Estudos Pré Clínicos

Artrite Reumatóide
 Fase Pré Clínica
Aplicação de nova molécula em animais, após identificada em experimentações in vitro
como tendo potencial terapêutico

- Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança;

- Mais de 90% das substâncias estudadas nesta fase, são eliminadas: não demonstram
suficiente atividade farmacológica/terapêutica ou demasiadamente tóxicas em
humanos;
- Atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável = passam à fase
seguinte

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm
Tratamento Medicamentoso AR
Os objetivos principais do tratamento do paciente com AR são: prevenir ou controlar a lesão articular,
prevenir a perda de função e diminuir a dor, tentando maximizar a qualidade de vida desses pacientes (A).
A remissão completa, apesar de ser o objetivo final do tratamento, raramente é alcançada (D) ¹.

Para o controle da dor e do processo inflamatório articular o uso de antiinflamatórios não hormonais
(AINHs) ¹ (D), associado ou não a doses baixas de glicocorticóides (até no máximo 15 mg de prednisona), é
um importante adjuvante à terapêutica de base (A) ² ³.

1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthitis Rheum 46:328-46, 2002.
2. Gotzsche PC, Johansen HK: Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rwv
2:CD000189, 2000.
3. Moreland LW, O ́Dell JR: Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future? Arthritis Rheum 46:2553-63, 2002
Fármaco

Novo Fármaco
Interação

Novo Fármaco
Estudos Pré Clínicos Selecionados
Estudos Pré Clínicos
Os ensaios toxicológicos pré-clínicos integram três áreas distintas: a farmacologia, a farmacocinética e a
toxicologia.

São realizados com base em modelos experimentais e em testes in vitro após a descoberta de um novo
composto, com o objetivo de avaliar seus efeitos potenciais e os riscos para o ser humano.

É importante ressaltar que todas as pesquisas pré-clínicas ao redor do mundo seguem protocolos rígidos de
agências regulatórias e obrigatoriamente precisam ser aprovadas por uma Comissão de Ética antes do início de
qualquer experimento.

Dos compostos descobertos, apenas 1% são lançados no mercado por resultados, principalmente pré clínicos, de
alta toxicidade e efeitos colaterais muito prejudiciais.
Referência. O que é Pesquisa Pré-Clínica?. http://www.cdecbrasil.com.br/preclinica.html . Acesso 15/06/2017
Efeito Antinflamatório: Edema de Pata
O teste de edema de pata consiste na indução de processo inflamatório com a carragenina 100µg / pata ¹. Os
animais recebem em um das patas a aplicação do agente inflamatório e solução salina na pata controle. Uma
hora antes da aplicação da carragenina, é administrado por via oral o fármaco a ser testado².

A resposta inflamatória induzida pela carragenina é caracterizada por uma resposta bifásica, com a formação de edema
resultante da rápida produção de vários mediadores inflamatórios (Mendes et al., 2010). A fase inicial (60-90 minutos) é
atribuída a uma libertação de histamina, serotonina e bradicinina, enquanto a fase tardia (4-6 horas) é devido a super produção
de prostaglandina (Ogonowski et al., 1997)¹. Esta resposta inflamatória é normalmente quantificada pelo aumento no tamanho
da pata (edema) sendo modulada por inibidores de moléculas específicas dentro da cascata inflamatória, como os
anti-inflamatórios não-esteroidais (Morris, 2003)¹.

1. Boletim Técnico - n.º 97 - p. 1-35 ano 2014 Lavras/MG GOVERNO DO BRASIL. MÉTODOS DE AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA E ANTI-INFLAMATÓRIA DE PRODUTOS
NATURAIS.
2. Ednir de Oliveira Vizioli. ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE HÍBRIDOS FTALIMÍDICOS E PRÓ-FÁRMACOS TAURÍNICOS DERIVADOS DE ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES. Araraquara, SP. 2009.
Teste de Gastrotoxicidade
Administração do fármaco por via oral, em diferentes Grau 1 : lesões < 1,5 mm
grupos de animais, com doses variadas;
Grau 2: lesões de 1,5 à 2,5 mm

Eutanásia com CO2; Grau 3: lesões de 2,5 à 3,5 mm

Avaliação de ulceração estomacal quanto a coloração e Grau 4: lesões de 3,5 à 4,5 mm

integridade.
Grau 5: lesões > 4,5 mm

1. Ednir de Oliveira Vizioli. ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE HÍBRIDOS FTALIMÍDICOS E PRÓ-FÁRMACOS

TAURÍNICOS DERIVADOS DE ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES. Araraquara, SP. 2009.
Teste de Atividade Antinflamatória Crônica
O teste se baseia na indução da colite ulcerativa por ácido
acético.

Grupo controle positivo: 2 mL per rectum de ácido acético 4%

por meio de sonda gástrica po 1 minuto.

Grupo controle negativo: mesmo tratamento do grupo

positivo, com agente irritante NaCl 0,9%.

5° dia: administração do composto estudado, diarimanete, por

5 dias.

10º dia: eutanásia e autópsia. Avaliação histológica intestinal: Modelo de teste para colite ulcerativa, adaptado.
necrose e ulceração.
1. Ednir de Oliveira Vizioli. ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE HÍBRIDOS FTALIMÍDICOS E PRÓ-FÁRMACOS TAURÍNICOS DERIVADOS DE ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES. Araraquara, SP. 2009.
 Teste de Toxicidade por Dose Crônica
- FDA (agência americana) requer que este ensaio de toxicidade tenha uma duração
de 12 meses mas reconhece que Ensaios toxicológicos pré-clínicos na avaliação da
segurança de novos fármacos 9 meses são suficientes para extrair todos os
parâmetros de toxicidade presentes no novo fármaco (Denny e Stewart, 2013; EMA,
1999).

(Denny e Stewart, 2013; EMA, 1999)

Teste de Toxicidade por Dose Crônica
Utilizam duas espécies distintas, pertencendo uma à categoria dos roedores
(normalmente camundongos) e a outra à categoria dos não roedores. Cada grupo é
constituído por 20 animais repartidos equitativamente por ambos os sexos (OECD, 2009).
A duração deste ensaio permite avaliar os efeitos adversos que ocorrem a curto e a médio
prazo e abrange o período de tempo utilizado para a maioria dos produtos farmacêuticos.

Um período de tempo mais alargado pode ser justificável para as moléculas que vão
integrar tratamentos crónicos e para o estudo de produtos biofarmacêuticos em que os
seus mecanismos de ação e de toxicidade ainda são desconhecidos (EMA, 1999).
Incertezas dos Ensaios Pré Clínicos
Os ensaios são conduzidos em animais e seus resultados, extrapolados para modelos humanos. Todas as
extrapolações são especulativas e se baseiam em modelos preditivos.

As diferenças entre espécies, portanto, não permitem extrapolações lineares. Entre as diferenças mais
importantes estão a toxicocinética, toxicodinâmica, anatomia e fisiologia.

A capacidade de biotransformação é responsável pela suscetibilidade de cada espécie ao fármaco e pode

ser limitada por deficiências metabólicas ou enzimáticas.

Dentro da mesma espécie também existem variações, como a gravidez e a idade.

Referência. Fernanda Márcia Ferreira Lavandeira. Ensaios toxicológicos pré clínicos na avaliação da segurança de novos fármacos. Porto, 2014. Faculdade de Ciências da
Saúde.
Obrigada!