Med Clin (Barc).

2014;143(Supl 3):23-29

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica

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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014

Esclerosis múltiple
Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad

Introducción Tratamientos orales en esclerosis múltiple

A. Rodríguez Antigüedad 1 J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo 23

Descripción actual de la esclerosis múltiple Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la

J. Río y X. Montalbán 3 esclerosis múltiple
V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González 30
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la
calidad de vida de los pacientes Situaciones especiales en la esclerosis múltiple

www.elsevier.es/medicinaclinica
G. Izquierdo Ayuso 7 M. Mendibe Bilbao 35

Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis

asistencial múltiple
B. Casanova Estruch 13 J.M. Prieto González 39

Tratamiento actual de la esclerosis múltiple Retos futuros de la esclerosis múltiple

J.A. García Merino 19 O. Fernández 44

Tratamientos orales en esclerosis múltiple

José Eustasio Meca-Lallana*, Rocío Hernández-Clares y Ester Carreón-Guarnizo
Unidad de Esclerosis Múltiple, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
Cátedra de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple, UCAM, Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia, España.

RESUMEN

Palabras clave:
Esclerosis múltiple La aparición de nuevas opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) en esclero-
Tratamiento oral sis múltiple recurrente-remitente (EMRR), con el denominador común de la vía oral de administración,
Fingolimod mejora considerablemente las expectativas de los pacientes en términos de efectividad, tolerancia y adhe-
Teriflunomida rencia al tratamiento frente a los fármacos disponibles en la actualidad. Que estos fármacos compartan la
Dimetilfumarato vía de administración no implica que sean equivalentes entre sí, ya que bajo el epígrafe “vía oral” se englo-
Laquinimod ban fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en
cuanto a eficacia y seguridad, que permiten personalizar el tratamiento en función de las características
individuales de cada paciente. En la actualidad hay 4 tratamientos MCE orales disponibles o en avanzado
estado de desarrollo clínico: fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato y laquinimod. En los ensayos pivo-
tales frente a placebo, estas moléculas redujeron la tasa anualizada de brotes frente a placebo en un 54, 31,
53 y 23%, respectivamente, el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31, 30, 38 y 36%, y el número de
lesiones activas captantes de contraste en resonancia magnética en un 82, 80, 90 y 37%, respectivamente. El
balance riesgo/beneficio sienta la indicación de fingolimod en casos de respuesta subóptima al tratamiento
MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución, mientras que el resto de mo-
léculas pueden utilizarse como primera opción de tratamiento. La experiencia clínica con estos tratamien-
tos aportará nuevos datos de efectividad y seguridad, que serán determinantes a la hora de establecer nue-
vos algoritmos terapéuticos.
© 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Oral treatments in multiple sclerosis

ABSTRACT

Keywords:
The development of new disease-modifying drugs (DMD) in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS),
Multiple sclerosis
Oral therapy which share the common denominator of oral administration, considerably improves patient expectations
Fingolimod in terms of effectiveness, tolerability and treatment adherence compared with currently available drugs.
Teriflunomide However, the common route of administration of these drugs does not mean that they are equivalent, since
Dimethyl fumarate the heading of “oral route” encompasses drugs with distinct indications and mechanisms of action, as well
Laquinimod as heterogeneous results in terms of efficacy and safety, allowing treatment to be personalized according to
the each patient’ s characteristics. Currently, four oral DMD are available or in an advanced stage of clinical
development: fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and laquinimod. In pivotal trials versus
placebo, these molecules reduced the annualized rate of exacerbations versus placebo by 54%, 31%, 53%
and 23%, respectively, the risk of progression of disability by 31%, 30%, 38% and 36%, and the number of
active lesions showing contrast uptake on magnetic resonance imaging by 82%, 80%, 90% and 37%,
respectively. Based on the risk/benefit ratio, fingolimod is indicated in patients with suboptimal response
to initial DMD or in severe rapidly progressing RRMS, while the remaining drugs can be used as first-line
options. Clinical experience with these treatments will provide new data on safety and effectiveness, which
will be determinant when establishing therapeutic algorithms.
© 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

*Autor para correspondencia.

Correo electrónico: pmecal@gmail.com (J.E. Meca-Lallana).

0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
24 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29
Introducción
Durante las 2 últimas décadas, la primera opción de tratamiento
modificador del curso de la enfermedad (MCE) en la mayor parte de
nuevos diagnósticos de esclerosis múltiple (EM) recurrente-remiten-
te (EMRR) se ha dirimido mediante la administración de un inmuno-
modulador (IM): interferón beta (IFNB) 1b subcutáneo (s.c.) (8 MU
cada 48 h), IFNB 1a intramuscular (i.m.) (30 g/semana), IFNB 1a s.c.
(22/44 g 3 veces/semana) o acetato de glatirámero subcutáneo
(20 mg/24 h). Denominadores comunes en este grupo de tratamien-
tos inmunomoduladores son su administración parenteral (s.c. o i.m.),
su excelente perfil de seguridad a corto y largo plazo y una eficacia
moderada que, en líneas generales y con matices, alcanza un 30% de
reducción en la tasa anualizada de brotes (TAB) frente a placebo1-4.
Junto con su moderada eficacia, uno de los grandes condicionan-
tes para la consecución de una adecuada adherencia a estos trata-
mientos por parte de los pacientes ha sido la elevada frecuencia y vía
de administración (diaria/cada 48 h y s.c. en la mayoría de casos).
Son pocos los pacientes que tras muchos años de inyecciones s.c. no
presentan algún tipo de complicación dérmica (lipoatrofia, nódulos
subcutáneos, etc.), cutánea superficial (eritema, induración, etc.) o
simplemente manifiestan al clínico su merma de calidad de vida por
este motivo1-4.
Esta ha sido una de las causas que ha motivado que la investigaci-
ón de nuevos fármacos contemplara vías de administración (como la
oral [v.o.] o intravenosa [i.v.]), que suponen una mejor tolerancia y
comodidad y, por tanto, favorecen el cumplimiento del tratamiento
por los pacientes.
Más allá de la tolerancia, a los nuevos fármacos MCE en EM se les
exige, como mínimo desde el punto de vista clínico, una eficacia y
efectividad similares a las de los existentes, aunque las expectativas
depositadas en ellos son mucho mayores. De hecho, en los últimos
años han cobrado mayor importancia para el correcto manejo de la
enfermedad variables ya descritas, como la progresión de la discapa-
cidad, y se han identificado nuevas, como la atrofia cerebral secun-
daria a EM, que no hacen sino aumentar el grado de exigencia referi-
do. En este sentido, con la aparición de los nuevos tratamientos se
están acuñando términos como “número de pacientes libres de en-
fermedad”5,6 y NEDA (del inglés, no evidence of disease activity), im-
pensables hasta hace pocos años en una enfermedad con un perfil
dual inflamatorio-neurodegenerativo, como es la EM, para la que
hace 20 años no existía ninguna opción de tratamiento capaz de mo-
dificar su curso.
A continuación se analizan 4 tratamientos MCE que comparten la
v.o. como vía de administración, que han mostrado eficacia en los
ensayos clínicos fase III y que, en su mayoría, en la actualidad, se
encuentran disponibles para su utilización en pacientes con EM.
También se evalúan los cambios que estos fármacos pueden inducir
en el tratamiento y manejo de la enfermedad.
Fingolimod
Fingolimod es un análogo de la esfingosina 1 fosfato (S1P), que tras
su administración oral se fosforila actuando sobre los diferentes subti-
pos de receptor de S1P (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) excepto sobre S1P2.
Cuando fingolimod interactúa con el receptor S1P1 de los linfocitos (L),
este se internaliza inhibiendo parcialmente la salida de linfocitos T y B
desde los ganglios linfáticos hacia la circulación sanguínea. Fingoli-
mod reduce el número de LT memoria circulantes incluyendo los LTh-
17 productores de interleucina 17, un mediador de gran relevancia en
la cascada inflamatoria en EM. La naturaleza lipofílica de fingolimod le
permite atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el sistema
nervioso central (SNC); esto podría explicar el efecto neuroprotector
observado en los ensayos clínicos al reducir el grado de atrofia cere-
bral. Además se piensa que fingolimod podría ejercer este efecto direc-
to sobre el SNC actuando sobre los astrocitos7-10.
En el estudio fase III FREEDOMS6, la administración de 0,5 mg/24 h
de fingolimod redujo la TAB en un 54% y el riesgo de progresión man-
tenida de la discapacidad a los 6 meses en un 37% frente a placebo.
En los parámetros radiológicos estudiados, en el grupo con fingoli-
mod 0,5 mg/24 h se redujo la aparición de nuevas lesiones en reso-
nancia magnética (RM) en secuencia T2 y el número de lesiones cap-
tantes de contraste en un 75 y un 82%, respectivamente. El
porcentaje de pacientes libres de actividad clínica (brotes y progresi-
ón) y radiológica en el grupo fingolimod fue significativamente
mayor que en el grupo placebo (el 33 frente al 13%).
Los pacientes que participaron en el estudio TRANSFORMS11 se
aleatorizaron en 3 grupos: fingolimod 1,25 mg/24 h, fingolimod 0,5
mg/24 h e IFNB 1a i.m. 30 g/semana. La TAB fue de 0,33 en el grupo
con IFNB, de 0,20 en el grupo con la dosis alta de fingolimod y de 0,16
en el grupo con la dosis baja (con ambas dosis se observó una reduc-
ción significativa de la TAB frente a IFNB). No se encontraron diferen-
cias significativas entre los 3 grupos en cuanto a la proporción de
pacientes con progresión de la discapacidad confirmada. Todos los
parámetros radiológicos estudiados (nuevas lesiones en RM en se-
cuencia T2, número de lesiones captantes de gadolinio y grado de
atrofia cerebral) confirmaron diferencias significativas a favor de fin-
golimod frente a IFNB.
En septiembre de 2010, la Food and Drug Administration (FDA)
aprobó fingolimod 0,5 mg/24 h en monoterapia como tratamiento
MCE de primera línea para la EMRR, mientras que la European Medi-
cines Agency (EMA) restringió su uso en marzo de 2011 a los casos
con respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaura-
do o en formas de EMRR grave de rápida evolución12,13.
Los efectos secundarios más relevantes con fingolimod en los en-
sayos clínicos fueron cardiovasculares, riesgo de infección por virus
herpes, edema macular y elevación de transaminasas6,11.
El efecto de fingolimod sobre los canales de potasio de los mioci-
tos auriculares a través de los receptores S1P1 cardíacos tiene un
efecto bradicardizante similar a la activación de los receptores mus-
carínicos M2. Esta reducción de la frecuencia cardíaca es máxima a
las 4-5 h de la administración de la primera dosis del fármaco, es
transitoria y su duración depende de la rapidez de internalización de
los receptores S1P7-10. Un bajo porcentaje de pacientes de los ensayos
clínicos FREEDOMS y TRANSFORMS presentó alteraciones electro-
cardiográficas, consistentes en bradicardia sinusal y alteraciones en
la conducción auriculoventricular, aunque la mayoría se produjo con
la dosis mayor de 1,25 mg/24 h (no comercializada)6,11. En enero de
2012, la FDA y la EMA recomendaron intensificar la monitorización
cardiovascular tras la primera dosis de fingolimod (tabla 1)12,13. Un
reciente estudio fase IIIb no controlado con placebo (FIRST) cifró la
frecuencia de bradicardia sintomática tras la primera dosis de fingo-
limod en un 0,6% de los pacientes, presentando mayor incidencia en
los que seguían tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas
del calcio14.
En el estudio TRANSFORMS, 2 pacientes con la dosis de 1,25 mg
(no comercializada) fallecieron por sepsis por varicela-zóster y ence-
falitis por herpes simple, respectivamente, por lo que se recomienda
valorar el estado serológico para varicela-zóster antes de iniciar el
tratamiento y vacunar a los pacientes seronegativos11.
Se han comunicado algunos casos de edema macular en relación
con fingolimod, aunque este efecto es más frecuente en pacientes
diabéticos y mayores de 55 años15. Es recomendable realizar una ex-
ploración oftalmológica en todos los pacientes tras iniciar tratamien-
to con fingolimod y de forma regular en aquellos con diabetes o an-
tecedentes de uveítis (tabla 1)16.
Teriflunomida
Teriflunomida actúa produciendo una inhibición reversible y no
competitiva de la enzima mitocondrial dehidro-orotato-deshidroge-
nasa (DHOD), que interviene de forma determinante en la síntesis de
 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29 25

Tabla 1
Monitorización y aspectos de seguridad relevantes en pacientes en tratamiento con fingolimod

1. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple

2. Requisitos de la monitorización al inicio del tratamiento:

Antes de la primera dosis

• Realizar un ECG basal, medición de la PA, prueba de la función hepática, recuento hematológico completo y serología para el virus varicela-zóster antes de la primera dosis
(o cuando la última dosis fue hace más de 2 semanas)

• Realizar una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis

Hasta las 6 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas)

• Tras administrar la primera dosis de fingolimod monitorizar al paciente durante 6 h por la posible aparición de signos y síntomas de bradicardia, incluyendo el control del
pulso y de la PA cada hora. Se recomienda monitorización ECG continua (a tiempo real)

• Realizar un ECG al final del período de monitorización de 6 h

De > 6 a 8 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas)

• Si a las 6 h el paciente presenta la frecuencia cardíaca más baja de las observadas desde que se le administró la primera dosis del medicamento se debe prolongar la
monitorización durante al menos 2 h y hasta que la frecuencia cardíaca aumente de nuevo

3. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento cuando se interrumpa el tratamiento durante:

• 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento

• Más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento

• Más de 2 semanas después de 1 mes de tratamiento

4. Recomendación de monitorizar durante toda la noche después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas)

• Pacientes que requieren intervención farmacológica durante la monitorización al iniciar el tratamiento

• Con un bloqueo AV de tercer grado que aparezca en cualquier momento

• Cuando a las 6 h:

– Frecuencia cardíaca < 45 lpm

– Aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior

– Intervalo QTc > 500 ms

5. Fingolimod no está recomendado en pacientes que toman concomitantemente medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III o medicamentos que se sabe que
disminuyen el ritmo cardíaco

6. Durante el seguimiento del tratamiento con fingolimod se recomienda realizar exploración oftalmológica a los 3-4 meses de su inicio, control regular de la PA y control de
transaminasas hepáticas a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 del inicio y, de forma periódica, después de los 6 meses. Los pacientes diabéticos o con antecedentes de uveítis deben
realizarse una exploración oftalmológica de forma regular

7. Dado que fingolimod es potencialmente teratogénico está contraindicado durante el embarazo y la lactancia

AV: auriculoventricular; ECG: electrocardiograma; PA: presión arterial.

novo de bases pirimidínicas: citosina, timidina y uracilo. Esta es la
vía que utilizan las células con una rápida proliferación, como los
linfocitos activados implicados en los fenómenos inflamatorios que
se producen en EM. No obstante, teriflunomida no inhibe totalmente
la síntesis de pirimidinas, por lo que no se puede considerar como un
antimetabolito o inmunosupresor clásico. La síntesis de pirimidinas
también se realiza por una vía independiente de DHOD, la llamada
vía de salvamento o reciclaje (a partir de bases pirimidínicas libres en
plasma, de la dieta o del metabolismo de nucleótidos)17,18. Esta vía de
reciclaje es utilizada por el resto de series hematológicas y los linfo-
citos memoria, por lo que la inhibición de DHOD por teriflunomida
no afecta a estas series; de hecho, en los diferentes estudios no se ha
observado una disminución significativa del resto de series sanguí-
neas ni se han comunicado infecciones oportunistas17-20. Este aspecto
también se ha confirmado en el estudio TERIVA, donde se ha com-
probado que el tratamiento con teriflunomida no interfiere con la
inmunización inducida por la vacunación estacional de la gripe21.
Aunque la administración conjunta con alimentos retrasa su ab-
sorción, la biodisponibilidad oral es del 100%. En cualquier caso, el
aspecto farmacocinético más relevante es que presenta un aclara-
miento plasmático muy lento debido a que su metabolismo se carac-
teriza por presentar circulación enterohepática. Esta particularidad
resulta muy ventajosa, ya que la administración de colestiramina o
carbón activado interrumpe esta circulación enterohepática y el fár-
maco puede ser eliminado rápidamente del torrente sanguíneo. Este
llamado “procedimiento de eliminación acelerada” puede realizarse
administrando colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o, al-
ternativamente, utilizar 50 g de carbón activado en polvo cada 12 h
durante 11 días. En los ensayos clínicos, la administración de colesti-
ramina ajustada al protocolo descrito redujo la concentración en
plasma de teriflunomida al 52% al final del día 1, al 91% al final del día
3, al 99,2% al final del día 7 y al 99,9% al final del día 1116-20.
En los estudios fase III TEMSO y TOWER19,20, teriflunomida 14
mg/24 h mostró una mejoría significativa frente a placebo en las va-
riables analizadas en pacientes con EMRR activa: reducción de la TAB
(31,5 y 36,3%, respectivamente) y del riesgo de progresión mantenida
de la discapacidad a las 12 semanas (29,8 y 31,5%). En el estudio
TEMSO, en el grupo con teriflunomida 14 mg frente a placebo, se
produjo una reducción del riesgo de aparición de nuevas lesiones en
RM en secuencia T2 del 67,4% y de aparición de nuevas lesiones acti-
vas captantes de contraste del 80,4%. La proporción de pacientes sin
lesiones captantes de contraste en el brazo con teriflunomida 14 mg
fue del 64%, significativamente mayor que con placebo (39%; p <
0,001). No se observó una reducción significativa del grado de atrofia
cerebral en el grupo teriflunomida 14 mg frente a placebo, estimado
mediante el BPF-GM (del inglés, brain parenchymal fraction-grey
matter), pero sí se produjo una reducción significativa de la pérdida
de volumen de sustancia blanca estimada mediante WMV (del in-
glés, white matter volume). En el estudio TOWER no se analizaron
variables radiológicas.
En una evaluación post-hoc del estudio TEMSO22, los pacientes
aleatorizados al grupo teriflunomida 14 mg presentaron menos se-
26 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29

cuelas tras los brotes y utilizaron menos recursos sanitarios en tér-
minos de necesidad de hospitalización y noches de estancia en el
hospital por brote, necesidad de hospitalización por cualquier moti-
vo y necesidad de tratamiento del brote con metilprednisolona i.v.
En la extensión abierta a 8,5 años del estudio fase II con terifluno-
mida frente a placebo, se mantuvieron los datos de eficacia clínica y
radiológica y de seguridad observados en el período central del estu-
dio23.
El estudio fase III TENERE24 demostró que teriflunomida 14 mg/24 h
no es inferior a IFNB 1a s.c., no existiendo diferencia entre ambas
moléculas en tiempo transcurrido hasta fallo de tratamiento por
cualquier causa (ineficacia o intolerancia) ni en TAB.
Se denomina síndrome desmielinizante aislado (SDA) al primer
brote con hallazgos clínicos y radiológicos sugestivos de EM, aunque
las características de estos hallazgos todavía no permitan establecer
el diagnóstico (necesidad de un segundo brote, distribución y núme-
ro de lesiones en RM, etc.). En el estudio TOPIC (teriflunomida frente
a placebo en pacientes con SDA), los pacientes del brazo que recibió
teriflunomida 14 mg presentaron un 43% de reducción de riego de
convertir a EM clínicamente definida25.
Como consecuencia de los resultados de estos estudios, terifluno-
mida fue aprobada como tratamiento MCE de la EMRR en monotera-
pia por la FDA en septiembre de 2012 (2 dosis disponibles: 14 mg/24 h
y 7 mg/24 h) y por la EMA en septiembre de 2013 (1 dosis disponible:
14 mg/24 h) en cualquier momento de la evolución de la enferme-
dad, aunque su perfil le posiciona como un fármaco de tratamiento
de primera línea12,13,16.
Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos
pivotales fueron nasofaringitis, cefalea, diarrea, náuseas, caída o re-
ducción de la densidad del cabello, dolor de espalda, infecciones uri-
narias y elevación de la alanino-aminotransferasa19,20,23-25. Como con-
secuencia, teriflunomida está contraindicada en pacientes con
enfermedades hepáticas ya conocidas y hay que prestar especial
atención cuando se administre de forma concomitante con fármacos
considerados hepatotóxicos16. Atendiendo a la ficha técnica16, en la
actualidad es obligatorio monitorizar los valores de transaminasas
cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento (tabla 2).
Aunque para establecer de manera exacta el grado de seguridad de
un fármaco es necesaria la exposición de un elevado número de pa-
cientes en la práctica clínica diaria a lo largo de un período prolonga-
do, los resultados de los numerosos ensayos clínicos con teriflunomi-
da y sus extensiones indican que la incidencia de hepatotoxicidad
relevante es baja y que la elevada frecuencia de realización de analí-
tica hepática resulta, a priori, desproporcionada.
Dimetilfumarato
El dimetilfumarato (DMF) deriva de la planta Fumaria officinalis,
también denominada camisitas del Niño Jesús o gitanilla, originaria
de Europa y que crece en terrenos cultivados o llanuras de suelo seco.
Tras su ingesta oral, el DMF se absorbe casi completamente en el
intestino delgado y se hidroliza a monometilfumarato (MMF), que se
metaboliza vía ciclo de Krebs. DMF tiene una vida media de unos 12
min y MMF de unas 36 h, aunque sus efectos biológicos son más
prolongados. Tras la ingesta, la máxima concentración plasmática de
MMF se alcanza a las 5-6 h26-29.
Parece que su mecanismo de acción tiene lugar a varios niveles.
Por una parte tendría un efecto antiinflamatorio al actuar a nivel pe-
riférico induciendo la apoptosis de LT CD4 (hasta en un 90%) y LT CD8
(hasta en un 50%) e interfiriendo con la diferenciación de macrófagos
y, en general, células presentadoras de antígeno. Además, en el endo-
telio reduce la expresión de moléculas de adhesión. Se piensa que en
el SNC actuaría de forma distinta, reduciendo la infiltración de ma-
crófagos y microglía y también actuaría sobre las células B reducien-
do la expresión de la molécula bcl-2 antiapoptótica. No se conoce la
base molecular exacta de todas estas acciones, pero se ha propuesto
que BG12 interferiría con la expresión de genes relacionados con el
factor de transcripción NF-κB. También se ha propuesto un posible
efecto neuroprotector mediante la inhibición de la unión del factor
de transcripción Nrf2 con su proteína reguladora (Keap 1). Esto per-
mitiría que el factor de transcripción se acumule en el núcleo de la
célula e induzca la expresión de genes relacionados con los denomi-
nados ARE (del inglés, antioxidant response elements), que están im-
plicados en la eliminación de tóxicos celulares, la normalización del
metabolismo energético y la reparación de proteínas dañadas26-29.
En el estudio fase III DEFINE30 se analizó la eficacia y seguridad de 2
dosis de DMF oral (240 mg/12 h y 240 mg/8 h) frente a placebo en pa-
cientes con EMRR, y en ambos grupos se redujo la tasa anualizada de
brotes en un 53 y un 48%, respectivamente. El riesgo de progresión
mantenida de la discapacidad a las 12 semanas se redujo en un 38% con
la dosis menor y en un 34% con la dosis mayor. La proporción estimada
de pacientes con progresión de la discapacidad fue del 27% en el grupo
placebo, del 16% en la dosis administrada 2 veces al día y del 18% en la
dosis administrada 3 veces al día. En comparación con placebo, DMF
redujo el número de nuevas lesiones hiperintensas y el aumento de
tamaño de estas, en secuencias potenciadas en T2 en RM, en un 85%
con la dosis menor y en un 74% con la dosis mayor, y el número de le-
siones captantes de contraste en un 90 y un 73%, respectivamente.
En el ensayo clínico fase III CONFIRM31 se estudió DMF en térmi-
nos de eficacia y seguridad en pacientes con EMRR aleatorizados en
4 grupos: DMF oral 240 mg/12 h, DMF oral 240 mg/8 h, acetato de
glatirámero 20 mg s.c./24 h y placebo. La tasa anualizada de brotes se
vio reducida de forma significativa en los 3 grupos de tratamiento
frente a placebo en un 44, 51 y 29%, respectivamente. En ninguno de
los 3 brazos de tratamiento se produjo una reducción del riesgo de
progresión de la discapacidad frente a placebo; en cambio, sí se ob-
servó una reducción significativa del número de nuevas lesiones hi-
perintensas y del aumento de tamaño de estas en secuencias poten-
ciadas en T2 en RM, en un 71, 73 y 54%, respectivamente, y del
número de lesiones captantes de contraste en un 74, 65 y 61%. Tam-
poco se observó un efecto beneficioso de DMF en la reducción del
grado de atrofia cerebral (tabla 3).

Tabla 2
Resumen de recomendaciones de uso y monitorización de teriflunomida (extraído de ficha técnica)

1. Un neurólogo con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple debe iniciar y supervisar el tratamiento

2. Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar: PA, ALT y recuento sanguíneo completo, incluyendo fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas

3. Durante el tratamiento se debe monitorizar: PA, recuento sanguíneo según signos y síntomas (p. ej., infecciones), enzimas hepáticas cada 2 semanas durante los primeros
6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces, o según los síntomas y signos clínicos

4. En pacientes con infección grave activa, el inicio del tratamiento debe retrasarse hasta su resolución

5. En el torrente sanguíneo, teriflunomida está altamente unida a proteínas, por lo que no debe administrarse en situaciones que cursen con hipoproteinemia (p. ej.,
síndrome nefrótico)

6. Teriflunomida es teratógeno en animales de experimentación. En caso de mujeres en tratamiento con teriflunomida que deseen quedarse embarazadas, el tratamiento
debe interrumpirse e iniciar un procedimiento de eliminación acelerada para alcanzar una concentración < 0,02 mg/l

ALT: alanino-aminotransferasa; PA: presión arterial.

 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29
Tabla 3
Resultados de los estudios pivotales fase III de las opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) orales
Molécula Estudio n T2 (%)
Fingolimod (frente a placebo) FREEDOMS 1.272
DMF (frente a placebo) DEFINE 1.200
DMF (frente a placebo/AG) CONFIRM 1.200
Teriflunomida (frente a placebo) TEMSO 1.088
Laquinimod (frente a placebo) ALLEGRO 1.106
Laquinimod (frente a placebo/IFNB 1a) BRAVO 1.331
AG: acetato de glatirámero; BPF-GM: brain parenchymal fraction-grey matter; DMF: dimetilfumarato; GD+: lesiones captantes de contraste en resonancia magnética en
secuencias potenciadas en T1 con gadolinio; IFNB: interferón beta; n.s.: no significativo; T2: lesiones nuevas o aumento de tamaño de estas en resonancia magnética en
secuencias potenciadas en T2; TAB: tasa anualizada de brotes; WMV: white matter volume.
Se muestran datos de eficacia en variables inflamatorias en resonancia magnética (T2, GD+), brotes (TAB), progresión de la discapacidad y atrofia en resonancia magnética.
En ambos estudios30,31, los efectos adversos más frecuentes de
DMF fueron rubefacción facial (38% con 240 mg/12 h y 32% con
240 mg/8 h en DEFINE), síntomas gastrointestinales (dolor abdomi-
nal, diarrea, náuseas y vómitos), proteinuria (9% con 240 mg/12 h y
12% con 240 mg/8 h en DEFINE) y prurito, con una mayor incidencia
en el primer mes de tratamiento. Aunque su eficacia en TAB resulta,
a priori, muy ventajosa, esta se verá condicionada por la tolerancia
gastrointestinal y la rubefacción facial por parte de los pacientes, que
será determinante en términos de adherencia.
El mejor perfil tolerancia/riesgo/beneficio de 240 mg 2 veces al
día hizo que esta dosis de DMF recibiera la autorización de la FDA
para su utilización como tratamiento MCE en EMRR en monoterapia
en marzo de 2013, y por la EMA en febrero de 201412,13.
Laquinimod
Laquinimod es un derivado de linomide (roquinimex), que en
estudios preclínicos mostró su eficacia al prevenir la progresión de
la encefalitis autoinmune experimental. En cambio, el ensayo clíni-
co fase III con linomide tuvo que ser suspendido por cuestiones re-
lativas a la seguridad del fármaco32. Laquinimod presenta un perfil
de seguridad mucho mejor que linomide y actúa como IM
induciendo una respuesta inmunológica antiinflamatoria Th2
(T-helper-2) y Th3. También se postula que laquinimod podría tener
un efecto neuroprotector, por su efecto preventivo sobre la atrofia
cerebral observado en los ensayos clínicos y según los beneficios
obtenidos en un modelo animal con cuprizona, en el que laquini-
mod ejercía un efecto antiapoptótico sobre oligodendrocitos evi-
tando el daño axonal33.
En el estudio ALLEGRO (fase III)34, la administración de 0,6 mg/24 h
de laquinimod v.o. produjo una mejoría significativa en todas las va-
riables estudiadas frente a placebo. La TAB se redujo en un 23%, el
riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 3 meses en
un 36%, la aparición de nuevas lesiones en RM captantes de gadolinio
y de nuevas lesiones en secuencia T2 en un 37 y un 30%, respectiva-
mente, y se asoció a una reducción del 33% en la pérdida de volumen
cerebral en 2 años.
En el estudio fase III BRAVO35 se estudiaron 3 grupos de pacientes:
laquinimod oral 0,6 mg/24 h, IFNB 1a i.m. 30 g/semana y placebo.
Los pacientes con laquinimod presentaron una reducción del riesgo
de progresión de la discapacidad (sobre todo en la escala funcional
compuesta) y una mejoría en los parámetros de inflamación y atrofia
en RM pero, en cambio, no presentaron una reducción significativa
de la TAB. Un análisis estadístico posterior, que consideraba las dife-
rencias radiológicas basales que existían entre los 3 grupos (en cuan-
to a carga lesional en T2 y captación de gadolinio), sí mostró que
existía una reducción significativa de la TAB en el grupo con laquini-
mod 0,6 mg/24 h frente a placebo36.
27
GD+ (%) TAB (%) Progresión (%) Atrofia (%)
–75 –82 –54 –37 –35
–85 –90 –53 –38 –30
–71 –74 –44 n.s. n.s.
–67 –80 –31 –30 BPF-GM (n.s.)
WMV: –16456
–30 –37 –23 –36 –33
–19 n.s. n.s. –31 –28
En la actualidad, laquinimod se encuentra pendiente de aprobación
para el tratamiento de la EMRR por parte de la FDA, que solicitó un
nuevo estudio fase III, además de los ya existentes ALLEGRO y BRAVO.
En el momento del cierre de esta revisión, con fecha mayo de 2014, la
EMA se posicionó en contra de la utilización de laquinimod en el tra-
tamiento de la EMRR, por un perfil riesgo/beneficio desfavorable.
Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos
fase III fueron intolerancia gastrointestinal, tos, dolor de espalda y
elevación transitoria, reversible y asintomática de enzimas hepáti-
cas34,35.
Tratamiento oral y estrategias de tratamiento
Agrupar todos los tratamientos orales MCE bajo el título de “tra-
tamientos orales en EM” podría inducir a error, ya que el efecto re-
sultante es una clasificación artificiosa sobre la base de la utilización
de la misma vía de administración, pero que engloba fármacos con
diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados
heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad. Disponer de esta va-
riabilidad, al contrario de ser una desventaja, permite personalizar el
tratamiento en función de las características clínicas e individuales
de cada paciente, y apartarse de estrategias que atienden a criterios
inespecíficos, ambiguos y mal justificados, como la denominada
“equivalencia terapéutica”, alejada de la rigurosidad científica, de las
enseñanzas académicas, de la práctica clínica real, de las necesidades
de los pacientes, del código deontológico médico y, en definitiva, del
sentido común.
Se plantean numerosos interrogantes acerca del lugar que estos
nuevos fármacos ocuparán en el algoritmo terapéutico37,38 en cuanto
a momento de inicio y secuencia de utilización. En la actualidad se
aceptan 2 abordajes terapéuticos MCE en EMRR: tratamiento induc-
tor (iniciar el tratamiento con un potente inmunosupresor seguido, o
no, de un fármaco con un perfil menos agresivo) y tratamiento esca-
lonado (comenzando con un IM inyectable o alguno de los 3 fárma-
cos orales descritos —teriflunomida, DMF o laquinimod— y en casos
de respuesta subóptima continuar con un inmunosupresor selectivo
como fingolimod o natalizumab —no analizado en esta revisión al
administrarse vía i.v.—). Por sus características, lo más probable es
que los 4 fármacos MCE descritos se posicionen en un algoritmo de
escalado terapéutico37 (al no ajustarse ninguno al perfil de “fármaco
inductor”), en el que aspectos como la tolerancia al fármaco, prefe-
rencias, necesidades, objetivos y riesgo asumible por parte de los
pacientes se deberán tener en cuenta39-42.
Es previsible que la utilización de IM inyectables sea reemplazada
progresivamente por moléculas orales, principalmente en los pa-
cientes que han seguido tratamiento inyectable durante muchos
años. En estos pacientes será fundamental establecer un adecuado
balance riesgo/beneficio, ya que si la tolerancia y la respuesta clínica
28 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29
al IM inyectable son óptimas, no habría justificación alguna para
cambiar a un tratamiento oral, sobre todo considerando el excelente
perfil de seguridad que ofrecen los diferentes preparados de IFN y el
acetato de glatirámero. En cambio, probablemente la balanza se in-
cline del lado de las moléculas orales si existen para el paciente pro-
blemas cutáneos crónicos inaceptables o de otro tipo, si el paciente
no sigue ningún tratamiento por intolerancia/ineficacia de los IM y/o
si la actividad de la EM persiste pese a los IM inyectables38.
En pacientes con nuevo diagnóstico de EMRR es lógico pensar que
la tendencia natural será utilizar de inicio fármacos MCE orales, a
priori con una mejor tolerancia que los IM inyectables, aunque de
nuevo será necesario establecer adecuadamente el balance riesgo/
beneficio, que en el tratamiento a largo plazo, por la experiencia acu-
mulada, se inclina a favor de los IM inyectables. En la actualidad hay
datos de seguridad a largo plazo de los tratamientos orales proce-
dentes de los estudios de extensión de los diferentes ensayos clíni-
cos23,43, pero será su utilización en la práctica diaria a lo largo de los
años lo que establecerá de forma definitiva los posibles riesgos de su
uso a largo plazo.
Numerosos estudios han demostrado que el inicio de un trata-
miento MCE precoz en base a la identificación y diagnóstico precoz
del SDA retrasa de forma significativa la progresión de la discapaci-
dad44-47. En la actualidad, entre las moléculas orales revisadas, solo se
ha realizado un estudio en SDA con teriflunomida25, en el que se ha
demostrado una reducción significativa del riesgo de conversión a
EM y de progresión de la discapacidad frente a placebo, por lo que los
pacientes que debuten con SDA podrían beneficiarse de este trata-
miento.
También será necesario, en el momento de instaurar un trata-
miento oral, considerar otras variables, como el deseo de gestación
en pacientes del sexo femenino y la edad del paciente48. La ausencia
de registros de embarazos amplios y consistentes recomienda la in-
terrupción de cualquiera de los fármacos orales revisados en caso de
deseo de gestación por su potencial efecto teratógeno48. En cambio,
diversos estudios49-52 proponen que resulta seguro (tanto para la ma-
dre como para el feto) y efectivo mantener el tratamiento IM inyec-
table, especialmente acetato de glatirámero, hasta la positividad del
test de embarazo, ante la imposibilidad de predecir el momento de
la concepción y el riesgo de reactivación de la enfermedad si la pa-
ciente permanece sin tratamiento hasta que esta se produzca. En este
sentido, las posibles secuencias y decisión de tratamiento entre fár-
macos orales e IM inyectables por deseo de embarazo son múltiples.
Aunque el debut de la enfermedad antes de los 16 años solo ocurre
en el 5% de los casos48, las características de las formas pediátricas
(TAB mayor que en adultos, afectación cognitiva y presencia de dis-
capacidad a una edad temprana) hacen que el inicio precoz de un
tratamiento MCE resulte determinante para retrasar secuelas y pro-
gresión. Pese a esto, en la actualidad no hay ningún tratamiento MCE
con indicación específica en edad pediátrica (menores de 12 años),
dada la falta de ensayos clínicos que proporcionen evidencia en este
segmento de edad. Pese a la ausencia de estudios, la mayoría de IM
inyectables recoge en su ficha técnica la indicación de tratamiento a
partir de los 12 años. En la actualidad se está desarrollando un estu-
dio con teriflunomida, denominado TERIKIDS, en edad pediátrica53.
En pacientes en tratamiento con natalizumab y riesgo de leucoen-
cefalopatía multifocal progresiva (LMP), por presentar 2 factores de
riesgo (más de 2 años de tratamiento y serología positiva para virus
JC —VJC—) con títulos elevados de anticuerpos anti-VJC54 o 3 factores
de riesgo (antecedentes de inmunosupresión añadido a los anterio-
res), el cambio de tratamiento a uno de los tratamientos orales ana-
lizados puede ser una opción si el riesgo de LMP no es asumido por
el paciente. Un estudio reciente indica que la sustitución de natalizu-
mab por fingolimod, tras un período de lavado de 2 meses tras la
interrupción de natalizumab, resulta aceptable en términos de segu-
ridad y eficacia y se minimiza el temido efecto rebote que a veces
produce la suspensión de natalizumab55.
Aunque la inclusión de biomarcadores de respuesta a tratamiento
en el algoritmo terapéutico se perfila como un herramienta impres-
cindible en el futuro próximo para un adecuado manejo de la enfer-
medad, la validación de la mayor parte de ellos está en desarrollo y
en la actualidad resulta inevitable acudir a los resultados de los en-
sayos clínicos (tabla 3) para adecuar el perfil individual de cada pa-
ciente a las características y comportamiento observado con cada
fármaco MCE. Los resultados de los ensayos clínicos (tabla 3) no pue-
den ser comparados entre sí, ya que difieren en las características
basales de su población, diseño y variables estudiadas, pero extrapo-
lar las fortalezas de cada fármaco a las necesidades de un paciente
concreto puede permitir un adecuado ajuste inicial del tratamiento.
Conclusiones
El acceso de los pacientes con EMRR a las novedosas terapias MCE
orales mejora sus expectativas de permanecer libres de enfermedad, de
adherencia al tratamiento y de tolerancia a los fármacos. Aunque las
previsiones de efectividad y seguridad son excelentes, la finalización de
algunos ensayos clínicos en marcha y la experiencia de su manejo en
la práctica clínica será lo que confirme estas perspectivas y facilitará la
elaboración de guías clínicas y consensos para su utilización.
Conflicto de intereses
J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo han
recibido honorarios por charlas y exposiciones en reuniones científi-
cas de Biogen Idec, Novartis, Sanofi y TEVA.
Bibliografía
1. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the
randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The
University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1995;45:1277-
85.
2. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon -1a in relapsing/
remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by
Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet.
1998;352:1498-504.
3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al.
Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple
sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann
Neurol. 1996;39:285-94.
4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1
reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple
sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial.
The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268-76.
5. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al;
AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for
relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
6. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A
placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2010;362:387-401.
7. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod’s efficacy and adverse effects in
multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;69:759-77.
8. Aktas O, Kury P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential novel therapy for
multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6:373-82.
9. Mehling M, Lindberg R, Raulf F, Kuhle J, Hess C, Kappos L, et al. Th17 central
memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis.
Neurology. 2010;75:403-10.
10. Choi JW, Gardell SE, Herr DR, Rivera R, Lee CW, Noguchi K, et al. FTY720
(fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires astrocyte
sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proc Natl Acad Sci USA.
2011;108:751-56.
11. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral
fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2010;362:402-15.
12. U.S. Food and Drug Administration. Disponible en: http://www.fda.gov
13. European Medicines Agency. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/
14. Gold R, Comi G, Palace J, Siever A, Gottschalk R, Bijarnia M, et al. Assessment of
cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing
multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol. 2014;261:267-76.
15. Gold R, Comi G, Ziemssen T, et al. Safety of fingolimod in patients with relapsing
forms of multiple sclerosis: subgroup analyses from the 4-month, open-label,
multicentre FIRST study. 28th Congress of the European Committee for Treatment
and Research in Multiple Research in Multiple Sclerosis. Lyon, France; October
10-13, 2012. P1009.
 J.E. Meca-Lallana et al / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29
16. Agencia Española de Medicamentes y Productos Sanitarios. Disponible en: http://
www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/portada/home.htm
17. Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in MS-
Teriflunomide. Clin Immunol. 2012;142:49-56.
18. Gold R, Wolinsky JS. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of
teriflunomide. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84.
19. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al.
Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2011;365:1293-303.
20. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, Freedman MS, Miller AE, Olsson TP, et al. Oral
teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol.
2014;13:247-56.
21. Bar-Or A, Freedman MS, Kremenchutzky M, Menguy-Vacheron F, Bauer D, Jodl S,
et al. Teriflunomide effect on immune response to influenza vaccine in patients
with multiple sclerosis. Neurology. 2013;81:552-8.
22. O’Connor PW, Lublin FD, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Freedman MS, et al.
Teriflunomide reduces relapse-related neurological sequelae, hospitalizations and
steroid use. J Neurol. 2013;260:2472-80.
23. Confavreux C, Li DK, Freedman MS, Truffinet P, Benzerdjeb H, Wang D, et al. Long-
term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple
sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler. 2012;18:1278-89.
24. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, Confavreux C, Comi G, Kappos L, et al.
Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing
multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2014;20:
705-16.
25. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, Comi G, Freedman MS, Olsson TP, et al. TOPIC:
efficacy and safety of once daily oral teriflunomide in patients with first clinical
episode consistent with multiple sclerosis. 66th Annual Meeting of the American
Academy of Neurology. Philadelphia, USA; April 26-May 53, 2014.
26. Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova E, Limmroth V, et al; BG-12
Phase IIb Study Investigators. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind,
placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008;372:1463-72.
27. Linker RA, Lee DH, Ryan S, Van Dam AM, Conrad R, Bista P, et al. Fumaric acid esters
exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2
antioxidant pathway. Brain. 2011;134:678-92.
28. Fontoura P, Garren H. Multiple sclerosis therapies: molecular mechanisms and
future. Results Probl Cell Differ. 2010; 51:259-85.
29. Gold R. Oral therapies for multiple sclerosis: a review of agents in phase III
development or recently approved. CNS Drugs. 2011;25:37-52.
30. Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Placebo-
controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2012;367:1098-107.
31. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebo-
controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl
J Med. 2012;367:1087-97.
32. Noseworthy JH, Wolinsky JS, Lublin FD, Whitaker JN, Linde A, Gjorstrup P, et al.
Linomide in relapsing and secondary progressive MS: part I: trial design and
clinical results. North American Linomide Investigators. Neurology. 2000;54:
1726-33.
33. Bruck W, Wegner C. Insight into the mechanism of laquinimod action. J Neurol Sci.
2011;306:173-79.
34. Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko A, Rocca MA, et al. Placebo-
controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med.
2012;366:1000-9.
35. Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, Zipp F, Havrdova E, Cohen JA, et al. A randomized
placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J
Neurol. 2014;261:773-83.
36. Cutter G, Comi G, Vollmer T, Ladkani D, Sasson N, Knappertz V. Bayesian analysis
of laquinimod’s effect on relapses and disability. 29th Congress of the European
Committee for Treatment and Research in Multiple Research in Multiple Sclerosis.
Copenhagen, Denmark; October 2-5, 2013. P606.
29
37. García-Merino A, Fernández O, Montalbán X, De Andrés C, Oreja-Guevara C,
Rodríguez-Antigüedad A, et al. Spanish Neurology Society consensus document on
the use of drugs in multiple sclerosis: escalating therapy. Neurología. 2010;25:378-90.
38. Killestein J, Rudick RA, Polman CH. Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet
Neurol. 2011;10:1026-34.
39. Solari A, Acquarone N, Pucci E, Martinelli V, Marrosu MG, Trojano M, et al.
Communicating the diagnosis of multiple sclerosis – a qualitative study. Mult
Scler. 2007;13:763-9.
40. Kasper J, Heesen C, Köpke S, Fulcher G, Geiger F. Patients’ and observers’
perceptions of involvement differ. Validation study on inter-relating measures for
shared decision making. PLoS One. 2011;6:e26255.
41. Kachuck NJ. When neurologist and patient disagree on reasonable risk: new
challenges in prescribing for patients with multiple sclerosis. Neuropsychiatr Dis
Treat. 2011;7:197-208.
42. Girouard N, Soucy N. Patient considerations in the management of multiple
sclerosis: development and clinical utility of oral agents. Patient Prefer Adherence.
2011;5:101-8.
43. O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Selmaj K, Olsson T, Agoropoulou C, et al. Phase
3 FREEDOMS study extension: Long-term safety of fingolimod (FTY720) in
relapsing-remitting multiple sclerosis. 28th Congress of the European Committee
for Treatment and Research in Multiple Research in Multiple Sclerosis. Lyon,
France; October 10-13, 2012. P523.
44. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, et al; and
the Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Intramuscular interferon
β1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2000;343:898-904.
45. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, et al. Effect of early
interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised
study. Lancet. 2001;357:1576-82.
46. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al.
Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and
McDonald MS in patients with clinically isolated síndromes. Neurology.
2006;67;1242-49.
47. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al. Effect of
glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients
with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1503-11.
48. Lugaresi A, Di Ioia M, Travaglini D, Pietrolongo E, Pucci E, Onofrj M. Risk-benefit
considerations in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:893-914.
49. Giannini M, Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B, Pastò L, Razzolini L, et al. Pregnancy
and fetal outcomes after glatiramer acetate exposure in patients with multiple
sclerosis: a prospective observational multicentric study. BMC Neurol. 2012;12:124.
50. De las Heras V, De Andrés C, Téllez N, Tintoré M. Pregnancy in multiple sclerosis
patients treated with immunomodulators prior to or during part of the pregnancy:
a descriptive study in the Spanish population. Mult Scler. 2007;13:981-4.
51. Fragoso YD, Boggildb M, Macias-Islasc MA, Carra A, Schaerer KD, Aguayo A, et al.
The effects of long-term exposure to disease-modifying drugs during pregnancy in
multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115:154-9.
52. Lu E, Wang BW, Guimond C, Synnes A, Sadovnick D, Tremlett H. Disease-modifying
drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology.
2012;79:1130-5.
53. ClnicalTrials.gov.Disponibleen:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=teriflunomide
54. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, Richman S, Pace A, Lee S, et al. Anti-JCV
antibody index further defines PML risk in natalizumab-treated MS patients. 27th
Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Center. Orlando, Florida,
USA; May 29-June 1, 2013. DX51.
55. Jokubaitis VG, Li V, Kalincik T, Izquierdo G, Hodgkinson S, Alroughani R, et al.
Fingolimod after natalizumab and the risk of short-term relapse. Neurology.
2014;82:1204-11.
56. Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F, Datta S, O’Connor P, Confavreux C, et al.
Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of teriflunomide.
Mult Scler. 2013;19:1310-9.