Priones y agregados proteicos: concepción y transmisibilidad.

Facultad de ciencias Universidad de Chile, Curso de Biofisicoquimica macromolecular

Ariel Pinto M, Paulina Vilches L.

Introducción:
El estudio de la agregación de proteínas, junto con la formación de amiloides y otras
estructuras similares, se ha convertido en un tópico de relevancia en los últimos años
debido a las múltiples enfermedades o trastornos tanto humanos como en animales a los
que han sido relacionados, como lo son el Alzheimer, el mal de Parkinson y la
encefalopatía espongiforme (1). Esta última, conocida comúnmente como el “mal de las
vacas locas”, se produce debido a los priones, uno de los variados tipos de agregado
proteicos que existe. Si bien los priones comparten algunas características funcionales
con otros agregados, entre estos los agregados de β-amiloide y de proteínas Tau, son
únicos en el ámbito de transmisibilidad, vale decir, son las únicas conformaciones
moleculares capaces de ser infectivas tanto intra como interespecie (2). Esto genera el
cuestionamiento de qué es lo que tienen los priones que no tienen las fibras β-amiloide o
tau para poder ser transmisibles, y si es posible que los otros agregados generen esta
transmisibilidad vía evolutiva o mediante algún cambio conformacional gatillado por algún
factor celular o externo. El objetivo de este trabajo es explicar la estructura molecular del
prion, su formación y mecanismo de transmisibilidad, además de buscar la información
pertinente que pueda dilucidar si es efectivo obtener transmisibilidad similar a la de los
priones en fibras β-amiloides, por ser este agregado está altamente relacionado con la
enfermedad de Alzheimer.

Características de los priones

Los priones son, como se dijo anteriormente, agregados de

proteína que han sido relacionados a enfermedades como la
tembladera (o scrapie) en ovejas, encefalopatía
espongiforme en vacas (mal de las vacas locas) y la
enfermedad de Creutzfeldt–Jakob en humanos. (3) Su
formación se debe al plegamiento anómalo desde la
proteína prion normal encontrada en células (PrPC) hacia su
conformación dañina (PrPSc). Se han establecido modelos
estructurales teóricos de ambos estados proteicos en
priones de ratón, donde la estructura nativa posee un alto
porcentaje de α-hélices y una pequeña concentración de β-
sábanas; por el contrario, la estructura mal plegada aumenta
su porcentaje de β-sábanas por la transición de estructuras
α-hélices a éstas (4). Esto quiere decir que el cambio de
estructuración secundaria desde α-hélices a β-sábanas es el
proceso crucial molecular de la formación de priones,
específicamente, de la polimerización de la conformación
PrPSc.

Fig. 1: Estructura de las isoformas

del prión, A) isoforma PrP
recombinante. B) isoforma PrPSc
[4]
El fenómeno del prion

Los estudios relacionados al mecanismo de propagación de priones han demostrado que

la conformación PrPSc, por sí sola, es capaz de captar monómeros de PrP C de la célula
huésped donde se encuentre, gracias a su alto porcentaje de estructura β-sábana y la
baja energía de su conformación, para agregarlos a sí misma siendo capaz de formar
oligómeros, protofibrillas, y fibrillas amiloidales (Fig. 2), todas de carácter tóxico para la
célula, lo cual da origen a los conceptos de semilla y germinación de priones (5). Este
modelo ha sido capaz de explicar el por qué es posible hablar de „transmisibilidad‟ de
priones, ya que basta con tener una sola „semilla‟ en cualquier célula sana para que se
produzca la germinación de agregados tóxicos. Además de aquello, es sabido que los
priones son resistentes a variadas condiciones ambientales, por lo que se favorece su
propagación mediante implementos quirúrgicos con sangre de personas poseedoras de
alguna enfermedad por priones o mediante el consumo de carne de animales que hayan
estado infectados con priones en sus enfermedades respectivas (2).

Fig. 2: Paradigma del prión [5]

Ahora, debido a esta aparente capacidad de múltiple propagación, es que por un cierto
tiempo se acuñó el concepto de „cepas de priones‟, por ser estos capaces de generar
multiplicidad de fenotipos que derivan en variadas enfermedades con una única proteína
común. Sin embargo, aquel concepto ha sido modificado, y se ha probado que esta
multiplicidad de fenotipos se debe a las diferencias estructurales y bioquímicas de los
polímeros de PrPSc: los priones son agregados de monómeros PrP C mal plegados (Fig. 2),
no una proteína única de por sí, por lo que la explicación de las variadas „enfermedades
de priones‟ como han sido denominadas, está en las diferentes distribuciones
tridimensionales en el espacio que son capaces de formar estos monómeros, generando
por consiguiente una diversidad en las conformaciones de los polímeros PrPSc y
explicando así la diversidad de priones relacionados a enfermedades (6).

Transmisibilidad o infectividad

Además de los priones, existen otras estructuras de agregados proteicos relacionadas a

enfermedades neurodegenerativas como lo son la fibra β-amiloide (Aβ), los agregados tau,
la α-sinucleina (α-Syn) y la huntingtina (Htt). Todas estas comparten las propiedades
generales de los agregados de proteínas, sin embargo, solo los priones presentan la
capacidad de transmitirse tanto intra como interespecie. Aunque, existe el problema de
que el término de transmisibilidad es similar al concepto de infección y al de contagio, por
lo que la capacidad de transmitirse de los priones entra en duda (6). Si bien el proceso de
„germinación‟ de los priones está referido a la capacidad de polimerizar en cualquier célula
presente mediante la formación de sábanas-β, algunos autores consideran que este
proceso es igualitario en todos los agregados diferentes de los priones por el factor común
de la estructura de sábanas-β, por lo que se podría utilizar el término prion como una
categoría que encerraría a todos los agregados antes mencionados (3). Otros autores, por
el contrario, creen que la germinación es exclusiva de los priones y que la transmisibilidad
por ende, es exclusiva de los priones también, junto además de definir al prion como una
molécula capaz de generar exclusivamente enfermedades de prion. Así, para una mejor
diferenciación, sugieren dejar a los priones como agregados capaces de germinar,
transmitirse entre humanos, y categorizar los otros agregados como prionoides o
amiloides tipo prion: este concepto, también nace de
una temática no tratada con anterioridad, consistente Tabla 1: Comparación de transmisibilidad
de priones y de β-amiloide (9)
en la propagación célula-célula que sí se ha
observado en fibras β-amiloide y agregados tau,
por ejemplo (7).

Cabe destacar que en β-amiloides se ha

demostrado que su infectabilidad y transmisibilidad
está mediada por su estabilidad frente a diversos
ambientes, estos aglomerados provocan una
disminución en el tiempo de vida del animal en
estudio, lo que se puede asociar a la
disfuncionalidad que genera la producción de
aglomerados proteicos, mas no se puede asegurar
que su transmisibiidad se asocie a la enfermedad
generada en humanos, vale decir, esta
transmisibilidad no asegura que la enfermedad del
Alzheimer se pueda transmitir, ya que no está
estudiada debido a que la enfermedad es propia de
humanos y no se ha podido probar debido a la
ética asociada a este proceso.
Transmisión célula-célula de agregados proteicos

Si bien la transmisibilidad interespecie se ha denominado exclusiva de priones, así como

la propagación de éstos entre las células del individuo afectado, se ha demostrado que
este último mecanismo puede ser observado en los denominados prionoides, llamándose
así como un mecanismo “tipo prion”. De esta manera, es posible ilustrar este mecanismo
a fondo, definiendo dos pasos primordiales y que pueden abrir paso al estudio más
detallado sobre el paradigma de la transmisibilidad: una célula productora y dadora de
agregados que los libera y otra célula receptora (sana) con maquinaria biológica capaz de
captar los agregados previamente liberados (8). Resumiendo, se han visto realizados
estos dos pasos mediante tres mecánicas principales: exosomas, endocitosis general y
nanotubos. Los exosomas, vistos en priones, Aβ y α-Syn, son compartimentos similares a
vesículas que portan en su interior pequeños agregados proteicos, liberados al medio
externo y luego siendo recepcionados sin romper su estado encapsulado. La liberación de
los agregados proteicos estaría relacionada a cuerpos multi-vesiculares que se fusionan
con la membrana del exosoma luego de la recepción e internación del exosoma en la
célula sana. La endocitosis, como el nombre lo dice, consiste en la liberación de los
agregados en estado monomérico hacia el medio extracelular, para luego ser
recepcionados por la membrana de la célula sana e ingresados a esta por un
compartimento formado por la membrana celular. Y finalmente, los nanotubos más
conocidos como TNT, son canales membranosos basados en actina y microtúbulos
diseñados para la conexión e intercambio de sustancias entre células. Estudios han
demostrado que priones, Aβ, α-Syn y Htt son capaces de utilizar este sistema para
beneficio propio y así transportar sus agregados mediante los nanotubos (6).

Fig. 3: Mecanismo de infección celula-celula de prion a). de α-synucleina b). de Htt c). de β-amiloides d). [7]
Comparación de estructuras proteicas de priones, β-amiloides y proteínas Tau.

Comparamos las estructuras moleculares de las tres proteínas para ver la similitud de
estas y determinar si estas conllevan en algún caso a la capacidad de ser transmisibles
donde pudimos percatar que las estructuras de β-amiloides y proteínas Tau son muy
parecidas en cuanto a sus conformaciones de hélices-α, por lo que la posibilidad de
formar amiloides se ve potenciadas debido a que es muy probable que aumente la
capacidad de formar sabanas-β en el proceso de formación de las hélices alfa, tal como
es producido en el caso de los priones, esto puede corroborar que si bien tienen una
capacidad de transformarse en aglomerados muy parecida esto no asegura su
transmisibilidad. (fig. 4)

A B

Fig. 4: Estructuras moleculares de las proteínas a) TAU y b) β-amiloide

Conclusiones:
A lo largo de este estudio pudimos percatar que el concepto de prion está aún en
duda, debido a que algunos científicos relacionan el concepto de prion a la
transmisibilidad y a la capacidad de germinar que este conlleva, pero otros asocian al
prión a la capacidad de generar solo las enfermedades asociadas a este y a la capacidad
de transmitirse. Nosotros por nuestra parte creemos que el concepto de prion debe seguir
asociado a la transmisibilidad de las enfermedades asociadas a este agregado proteico y
no a la capacidad de germinar, debido a que en ese caso se asocia al termino amiloide y
prion como sinónimos. Es por esto que preferimos ocupar el término “tipo prion” a los
agregados que se comportan de forma similar a este, específicamente a la transmisión
celula-celula que si ha sido demostrada.
Por otra parte la transmisibilidad está asociada a priones básicamente por la falta
de capacidad de estudio de enfermedades de aglomerados “tipo prion” como β-amiloides
y proteínas tau, que si tienen la capacidad de formar aglomerados como ya fue expuesto
anteriormente.
1.- Knowles, T. Vendruscolo, M. Dobson, C. 2014. The amyloid state and its association
with protein misfolding diseases. Nature 15, 384–396.

2.- Verma A. 2016. Prions, prion-like prionoids, and neurodegenerative disorders. Ann.
Indian Acad. Neurol. 19, 169-74.

3.- Prusiner, S. 2013. Biology and Genetics of Prions Causing Neurodegeneration. Annu.
Rev. Genet. 47, 601–23.

4.- Prusiner, S. M.D. 2001 Neurodegeneratives Diseases and Prions. N. Engl. J. Med. 344,
1516-1526.

5. - Walker, L. Jucker, M. 2015. Neurodegenerative Diseases: Expanding the Prion

Concept. Annu. Rev. Neurosci. 38, 87–103.

6.- Ghaemmaghami, S. 2016. Biology and Genetics of PrP Prion Strains. Cold Spring Harb
Perspect Med doi: 10.1101/cshperspect.a026922.

7.- Aguzzi, A. Lakkaraju, A.K. 2016. Cell Biology of Prions and Prionoids: A Status Report.
Trends Cell Biol 26 (1), 40-51.

8.- Costanzo, M. Zurzolo, C. 2013. The cell biology of prion-like spread of protein
aggregates: mechanisms and implication in neurodegeneration. Biochem. J. 452, 1–17.

9.- Lary C. Walker, Juliane Schelle and Jucker M. 2016. The Prion-Like Properties of
Amyloid-b Assemblies: Implications for Alzheimer‟s Disease. Cold Spring Harb Perspect
Med.