Receptores y mecanismos de transducción de señales

Los organismos unicelulares, como bacterias y protozoos, se adaptan al medio que los rodea
desarrollando diferentes mecanismos para adquirir y aprovechar los nutrientes de este. Sin
embargo, la evolución de los organismos pluricelulares exigió el desarrollo de sistemas de
“comunicación” entre las diferentes células y tejidos que los componen, de modo de actuar en
forma coordinada y armónica entre ellos. Todas las células son capaces de recibir y procesar
información. Es posible distinguir distintos tipos de comunicación intercelular.

Comunicación intercelular directa

Tiene lugar únicamente entre células adyacentes cuyas membranas plasmáticas están en
contacto. Dentro de este tipo de comunicación es posible distinguir diferentes formas:

Uniones tipo hendidura o gap

Están formadas por estructuras proteicas denominadas conexones que se ensamblan y crean
canales entre las membranas de dos células en contacto, logrando que ambas se acoplen
metabólica y eléctricamente. Permiten el pasaje de iones inorgánicos y pequeñas moléculas
(menores de ~1200 Da), como Ca+2 y AMPc, desde el citoplasma de una célula al citoplasma de la
célula adyacente. Desempeñan un papel crítico en el músculo cardíaco y en el músculo liso. Los
cardiomiocitos auriculares y ventriculares se comunican directamente a través de uniones de este
tipo ubicadas en los discos intercalares y permiten que los potenciales de acción generados en el
sistema de conducción se distribuyan rápidamente en el miocardio para lograr una contracción
coordinada.

Uniones adherentes

Están formadas por los dominios extracelulares de ciertas proteínas transmembrana denominadas
caderinas que interaccionan en forma dependiente de Ca+2; se agrupan entre ellas y con otras
proteínas intracelulares, las cateninas. A su vez, las cateninas están unidas a la actina del
citoesqueleto. Son importantes para mantener la morfología celular normal como también la
organización de grupos celulares dentro de un tejido y participan en la señalización durante el
desarrollo o remodelado de los tejidos. Dentro de este tipo de uniones también debemos
considerar a las uniones estrechas, formadas por otras proteínas transmembrana, como las
claudinas y ocludinas. Trastornos en la permeabilidad al cloruro en uniones estrechas del epitelio
tubular renal podrían estar involucrados en el desarrollo de hipertensión arterial.

Ligandos asociados a membrana

Otra forma de comunicación directa entre células adyacentes es a través de la interacción de un

receptor de la membrana plasmática de una célula con un ligando que es, a su vez, parte de la
membrana plasmática de la célula adyacente. Este tipo de comunicación brinda, por ejemplo,
información espacial a células que migran, como en el caso de las células del endotelio vascular.
Comunicación intercelular indirecta

Dos (o más) células pueden comunicarse entre sí sin estar en contacto directo utilizando
diferentes moléculas que funcionan como señales químicas entre la célula que la produce y la
célula diana. Las moléculas señales (ligandos) pueden actuar de tres formas diferentes (fig.16-1):

• Autocrina: la molécula señal actúa sobre receptores ubicados en la membrana de la célula que
la produjo. Este mecanismo permite la autorregulación de las funciones celulares.

• Paracrina: la molécula señal es liberada al líquido intersticial y difunde a células vecinas,

modificando su función.

• Endocrina: la molécula señal, en este caso denominada hormona, llega al torrente sanguíneo
para así alcanzar células alejadas del sitio de producción. La selectividad está dada por la presencia
de receptores específicos para estas moléculas en la célula diana. Si las células son neuronas que
vierten su neurotransmisor a la sangre se llama mecanismo neuroendócrino.

En la señalización autócrina y parácrina, para que la molécula señal tenga efecto local, su difusión
debe estar restringida, ya sea porque es rápidamente endocitada, porque es degradada por
enzimas extracelulares o porque queda atrapada por la matriz extracelular. Un ejemplo típico de
señalización parácrina ocurre a nivel de la unión neuromuscular al liberarse acetilcolina del
terminal axónico que interactúa con el receptor nicotínico de la fibra muscular. La acetilcolina libre
de la hendidura sináptica es rápidamente degradada por la acetilcolinesterasa.

Ligandos
Las moléculas que actúan como señales intercelulares pueden ser de naturaleza química variada:
péptidos y proteínas, como la angiotensina II, la endotelina y la insulina; esteroides, como la
aldosterona y los estrógenos; aminas, como la adrenalina y la dopamina y pequeñas moléculas,
como:

aminoácidos, nucleótidos, iones y gases (por ej.,óxido

nítrico). Una vez liberada, la molécula señal debe
interactuar con receptores específicos localizados en la
membrana plasmática o en el interior de la célula diana.
Receptores:
Son generalmente proteínas, aunque a veces pueden ser lipoproteínas. Si bien en algunos casos el
receptor es directamente el efector de la respuesta, la mayoría de las veces la interacción del
ligando con su receptor conduce a la activación de moléculas efectoras del medio intracelular
responsables de iniciar la respuesta. En este caso. la transmisión de la información generalmente
consta los siguientes pasos:

• Paso 1: Reconocimiento de la molécula señal con su receptor. La misma molécula puede unirse a
más de un tipo de receptor. A cuál se una dependerá de la afinidad del receptor por el ligando, de
la abundancia de cada tipo de receptor y de si existe algún otro agonista que compita por el
receptor. La unión ligando-receptor, desde el punto de vista químico, puede ser: iónica, formada
por 2 grupos de cargas opuestas; interacción de tipo van der Waals, un dipolo transitorio en un
átomo genera un dipolo en el átomo adyacente, lo que crea una interacción electroestática e
interacción hidrofóbica, que ocurre entre grupos no polares.

• Paso 2: Transducción del mensaje extracelular en una señal intracelular o un segundo

mensajero. La unión del ligando al receptor causa un cambio conformacional en este último, que
inicia la actividad catalítica intrínseca del receptor o causa que el receptor interactúe con alguna
enzima de la membrana o del citosol. La consecuencia final es la generación de un segundo
mensajero o la activación de una cascada catalítica de señalización intracelular.

• Paso 3: Transmisión de la señal del segundo mensajero al efector apropiado, que puede ser una
enzima, un factor de transcripción, un canal iónico, etc.

• Paso 4: Modulación del efector: las cascadas de señalización, en general, activan proteínas
cinasas (enzimas que transfieren grupos fosfato a diferentes residuos de las proteínas) y/o
fosfatasas (enzimas que desfosforilan proteínas), alterando la actividad de sus sustratos.

• Paso 5: Respuesta de la célula al estímulo original. La respuesta final dependerá de la

integración y sumación de múltiples señales intracelulares que están activas o inactivas en el
mismo momento.

• Paso 6: Terminación de la respuesta por mecanismos de control en alguno de los niveles de la

vía de señalización.

TIPOS DE RECEPTORES
Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías principales:
receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el núcleo) y
receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.

Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de la célula,
generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos, los ligandos de los
receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que odian el agua), ya que
deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus receptores. Por ejemplo, los
receptores principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas, como las hormonas sexuales
estradiol (un estrógeno) y testosterona, son intracelulares.

Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este cambie de forma, lo
que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo (si no se encontraba ya ahí) y
regule la actividad génica. La unión de la hormona expone regiones del receptor que pueden
unirse a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se encuentran junto a ciertos genes en el
ADN celular y, cuando el receptor se une ellas, altera sus niveles de transcripción.

Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como de superficie
celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin embargo, los receptores
intracelulares son únicos porque provocan dichos cambios de manera directa, al unirse al ADN y
alterar la transcripción por sí mismos.

Receptores de superficie celular

Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que se unen al ligando
en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el ligando no necesita cruzar la
membrana plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas (incluyendo a las grandes
moléculas hidrofílicas "que aman el agua") pueden actuar como ligandos.

Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o regiones protéicas: un
dominio extracelular ("fuera de la célula") que se puede unir al ligando, un dominio hidrofóbico
que se extiende a través de la membrana y un dominio intracelular ("dentro de la célula") que
transmite la señal. El tamaño y la estructura de estas regiones puede variar mucho de acuerdo al
tipo de receptor y la región hidrofóbica puede constar de varios tramos de aminoácidos que
entrecruzan la membrana.
GPCR con siete dominios transmembrana. El extremo N-terminal está fuera de la célula y extremo
C-terminal está dentro.

Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo veremos tres tipos
comunes: canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteínas G y receptores
tirosina-quinasa.

Canales iónicos activados por ligando

Los canales iónicos activados por ligando son canales de iones que abren en respuesta a la unión
de un ligando. Para formar un canal, este tipo de receptores de superficie celular tiene una región
que atraviesa la membrana con un canal hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal permite
que los iones crucen la membrana sin tener que tocar el centro hidrofóbico de la bicapa de
fosfolípidos.

Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la proteína cambia de
tal manera que los iones de un tipo en particular, como Ca2+ Cl−, pueden pasar a través de él. En
algunos casos sucede al contrario: el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace
que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la célula pueden cambiar la actividad
de otras moléculas, como las enzimas que se unen a iones y los canales sensibles a voltaje, para
generar una respuesta. Las células nerviosas, o neuronas, tienen canales activados por ligando que
se unen a neurotransmisores.
Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de receptores de superficie
celular que comparten una estructura y métodos de señalización similares. Todos los miembros de
la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y
transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G (ve más
adelante para más detalles).

Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente
interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Hay alrededor de 800800800 de ellos
en los humanos y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un químico particular en
un perfume o cierto compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal
que se envía al cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores.

Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en la

membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra unido a su
blanco señalizador, una proteína G. Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al
nucleótido trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP.
Una proteína G unida a GTP está activa o "encendida", mientras que si está unida a un GDP, estará
inactiva o "apagada". Las proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres
subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor
inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un GDP).
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína
G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos piezas (una de ellas se denomina
subunidad α, la otra consiste de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades
pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que conduce
a una respuesta.

Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína
G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular
que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en
respuesta a la unión con el ligando.

Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo humano y la

alteración de la señalización por GPCR puede provocar enfermedades.

Receptores tirosina-quinasa
Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con dominios intracelulares
asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio intracelular del receptor es realmente una
enzima que puede catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un dominio
intracelular que interactúa con una enzima.

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a enzimas que se
encuentra en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es una enzima que transfiere grupos
fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina quinasa transfiere grupos
fosfato específicamente al aminoácido tirosina.
¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las moléculas señalizadoras se
unen primero a los dominios extracelulares de dos receptores tirosina quinasa vecinos. Los dos
receptores se unen o dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los
dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a
otras moléculas en la célula.

En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de acoplamiento para
otras proteínas que tienen dominios de unión específica. Varias proteínas tienen este tipo de
dominios y, cuando una de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización
corriente abajo que genera una respuesta celular.

Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en seres
humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras que
promueven la división y supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el
factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a
ciertos tipos de neuronas. Debido a su función en la señalización por factor de crecimiento, los
receptores tirosina-quinasa son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en
equilibrio: los receptores de factor de crecimiento demasiado activos se asocian son algunos tipos
de cáncer.

IMPORTANCIA BIOMEDICA:
Las adaptaciones homeostáticas que un organismo hace a un ambiente en cambio
constante se logran en gran parte por medio de alteraciones de la actividad y la cantidad
de proteínas. Las hormonas proporcionan un importante medio para facilitar estos
cambios. Una interacción entre hormona y receptor da por resultado la generación de una
señal intracelular capaz de regular la actividad de un grupo selecto de genes, lo que altera
la cantidad de ciertas proteínas en la célula blanco, o afecta la actividad de proteínas
específicas, entre ellas enzimas y proteínas transportadoras o canal. La señal puede influir
sobre la localización de proteínas en la célula, y afectar procesos generales como la
síntesis de proteína, el crecimiento celular, y la replicación, quizá mediante efectos sobre
la expresión de gen. Otras moléculas emisoras de señal —entre ellas citocinas,
interleucinas, factores de crecimiento y metabolitos— usan algunos de los mismos
mecanismos generales y vías de transducción de señal. La producción y liberación
excesiva, deficiente o inapropiada de hormonas y de estas otras moléculas reguladoras
son causas importantes de enfermedad. Muchos agentes farmacoterapéuticos se dirigen a
corregir las vías que se comentan en este capítulo o por lo demás influir sobre las mismas.