 2 cm o como se especifique en la monografía, durante el tiempo
indicado. Retirar el envase del baño, enfriar a temperatura ambiente y agregar suficiente
solución (por ejemplo, agua) para compensar la pérdida por evaporación.
Interpretación. A menos que otra cosa se especifique en la monografia individual, los
requisitos se cumplen si las cantidades de los ingredientes activos liberados del sistema
cumplen con los límites de aceptación de la tabla 0521.1 para tabletas recubiertas de
liberación controlada, con la tabla 0521.4 para sistemas transdérmicos de liberación
prolongada, o como se especifique en la monografía individual.
 NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2013, QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y
PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES
INTERCAMBIABLE.
En la actualidad existen medicamentos con categoría de genéricos los cuales deben de
cumplir con pruebas de intercambiabilidad, así como medicamentos biotecnológicos
biocomparables que deben cumplir con pruebas de biocomparabilidad.
OBJETIVOS

 Demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos y la

biocomparabilidad de los medicamentos biotecnológicos, así como los requisitos a
que deberán sujetarse quienes lleven a cabo dichas pruebas
Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad (biodisponibilidad o
bioequivalencia)
Pruebas de Intercambiabilidad.
Deberán realizarse por Terceros Autorizados en territorio nacional con población mexicana.
Medicamentos.
Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción, elaborado
de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013, y que cuente con un certificado de análisis de
acuerdo a la FEUM; o a farmacopeas de otros países en caso de no aparecer en esta o
utilizar métodos analíticos validados.
Cuando el medicamento de prueba contenga más de un fármaco de efecto sistémico se
deberá realizar la prueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos. En este caso el
medicamento de prueba y de referencia debe tener una fecha de caducidad vigente al
momento de ser utilizados en el estudio clínico, de tal manera que su vigencia abarque toda
la duración del estudio.
Criterio para la valoración: no debe diferir en más del 5% del medicamento de referencia.
Prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.
En caso de que no se comercialice la concentración a comparar del medicamento de
referencia, se podrá utilizar una concentración proporcionalmente mayor o menor, siempre
y cuando esté definido como referencia y previa consulta a la COFEPRIS.
La prueba de bioequivalencia se podrá realizar a una dosis diferente a la máxima, cuando
se establezca que el uso de la dosis máxima provoca reacciones adversas conocidas, que
podrían poner en riesgo la integridad de los sujetos de investigación.
Exención de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.
Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una concentración, en la misma
forma farmacéutica, se puede realizar el estudio de bioequivalencia con una de las
concentraciones, siempre y cuando estén consideradas en el medicamento de referencia.
Los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, cumpliendo con
los siguientes requisitos:
  El o los fármaco(s) y el o los aditivo(s) se encuentran en la misma proporción entre
las diferentes concentraciones.
 El o los fármaco(s) y el o los aditivo(s) no se encuentran exactamente en la misma
proporción entre las diferentes dosis, pero la relación de ingredientes activos con
respecto al peso total de la forma de dosificación puede variar hasta un 10% sin que
exista impacto en la velocidad de disolución del fármaco
 Para fármacos de alta potencia (con cantidad menor a 10 mg en la forma de
dosificación), y donde su peso total es igual en todas las dosis,
existe proporcionalidad, si éstas no varían en más del 10% del peso total de la forma
de dosificación.
Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución como prueba
de intercambiabilidad para formas farmacéuticas de liberación inmediata

 Verificación y calibración del equipo de disolución: De acuerdo a los métodos

generales de análisis MGA 0291 o MGA 0521 de la FEUM.
 Perfil de disolución como prueba de intercambiabilidad, según la FEUM o
farmacopeas de otros países cuando no exista información. El estudio del perfil de
disolución se debe registrar en un protocolo antes de su realización
 En los medios de disolución en los que tanto el medicamento de prueba como el
medicamento de referencia se disuelva en más del 85% en 15 minutos o menos, no
es necesario emplear el f2 y por lo tanto no es necesario caracterizar la curva
ascendente.
Perfil de disolución para exención.
El perfil de disolución se debe realizar entre la concentración del medicamento de prueba
que demostró bioequivalencia y la concentración del medicamento de prueba que se solicita
exentar.
Validación del método analítico para cuantificar el (los) fármaco(s) disuelto(s).
La validación del método debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable
del área analítica, el método analítico para cuantificar muestras de perfiles de disolución,
debe cumplir al menos con los siguientes parámetros de desempeño:

 Linealidad. r > 0.99.

 Error relativo debido a la regresión no mayor que el 2%.
 Precisión. Calcular el CV% del factor de respuesta el cual debe ser menor o igual al
2%.
 Estabilidad de la muestra. Determinar las condiciones de temperatura y tiempo, etc.,
en las que el compuesto permanezca estable.
 Determinar que no exista adherencia del fármaco al filtro. La diferencia absoluta
entre el promedio de los datos de por lo menos 6 muestras de solución filtrada y sin
filtrar debe ser igual o menor al 2%.
Parámetros de validación con el medicamento.

 Linealidad. Coeficiente de regresión > 0.99 y error relativo no mayor al 3%.

  Exactitud. Calcular el promedio del porcentaje de la recuperación de los datos de
linealidad, el cual no debe variar en más del 3% con respecto a la cantidad nominal
en cada punto.
 Repetibilidad. El CV% del porcentaje cuantificado debe ser ≤ 3%.
 Reproducibilidad. En caso de que participen dos o más analistas evaluar su efecto
en la precisión del método. El CV% global debe ser ≤3%.
 Selectividad. Se debe demostrar la selectividad del método para el fármaco ante
otros componentes de la muestra.
Evaluación de perfiles de disolución.
Si el CV% del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de
muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los
perfiles de disolución usando el f2 definido en la siguiente ecuación:

100
𝑓2 = 50 ∗ log
√ 1 1 2
[ 1 + 1 ∑1(𝑅𝑖 − 𝑃𝑖 ) ]
Donde:
t = número de tiempos de muestreo.
Ri= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de referencia en el i-ésimo tiempo
de muestreo.
Pi= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba en el i-ésimo tiempo de
muestreo.
Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de disolución, comparar los valores
promedio desde el primer tiempo de muestreo hasta máximo un tiempo de muestreo
después de que el medicamento de referencia ha alcanzado el 85% del fármaco disuelto
con un mínimo de 3 puntos, si el valor de f2 es ≥ 50, en el medio o en los 3 medios de
disolución, según aplique los perfiles de disolución son similares.
En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se
disuelvan 85% o más en 15 minutos o menos tiempo, en el medio de disolución, no es
necesario emplear el f2 y los productos se clasifican como de muy rápida disolución.
Realizar el informe del Estudio de perfil de disolución.
Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad
o bioequivalencia) en humanos.
Diseño experimental.
Debe estar basado en el análisis del fármaco inalterado, a menos que no sea posible su
cuantificación por limitaciones analíticas, debido a una biotransformación rápida o
necesidades específicas del estudio, en cuyo caso, se debe incluir una justificación
científica apropiada en el protocolo clínico correspondiente, para el (los) analito(s) que
será(n) evaluado(s).
Se debe evitar la posibilidad de aceptar erróneamente una bioequivalencia que no existe y
limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de significancia = 0.05 y
una potencia (1-) ≥0.8 para el cálculo del tamaño de muestra.
Estudio piloto: No podrá ser menor de 8 sujetos de investigación.
Se pueden aplicar diseños alternativos, como:

 Diseños cruzados o paralelos con muestreo truncado a un mínimo de 72h para

fármacos con vida media larga.
 Diseños replicados para fármacos de alta variabilidad (CV% intrasujeto ≥30%).
 Diseños de William para comparar más de dos formulaciones.
 Diseños para realizar el estudio de bioequivalencia en más de una etapa.
 Diseños a dosis múltiple hasta alcanzar el estado estacionario.
Cuando por razones científicamente justificadas y sustentadas en el protocolo, no se pueda
llevar a cabo el estudio de bioequivalencia mediante el análisis de variables
farmacocinéticas, podrán ser admitidos estudios farmacodinámicos y clínicos
comparativos.
En un estudio cruzado de dosis única la administración de los medicamentos debe estar
separada por un periodo de lavado, para garantizar la eliminación de la dosis previa del
fármaco residual antes de administrar la siguiente; el periodo de lavado debe ser por lo
menos de siete vidas medias del fármaco bajo estudio.
Tamaño de la muestra.
El número de sujetos de investigación a incluir en un estudio convencional de
bioequivalencia (en paralelo, cruzado, replicado, William o secuencial) debe estar basado
en un cálculo apropiado del tamaño de muestra, el cual debe obtenerse a partir del CV%
intrasujeto del parámetro farmacocinético (Cmáx, ABC0-t o ABC0-¥) con mayor variabilidad,
el cual a su vez debe obtenerse del CME obtenido en el ANADEVA; esta información se
podrá obtener de un estudio piloto o en la bibliografía científica reconocida
internacionalmente.
La potencia estadística no debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al
5%.
Protocolo Clínico para las Pruebas de Bioequivalencia.
Deberá incluir formatos, información general, introducción, antecedentes, justificación de
estudio, objetivos, hipótesis estadística, diseño experimental, cálculo del tamaño de
muestra, aleatorización y cegamiento, población, procedimientos de estudio, variables de
seguridad, eventos adversos, análisis estadístico, aseguramiento de la calidad del proceso
clínico y manejo de confidencialidad de la información del estudio.
Selección de sujetos de investigación.
Los sujetos de investigación deben ser registrados en el programa de sujetos de
investigación de la COFEPRIS antes de iniciar el primer periodo del estudio
Antes de participar en el estudio se debe contar con una descripción detallada de las
características antropométricas y exploración física de los sujetos de investigación, así
como una historia clínica completa, conforme a las disposiciones jurídicas aplicables.
Los sujetos de investigación deben tener una edad entre 18 y 55 años, con un índice de
masa corporal entre 18.0 a 27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigación
se determina por medio de historia clínica, pruebas de laboratorio y gabinete.
Administración del medicamento

 Los medicamentos que se administren por vía oral deben ingerirse con 250 mL de
agua a temperatura ambiente
 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos 10 h antes de la administración
del medicamento y por 2 h como mínimo después de la administración.
Toma de muestras
Los tiempos para la toma de las muestras deben diseñarse de tal manera que se puedan
caracterizar los parámetros farmacocinéticos, particularmente ABC y Cmáx, definiendo el
tiempo de tolerancia en el protocolo.
El horario de muestreo debe incluir muestreos frecuentes alrededor del valor de
tmáx esperado para proporcionar un estimado confiable del Cmáx y debe ser planeado para
evitar que el primer tiempo de muestreo corresponda al Cmáx, de tal manera, que permita
caracterizar el 80% del ABC (mínimo 4 t1/2 de eliminación, con al menos cuatro muestras
durante la fase log-terminal para obtener la constante de velocidad de eliminación) a
excepción de estudios truncados.
Manejo de muestras
De acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad respectiva, que aseguren
su correcta separación (pre-proceso), identificación, almacenamiento, trazabilidad, manejo,
conservación e integridad, así como traslado y disposición final de las mismas.
Estudio clínico.
Durante la realización del estudio debe haber vigilancia médica continua; debe existir un
PNO en donde se establezcan con claridad las medidas a seguir en caso de una
contingencia médica, de acuerdo con lo que se establezca en el protocolo y con las
características del medicamento en estudio.
Estudio de excreción urinaria.
Para llevar a cabo estudios de excreción urinaria, el fármaco se debe eliminar por vía renal
en proporción de al menos 50% en forma inalterada.
Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque diuresis y obtener un número
suficiente de muestras de orina durante las primeras horas; se recomienda una
administración de 400 mL de agua en ayuno 1 h antes de iniciar el estudio y 250 mL de
agua con el medicamento, seguido de 200 mL cada h durante las siguientes 4 h.
Criterios y requisitos para el análisis de muestras biológicas de un estudio de
biodisponibilidad o bioequivalencia
Antes de iniciar la validación, debe elaborarse un protocolo de validación, que incluya:

 Descripción detallada del método analítico;

 Características de desempeño a evaluar en la validación, y
 Criterios de aceptación y rechazo.
Selectividad.
Demostrar la no interferencia de compuestos endógenos de la matriz biológica, mediante
la evaluación individual de al menos 6 unidades de ésta. Analizar la matriz biológica normal,
la lipémica y la hemolizada. Considerar posibles interferencias de fármacos de uso común,
metabolitos, anticoagulantes u otras sustancias que puedan estar presentes en la matriz
biológica.
En el caso de métodos donde el fármaco de interés sea una entidad endógena, la
evaluación de la selectividad se centra en que el método sea capaz de diferenciar la
cuantificación del fármaco de interés adicionado intencionalmente del endógeno, presente
en la matriz biológica que pueda interferir en la cuantificación.
Se deben realizar análisis de límite inferior de cuantificación, curva de calibración, precisión,
repetibilidad, reproducibilidad, exactitud, estabilidades de la muestra, a corto y largo plazo;
así como estabilidad de la muestra procesada, estabilidad en el automuestreador, en ciclos
ciclos de congelación-descongelación y en solución. Una vez que se llevan a cabo todas
las pruebas se deberá realizar un Informe de la validación del método analítico para su
validación parcial.
Análisis de las muestras biológicas
Las muestras biológicas recibidas de la unidad clínica, deben estar identificadas con un
código que evite al analista relacionarlas con la identidad de los medicamentos en estudio.
Previo se deberá realizar un plan de trabajo donde se indique:

 El responsable del análisis.

 Las actividades asignadas a cada persona.
 El orden de análisis de las muestras.
 Los criterios de aceptación, rechazo de la corrida analítica y reanálisis.
Nota: Se deberá realizar el análisis de las muestras biológicas, muestras control y curva de
calibración en las mismas condiciones analíticas establecidas en la validación del método
analítico.
Informe final.
Las conclusiones del análisis estadístico se registrarán en un informe final o global,
acompañados del informe clínico y del informe analítico.
Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen los estudios
de intercambiabilidad.
Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos,
deben cumplir los requisitos que se establezcan en la Ley General de Salud, en el
Reglamento de Insumos para la Salud, en el Reglamento de la Ley General de Salud en
Materia de Investigación para la Salud.
Figuras del proceso clínico
Debe estar dado de alta ante la CONBIOÉTICA, autorizado por la COFEPRIS y estar
registrado conforme a lo previsto en el Acuerdo por el que se emiten las Disposiciones
Generales para la Integración y Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación y
se establecen las unidades hospitalarias que deben contar con ellos, de conformidad con
los criterios establecidos por la Comisión Nacional de Bioética,
Investigador principal
Debe ser un médico titulado o profesional en el área de la salud con la capacitación y
experiencia demostrable que le permita asumir la responsabilidad de la realización del
estudio y que será responsable de dirigir el desarrollo del estudio conforme a las BPC.
Figuras del proceso analítico.
Responsable del estudio analítico.
Debe ser un profesional titulado del área químico biológica o químico farmacéutica
con capacitación y experiencia en el desarrollo y validación de métodos analíticos y
bioanalíticos que le permita asumir la responsabilidad de la realización de los estudios de:
biodisponibilidad, bioequivalencia o perfiles de disolución.
Responsable del análisis estadístico.
Debe ser un profesional titulado con capacitación y experiencia demostrada en el
uso y conocimiento de diferentes pruebas estadísticas, bioestadísticas, estadística de
bioequivalencia y farmacocinética. Así mismo debe manejar el software necesario que le
permita realizar un análisis confiable de la información.
Figuras de la gestión de la calidad para Terceros Autorizados, unidades clínicas, analíticas
y de perfiles de disolución.
Los responsables de la gestión de la calidad deben ser independientes de los procesos de
la operación clínica y analítica. Deben estar conformados por aseguramiento de calidad y
control de calidad, los cuales deben ser profesionales titulados del área químico biológica
o de la salud, con la capacitación y experiencia.
Infraestructura.
Unidad Clínica de Intercambiabilidad.
Se debe contar con un dormitorio con el número de camas necesario de acuerdo a los
sujetos de investigación participantes en el estudio. En caso de realizarse dentro de una
instalación hospitalaria, las camas deben estar en un área separada del resto de la
institución, sobre todo en el caso de los sujetos de investigación sanos, para
evitar contagios en términos de lo dispuesto por las disposiciones jurídicas aplicables.
Deben contar con suficiente espacio e iluminación, regaderas, área de comedor, de recreo,
almacén de insumos, área de preparación y tomas de muestra; así como consultorios
equipados con área de enfermería, de emergencia médica, etc.
El Sistema de gestión de calidad debe incluir:
Control de documentos
El Sistema de Gestión de la Calidad debe asegurar la correcta emisión, revisión,
aprobación, difusión, distribución, control y actualización de los PNOs; los cuales deben
asegurar, de manera clara, completa, precisa y descriptiva la correcta ejecución de sus
actividades conforme a las disposiciones jurídicas aplicables.
Control de registros.
El Sistema de Gestión de Calidad debe asegurar la generación de registros
identificables, legibles, completos, correctos y trazables al documento fuente, así como
establecer y mantener procedimientos para la identificación, la recopilación, la
codificación, el acceso, el archivo, el almacenamiento, el mantenimiento y la disposición de
los registros mediante BPD.
Revisión de las solicitudes y contratos
El contrato debe realizarse por escrito, con las firmas de los interesados y las fechas. En
caso de diferencia entre la solicitud y el contrato, se debe resolver antes de iniciar
cualquier trabajo.
Compras, servicios y suministros.
Se deben solicitar los servicios y suministros de proveedores que cumplan con los requisitos
de calidad establecidos en su sistema de calidad y deben mantener registros de las
evaluaciones realizadas a éstos.
Se debe tener un control de trabajos no conformes, además se deben realizar auditorías
internas que permitan establecer acciones correctivas y preventivas con opción de mejora
según el sistema de gestión de calidad. De la misma forma, debe existir una política y
procedimientos que permitan la capacitación del personal.
Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o
Instituciones Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad
Los estudios y las pruebas de biocomparabilidad preclínicas, clínicas y analíticas deben
realizarse por los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones
Hospitalarias en territorio nacional y excepcionalmente en el extranjero, cuando así lo
determine la Secretaría, con base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas, previa
consulta que éste realice al Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos.
Se deben realizar con lotes del M.B. de prueba que cuenten con un certificado de análisis
conforme a la FEUM vigente en cuanto a calidad, pureza, identidad y potencia; cuando en
ésta no aparezca la información, puede recurrirse a farmacopeas de otros países o utilizar
métodos analíticos validados.

Realización de las pruebas

Toda la información referente a pruebas deberá ser reportada a COFEPRIS. En caso de
que existan cambios en el proceso de producción que modifiquen las propiedades físicas,
químicas, estructurales o biológicas del M.B. de prueba, se deben realizar las pruebas que
determine la Secretaría, a través del Comité de Moléculas Nuevas previa consulta que este
realice al Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos, de conformidad con las
disposiciones jurídicas aplicables
El personal del proceso preclínico debe de contar con las características
mencionadas anteriormente.
Criterios y requisitos para el diseño y desarrollo de pruebas preclínicas.
Mientras más caracterizado esté el biofármaco y mejor se demuestre su
comparabilidad fisicoquímica, menor evidencia preclínica se requerirá. Para los métodos y
técnicas analíticas empleadas se deben validar con los parámetros de validación que
demuestren que cumplen con el propósito para el cual fueron diseñados.
Lo referido a la farmacovigilancia, debe cubrir los requisitos establecidos en la Ley General
de Salud, en el Reglamento de Insumos para la Salud y en la NOM-220-SSA1-2012
Criterios y requisitos para realizar estudios de biocomparabilidad en humanos.
Cada protocolo de un estudio clínico, debe cumplir con lo señalado en la Ley General de
Salud, en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la
Salud y debe ser acorde al tipo de producto a evaluar y pruebas requeridas de acuerdo a
lo señalado en el Reglamento de Insumos para la Salud, cumpliendo con las BPC, las BPL
y demás disposiciones jurídicas aplicables.
Estudios Farmacocinéticos.
Se podrán realizar estudios de una sola dosis o de dosis múltiple, donde los intervalos de
aceptación para cualquier parámetro farmacocinético se deben basar en el criterio clínico,
tomando en cuenta toda la información disponible de eficacia y seguridad en los productos
de referencia y de prueba.
Estudios Farmacodinámicos.
Los biomarcadores farmacodinámicos deben seleccionarse con base en la relevancia que
tengan para demostrar la eficacia terapéutica del producto. La duración y el diseño de los
estudios deben de ser justificados, los estudios combinados de
farmacocinética/farmacodinamia pueden dar información útil sobre la relación entre la
exposición y el efecto.
GUÍA DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS SÓLIDOS
ORALES DE LIBERACIÓN MODIFICADA
1. OBJETIVO
Establecer los criterios para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos sólidos y
suspensiones orales de liberación modificada.

2. ALCANCE
Aplica a los Terceros Autorizados que realicen las pruebas para demostrar la
intercambiabilidad de medicamentos sólidos orales de liberación modificada, que serán
sometidos ante la COFEPRIS. Para la aplicación de los presentes lineamientos se
entenderá Liberación Modificada a toda aquella formulación que no sea de liberación
inmediata.

3. LINEAMIENTOS REGULATORIOS
Corresponde a los Terceros Autorizados la aplicación de estos lineamientos para la
realización de estudios de intercambiabilidad de medicamentos de liberación modificada,
administrados por vía oral. Los Terceros Autorizados que realicen estas pruebas deben
cumplir con los requisitos aplicables de la NOM-177 vigente y apegarse a lo dispuesto en
la Ley General de Salud, Reglamento de Insumos para la Salud, Reglamento de la Ley
General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Buenas Prácticas Clínicas
(ICH) y demás disposiciones aplicables. La evaluación de la conformidad en la realización
de las pruebas de Intercambiabilidad corresponde a la Secretaría de Salud a través de la
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)

4. INTRODUCCIÓN
Las formas farmacéuticas de liberación modificada son formulaciones en las que la
velocidad y/o el sitio de liberación del fármaco, difiere de la forma de liberación inmediata
administrada por la misma vía. En la actualidad no existe una armonización con respecto a
la terminología utilizada para describir a los diferentes sistemas de liberación modificada.
Clasificación de manera enunciativa y no limitativa:
Liberación retardada: Condición en la que la formulación permite retrasar la liberación del
o los ingredientes activos. Incluyen preparaciones gastrorresistentes (FEUM).
Solo se exhibe un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables del fármaco o
su metabolito y no prolongan el efecto terapéutico. Generalmente, las formulaciones utilizan
recubrimiento que tienen el propósito de demorar la liberación del fármaco hasta que la
forma farmacéutica llegue al sitio de absorción donde el pH permita la liberación del o los
fármacos.
Liberación prolongada: Una forma farmacéutica formulada para lograr que el ingrediente
activo se encuentre biodisponible en un periodo de tiempo mayor después de su
administración.
Su necesidad de formulación es clínica para mejorar el apego del paciente a un tratamiento
específico, mantener un efecto clínico del medicamento por más tiempo, reducir la
frecuencia de administración, disminuir los eventos adversos y evitar las fluctuaciones en
las concentraciones plasmáticas que se producen con la administración tradicional en
varias dosis. Dentro de los sistemas de liberación prolongada se encuentran:

 Liberación sostenida
 Liberación extendida
 Liberación controlada
 Liberación repetida

5. REQUERIMIENTOS
Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción elaborado
de acuerdo con la NOM-059-SSA vigente, o su equivalente internacional. El medicamento
de referencia será el indicado por la autoridad sanitaria competente y deberá ser adquirido
por el patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en su envase original y con copia
de la factura de compra. Los medicamentos de prueba y de referencia deben tener una
fecha de caducidad vigente durante la etapa clínica del estudio.
Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar con un certificado de análisis
en el que se señalen las pruebas de control de calidad realizadas, ya sea proporcionado
por el patrocinador o por un laboratorio de prueba.
Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, deben
realizarse siguiendo los métodos descritos en la FEUM, farmacopeas reconocidas
internacionalmente o empleando métodos validados.
Para las formas farmacéuticas orales de liberación modificada que contengan fármacos que
tengan una solubilidad más alta en soluciones alcohólicas comparadas con agua, la
autoridad podrá solicitar la realización de estudios in vitro para evaluar la liberación del
ingrediente activo en diferentes concentraciones de alcohol (bajas o altas) a un tiempo
determinado conforme a los procedimientos que serán publicados en la página de
COFEPRIS.

6. ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD
La intercambiabilidad debe demostrarse comparando la forma farmacéutica de prueba con
la referencia que determine la autoridad sanitaria. La comparación del perfil farmacocinético
entre una formulación de liberación modificada vs inmediata se considerarán como
exploratorios.
Los estudios de bioequivalencia para los medicamentos orales de liberación modificada
están diseñados para demostrar que:
  La formulación posee las propiedades de liberación modificada que se le atribuyen.
 La formulación de prueba y referencia son intercambiables después de ser
administradas en dosis única o en dosis múltiple (en estado estacionario).
 El efecto que ejercen los alimentos sobre ambas formulaciones es semejante
El diseño del estudio, conducción, evaluación y reporte de estudios de bioequivalencia
establecidos en la NOM-177 vigente, son aplicables también para los medicamentos de
liberación modificada, con las siguientes particularidades:

Estudios requeridos para demostrar bioequivalencia de formulaciones de liberación

modificada para administración oral:
a) Estudio de dosis única en ayuno comparando el medicamento de prueba y
referencia.
b) Estudio de dosis única con alimentos, comparando el medicamento de prueba y el
de referencia.
Recomendaciones para la realización de los estudios de bioequivalencia para las
formulaciones de liberación modificada.
Estudios en dosis única
Pueden ser realizados eligiendo uno de los siguientes esquemas:
1) Dos estudios en diseño cruzado, ambos con dos periodos y dos secuencias de
administración del medicamento de prueba y referencia. Un estudio deberá ser realizado
en condiciones de ayuno y el otro después de la ingesta de alimentos a un tiempo específico
antes de la administración del tratamiento.
2) Un estudio en diseño cruzado, con cuatro periodos, con cuatro secuencias para cuatro
tratamientos. Tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia deberán
ser evaluados en condiciones de ayuno y después de la ingesta de alimentos a un tiempo
específico antes de la administración del tratamiento.
Estudios con alimentos
Evaluar el efecto de los alimentos sobre el comportamiento de una formulación de liberación
modificada, se deberá administrar el medicamento con 250 mL de agua, 30 minutos
después de la ingesta de la siguiente dieta que deberá tener un alto contenido en lípidos
(aproximadamente el 50%) y alto en calorías (800 a 1000 kcal), la cual deberá derivar en
aproximadamente 150, 250 y 500-600 kcal de proteínas, carbohidratos y lípidos,
respectivamente. La composición del alimento deberá estar descrita en el protocolo clínico
con respecto al contenido de proteínas, carbohidratos y lípidos, especificado en gramos,
calorías y contenido calórico relativo (%).
Parámetros farmacocinéticos
Los parámetros que deben ser analizados en función del tipo de liberación y
características del estudio son los siguientes:
 Parámetros farmacocinéticos
Estudio dosis única en ayuno o alimentos
Medicamentos Tmáx, Cmáx, ABC0-t, ABC0-∞(1), ABC extrapolada, Ke, t1/2 y
Liberación modificada TMR

(1)
Un ABC truncada a 72 horas (ABC0-72) no es aceptable por principio para la evaluación
de la bioequivalencia entre medicamentos de liberación modificada de interés para la
presente guía, por lo que su uso deberá ser justificado científicamente.
Evaluación estadística y criterios de aceptación
El criterio para dictaminar bioequivalencia entre los medicamentos de prueba y de
referencia para formulaciones de liberación modificada, son los intervalos de confianza (IC)
al 90% del cociente de medias geométricas (prueba/referencia) para los parámetros
farmacocinéticos de interés después de ser transformados a su logaritmo, los cuales se
deben encontrar entre 80 y 125%, con base en la tabla que se muestra a continuación:

Parámetros farmacocinéticos para dictaminar bioequivalencia entre

medicamentos de liberación modificada
Estudio dosis única en ayuno o alimentos
Medicamentos de Cmáx, ABC0-t y ABC0-∞
liberación modificada

Para dictaminar intercambiabilidad necesario que ambos estudios (bajo condiciones de

ayuno y con alimentos) concluyan bioequivalencia.
Para fármacos con alta variabilidad intrasujeto demostrada y que no presenten un margen
terapéutico estrecho, el criterio de aceptación para el IC al 90% para el parámetro de Cmáx
podrá ampliarse previa justificación científica de la variabilidad intrasujeto en el protocolo
clínico del estudio.
Exenciones del estudio de Bioequivalencia
En el caso de que existan varias concentraciones para un medicamento de liberación
modificada (no aplica para suspensiones), los estudios de bioequivalencia pueden ser
realizados con la concentración más alta o alguna concentración menor si la seguridad de
los voluntarios se encuentra comprometida y los resultados pueden ser extrapolables para
las otras concentraciones. El medicamento de prueba deberá cumplir con los siguientes
requisitos:
a) Existe proporcionalidad en el contenido del (os) fármaco(s) y aditivo(s) en la fórmula
cualicuantitativa con respecto al medicamento que fue declarado bioequivalente.
b) Las concentraciones a exentar deberán tener el mismo proceso de fabricación, misma
procedencia de activo y excipientes que la concentración con la que se demostró
bioequivalencia.
c) Las concentraciones a exentar deben encontrase dentro del intervalo de dosis donde el
(los) fármaco (s) han demostrado farmacocinética lineal.
d) El perfil de disolución es similar entre el medicamento bioequivalente y el medicamento
con la(s) concentración(es) a exentar, mismo que deberá ser realizado por un Tercero
Autorizado.
e) Que el (los) fármaco(s) no se considere de estrecho margen terapéutico o dosis crítica.
Para cualquier propuesta alternativa a los lineamientos establecidos en la presenta guía, se
deberá sustentar científicamente en el protocolo del estudio clínico de intercambiabilidad
para que pueda ser evaluado por COFEPRIS.