En:

Sueño en Pediatría (2017). Eds. G. Gonzalez y C. Scavone. ISBN:9789873954542

Bases neuroquímicas del sueño

Pablo Torterolo

Laboratorio de Neurobiología del Sueño. Departamento de Fisiología, Facultad de
Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay


1. Introducción
Conocer las bases neuroquímicas del sueño proporciona al clínico los cimientos para
entender la patología del sueño y las estrategias farmacológicas para su tratamiento. Las
patologías del sueño se caracterizan tanto por la falta de cantidad o calidad necesaria de sueño
(insomnio), o por un exceso de este (hipersomnia). También hay síndromes causados por la
presencia de comportamientos anormales durante el sueño (parasomnias). En muchas de estas
condiciones se ha demostrado un desbalance neuroquímico, y la estrategia del tratamiento
farmacológico es recuperarlo. En este trabajo, se hace una puesta a punto sobre los distintos
neurotransmisores, neuromoduladores y otras sustancias que juegan un rol primario en la
generación y modulación de la vigilia y el sueño.


2. Generalidades de la vigilia y el sueño
En los mamíferos se reconocen tres estados comportamentales: vigilia, sueño de ondas
lentas o no-REM (NREM) y sueño de movimientos oculares rápidos (REM por su sigla en inglés,
rapid eyes movements). La polisomnografía es la herramienta básica utilizada para distinguir a
estos estados, tanto en animales de experimentación como en seres humanos. Consiste en el
registro simultáneo de tres señales bioeléctricas: el electroencefalograma (EEG), que registra la
suma de la actividad eléctrica de las neuronas piramidales corticales, la actividad eléctrica
muscular o electromiograma, y el movimientos de los ojos o electrooculograma.
Durante vigilia hay una óptima interacción con el medio ambiente que permite el
desarrollo de diversos comportamientos necesarios para la supervivencia. En los seres
humanos, la vigilia se acompaña de conciencia tanto del ambiente como de procesos internos
(hambre, sed, etc.). La actividad electroencefalográfica durante la vigilia se caracteriza por la
presencia de relativa alta frecuencia y baja amplitud (activación o desincronización cortical).
Durante el sueño existe una importante disminución de la interacción con el medio
ambiente, un aumento del umbral para la reacción a los estímulos externos y una disminución
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en la actividad somato-motora. Además, los animales adoptan una posición distintiva para
conservar el calor.
En la actualidad, se distinguen en los seres humanos tres fases o etapas de sueño NREM
(N1, N2 y N3) según la profundidad del estado. En el hombre adulto, de la vigilia se ingresa a la
fase N1 del sueño NREM, que es una etapa de transición. N2 se caracteriza por la presencia de
husos de sueño y complejos K en el EEG, mientras que la presencia de ondas de baja frecuencia
(0,5 a 4 Hz, o ritmo delta) y de alto voltaje (> 75 µV) caracteriza a la fase N3.
Durante el sueño NREM también aumenta la actividad del sistema parasimpático,
determinando cambios característicos en la actividad visceral (por ejemplo, baja frecuencia
cardíaca, presión arterial, etc.). En las etapas más profundas del sueño NREM, la actividad
cognitiva (es decir, los sueños o actividad onírica) es mínima (Pace-Schott, 2011).
El sueño REM (o fase R) ocurre periódicamente y es siempre precedida (en adultos) por
el sueño NREM. Aunque el sueño REM es una etapa de sueño profundo (alto umbral para
despertar por un estímulo sensorial), el EEG es similar al de vigilia, por lo que este estado
también se denomina “sueño paradójico". Este se caracteriza por movimientos oculares
rápidos, atonía muscular y cambios fásicos en actividad vegetativa. Los sueños (actividad
onírica) ocurren principalmente durante este estado (Pace-Schott, 2011). El sueño REM ocupa
20 a 25% del sueño total en adultos y se produce aproximadamente 90 minutos después del
inicio del sueño, parámetro conocido como latencia al sueño REM. Esta latencia disminuye en
condiciones patológicas como Narcolepsia y Depresión Mayor.
El sueño nocturno se caracteriza por la presencia de cuatro a cinco ciclos de sueño. Estos
son el período comprendido entre el inicio del sueño hasta el final del primer episodio de sueño
REM, o el período desde el final de un episodio de sueño REM al final del episodio de sueño REM
subsecuente. La duración media de los ciclos de sueño es aproximadamente de 90 a 120
minutos en adultos.
Los patrones polisomnográficos de sueño descritos son diferentes en el recién nacido;
estos poco a poco van madurando hacia los patrones encontrados en el adulto (ontogenia del
sueño).


3. Actividad cognitiva durante la vigilia y el sueño. Rol del tálamo y la corteza cerebral
La actividad cognitiva (conciencia durante la vigilia y sueños durante el sueño REM) y los
diferentes ritmos del EEG, que son el correlato electrofisiológico de esta, son generados
principalmente por la actividad de las neuronas corticales y talámicas que están densamente
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interconectadas. Las neuronas talámicas tienen una electrofisiología compleja, que les permite
funcionar en forma diferente según el voltaje de su potencial de membrana (Jones, 2005).
Durante el sueño NREM, estas dejan de ser estimuladas por los sistemas activadores (ver más
adelante) y se hiperpolarizan. Por la presencia de ciertos canales voltaje-dependientes en su
membrana, esta hiperpolarización determina que estas neuronas oscilen a frecuencia delta (0,5
a 4 Hz), lo que se trasmite hacia la corteza, para generar las ondas lentas registradas en el EEG.
La hiperpolarización de las neuronas talámicas durante el sueño NREM también determina el
bloqueo de la información sensorial que pasa por el tálamo en su camino a las cortezas
sensoriales. Se destaca también que las neuronas talámicas son las responsables de la
generación de los husos de sueño. Cuando el tálamo se lesiona, como ocurre en la patología
conocida como Insomnio Familiar Fatal, los pacientes no pueden generar ondas lentas ni husos
de sueño (Montagna, 2005).
Por el contrario, las neuronas talámicas no están hiperpolarizadas durante la vigilia y el
sueño REM (porque los sistemas activadores están actuando), por la que transmiten
información sensorial hacia la corteza de una manera fiable.


4. Sistemas neurales que generan la vigilia (sistemas activadores)
Los sistema neurales críticos para la generación y el mantenimiento de la vigilia se los
conoce como sistemas activadores (Torterolo and Vanini, 2010b). Estos están compuesto por
grupos neuronales de la formación reticulada (FR) meso-pontina, hipotálamo póstero-lateral y
cerebro basal anterior (BF). Este último incluye el núcleo basalis de Meynert, que está localizado
inmediatamente anterior al hipotálamo. Todos ellos proyectan al tálamo y/o corteza cerebral,
produciendo activación cortical. Los sistemas activadores se ilustran en la Figura 1.
Existe una importante interrelación anatómica y funcional entre los grupos neuronales
que forman parte de los sistemas activadores. Estas neuronas actúan en forma complementaria
para generar y mantener la vigilia; es decir, la vigilia es heterogénea y distintos grupos de
neuronas participan más en la generación de un tipo de vigilia que otro. Por ejemplo, las
neuronas noradrenérgicas (ver más adelante), tendrían un papel preponderante durante la
vigilia que sostiene procesos atencionales, las neuronas serotoninérgicas sostendrían la vigilia
que se acompaña de actividad motora estereotipada y automática, mientras que las neuronas
hipocretinérgicas mantendrían una vigilia con alta motivación.
La actividad de todas las neuronas activadoras y la liberación de sus neurotransmisores
al espacio sináptico, es máxima durante la vigilia y disminuye durante el sueño NREM (Tabla 1).
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Dado que el sueño REM se caracteriza por activación del EEG que acompaña a una importante
actividad cognitiva (sueños), es esperable que parte de los sistemas activadores se mantengan
activos en este estado. De hecho, el sistema colinérgico aumenta su actividad durante este
estado. Por el contrario, las neuronas que forma parte de los sistemas noradrenérgicos,
serotoninérgicos, histaminérgicos e hipocretinérgicos se apagan durante el sueño REM (Tabla
1).
Los principales neurotransmisores sintetizados por neuronas que forman parte de los
sistemas activadores son los siguientes.

4.1. Noradrenalina
En el sistema nervioso central (SNC), la noradrenalina se encuentra casi exclusivamente
en las neuronas del locus coeruleus (LC), que es un núcleo de la región mesopontina dorso-
lateral (Figura 1).
El perfil de actividad de estas neuronas se muestra en la Tabla 1. Este perfil de actividad
está de acuerdo con el patrón de liberación sináptica de noradrenalina en la corteza cerebral.
Cabe mencionar que durante vigilia, estas neuronas aumentan notablemente su tasa de disparo
frente a un estímulo novedoso, pero la respuesta se reduce después de la habituación; esto
condujo a la propuesta que este grupo neuronal regula los procesos atencionales.
Se destaca que antagonistas alfa-1 adrenérgicos como el prazosín, facilitan la generación
de sueño, mientras que agonistas alfa-2 como la dexmedetomidina, que inhiben la actividad de
las neuronas del LC, se utilizan como sedantes (Nishino and Mignot, 1997; Nelson et al., 2003).

4.2. Dopamina
La dopamina se encuentra en neuronas cuyos soma se localiza en la sustancia negra (SN)
y el área tegmental ventral (VTA) que se encuentran en el mesencéfalo (Figura 1). Las neuronas
dopaminérgicas del VTA proyectan a la corteza prefrontal, mientras que ambos grupos
neuronales proyectan al núcleo estriado. Las neuronas dopaminérgicas no cambian su
frecuencia de descarga durante el ciclo sueño-vigilia, pero si su patrón temporal de descarga
(Tabla 1). Durante la vigila las neuronas dopaminérgicas descargan en "brotes o trenes" de alta
frecuencia en respuesta a un estímulo motivacional, lo que produce una marcada liberación de
dopamina hacia el espacio sináptico. Durante el sueño REM, vuelve a aparecer esta descarga
en brotes en las neuronas dopaminérgicas del VTA (Torterolo et al., 2016).
Agonistas y antagonistas de la dopamina y aumentan y disminuyen la vigilia,
respectivamente. Para la somnolencia diurna excesiva, el modafinilo es en el tratamiento
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farmacológico de primera línea. Este medicamento bloquea el transportador de dopamina

(DAT) y aumenta los niveles sinápticos de dopamina (Wisor, 2013). El metilfenidato, que
también aumenta los niveles sinápticos de dopamina, es también utilizado para tratar la
hipersomnia (Mignot, 2005).

4.3. Serotonina
La serotonina es sintetizada por neuronas de los núcleos dorsal y medial rafe, situado
en la línea media meso-pontina (Figura 1). Estas neuronas se caracterizan por estar activas en
vigilia y disminuir su actividad durante el sueño (Tabla 1). Subgrupos de estas neuronas
serotoninérgicas se activan durante los movimientos estereotipados que se producen cuando el
animal experimental está realizando una actividad locomotora o aseándose (Jacobs and Fornal,
2008). A su vez, la estimulación eléctrica del núcleo del rafe dorsal produce una marcada
activación del EEG.

4.4. Histamina
Las neuronas histaminérgicas se encuentran sólo en el núcleo tubero-mamilar del
hipotálamo posterior y proyectan al tálamo y la corteza (Figura 1). Estas neuronas también son
vigilia "on" y sueño REM "off¨ (Tabla 1).
Se destaca que los ratones "knock-out" que carecen de histidina descarboxilasa (enzima
implicada en la síntesis de la histamina), son incapaces de mantenerse despiertos cuando se
colocan en un entorno nuevo. Fármacos que aumentan los niveles sinápticos de la histamina
aumentan la vigilia. En los seres humanos, drogas que antagonizan el receptor H1 y se
prescriben como antialérgicos, causan somnolencia como efecto secundario (Roth et al., 1987).

4.5. Acetilcolina
Las neuronas colinérgicas implicadas en el mantenimiento de la vigilia se encuentran en
el núcleo tegmental latero-dorsal y pedúnculo-pontino (LDT-PPT) y en el BF (Figura 1). Mientras
que las neuronas del LDT-PPT proyectan hacia el tálamo, las neuronas del BF proyectan
principalmente a la corteza cerebral (Jones, 2005).
Las neuronas colinérgicas de ambas regiones se activan durante la vigilia en estrecha
relación con la activación cortical. Estas suprimen su descarga durante el sueño NREM y son
reactivadas durante el sueño REM (Tabla 1). La activación experimental de estas regiones
producen vigilia, mientras su inactivación genera sueño NREM. A su vez, drogas que aumentan
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los niveles sinápticos de acetilcolina, como la fisostigmina, son capaces de revertir el estado de
la anestesia general producida por servofluorano en los seres humanos.
Las neuronas colinérgicas del BF durante vigilia regulan el procesamiento de la
información sensorial, la atención y la memoria. Se destaca que los trastornos cognitivos
característicos de la enfermedad de Alzheimer están relacionados, en parte, con las lesiones de
este grupo neuronal (Vitiello and Borson, 2001).

4.6. Hipocretinas (orexinas)
Las hipocretinas 1 y 2 (también llamadas orexinas A y B) son neuropéptidos utilizados
como neurotransmisores no-clásicos o neuromoduladores por neuronas localizadas en la región
hipotalámica posterior y lateral (Figura 1). Las hipocretinas actúan sobre dos tipos de
receptores metabotrópicos, ejerciendo efectos excitatorios postsinápticos y presinápticos
(Torterolo et al., 2015a).
La administración intra-cerebral o intraventricular de hipocretinas facilita la generación
de vigilia. A su vez, varias aproximaciones experimentales han mostrado que estas neuronas se
activan principalmente durante la vigilia cuando existe una motivación (explorar un lugar nuevo,
la presencia de comida en condiciones de ayuno, etc.); su actividad se reduce durante el sueño
NREM y está casi ausente durante el sueño REM tónico; sin embargo, la actividad neuronal
hipocretinérgica parece aumentar en presencia de los componentes fásicos (movimientos
oculares, sacudidas musculares, aumentos abruptos de la actividad simpática) característicos
del sueño REM (Torterolo y Chase, 2014).
Este sistema tiene una gran importancia clínica, ya que la degeneración de las neuronas
hipocretinérgicas es la base patogénica de la Narcolepsia con cataplejía. Por otra parte, el
suvorexant, antagonista para ambos receptores de las hipocretinas, ha sido recientemente
aprobado para el tratamiento del insomnio.

4.7. Glutamato
El glutamato es el neurotransmisor más ubicuo del SNC. Diversas neuronas
glutamatérgicas localizadas en distintas áreas juegan un rol importante en el control del ciclo
sueño-vigilia. Con respecto a la vigilia, se destacan las neuronas glutamatérgicas que se
encuentran en la región meso-pontina formando parte de los sistemas activadores. Estas
neuronas glutamatérgicas se activan en vigilia y sueño REM, o solamente durante la vigilia.

4.8. GABA
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Neuronas GABAérgicas se encuentran ampliamente distribuidas en el SNC. Distintos

grupos de neuronas GABAérgicas juegan un rol en el control de los distintos estados
comportamentales. Con respecto a la vigilia, evidencias experimentales sugieren que un
aumento de la liberación sináptica de GABA en la FR pontina medial, es necesario para inducir
la vigilia (Vanini et al., 2011b).


5. Sistemas neurales que generan sueño NREM
Neuronas del área preóptica (POA) del hipotálamo son críticas en la generación y
mantenimiento del sueño NREM (Szymusiak et al., 2007) (Figura 1). Estas neuronas aumentan
su frecuencia de disparo durante el sueño NREM (Tabla 1). La estimulación eléctrica del POA
induce sueño NREM; gran parte de estas neuronas de POA son GABAérgicas, y proyectan en
forma monosináptica a los sistemas activadores suprimiendo su actividad. A su vez, las
neuronas de los sistemas activadores inhiben las neuronas del POA.
A nivel de la formación reticulada bulbar (región parafacial), también existirían neuronas
GABAérgicas necesarias para la generación del sueño NREM (Anaclet et al., 2014) (Figura 1).
Benzodiacepinas y análogos a las benzodiacepinas (zolpidem, eszopiclona, zaleplon) que
se utilizan como hipnóticos, potencian la acción del GABA actuando sobre los receptores GABA-
A. Estos fármacos promoverían el sueño NREM, al menos en parte, mediante la reducción de la
actividad de los sistemas activadores, reproduciendo el efecto que se obtiene por la activación
experimental de las neuronas GABAérgicas del POA. A su vez, se ha demostrado que los
anestésicos generales potenciarían la acción de las neuronas del POA, e inhibirían los sistemas
activadores (Vanini et al., 2011a).


6. Sistemas neurales que generan sueño REM
Las redes neuronales necesarias y suficientes para la generación y mantenimiento del
sueño del REM se encuentran en la FR meso-pontina (Figura 1). De hecho, las mismas neuronas
meso-pontinas que juegan un rol en el mantenimiento de la vigilia, también lo tienen en la
generación del sueño REM. Las neuronas noradrenérgicas del LC y las neuronas
serotoninérgicas del núcleo dorsal rafe que están activas durante vigilia, apagan su actividad
durante el sueño REM (neuronas sueño REM "off") (Tabla 1). Estas neuronas se consideran
"permisivas" para la generación del sueño REM; tienen que inhibirse para que el sueño REM se
genere. Se destaca que los inhibidores de la recaptación de serotonina o noradrenalina,
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utilizados como antidepresivos, son (en su mayoría) inhibidores del sueño REM. La inhibición
del sueño REM por estos fármacos es aprovechada para bloquear la cataplejía (producida por
los mismos mecanismos que la atonía presente en el sueño REM) en pacientes narcolépticos
(Mignot, 2005).
En los seres humanos, aumento de los niveles sinápticos de acetilcolina producida por
inhibidores de acetil-colinesterasa produce activación cortical cuando es administrada durante
la vigilia, mientras que el sueño REM se precipita si este fármaco se aplica durante el sueño
NREM, sugiriendo un papel bimodal de neuronas colinérgicas; promover la generación de vigilia
y el sueño REM. En relación a esto, las neuronas colinérgicas del LDT-PPT y BF no solo aumentan
su tasa de disparo durante la vigilia, sino que también lo hacen durante el sueño REM (Tabla 1),
lo que contribuye a la activación cortical de este estado. Las neuronas colinérgicas del LDT-PPT
también proyectan a la formación reticulada pontina medial, que es considerada el “área
ejecutiva” para la generación del sueño REM. La liberación de acetilcolina dentro de esta área
promueve el sueño REM (Jones, 2005).
Las neuronas GABAérgicas de varias regiones del área meso-pontina también juegan un
papel importante en la generación del sueño REM (Torterolo and Vanini, 2010a). De hecho, hay
modelos que proponen que la generación del sueño REM depende de la actividad de estas
neuronas GABAérgicas meso-pontinas.
Un ejemplo de parasomnias es el desorden del sueño REM (RBD). Durante el RBD, la
atonía característica del sueño del REM no se produce, por lo que los pacientes “actúan” sus
sueños. Cerca del 90% de los pacientes con RBD responden al clonazepam (0.5 a 2 mg)
administrada media hora antes de dormir (Mahowald and Schneck, 2009). Clonazepam es una
benzodiacepina cuyo mecanismo de acción para el tratamiento de RBD es todavía desconocido.


7. La hormona concentradora de melanina (MCH). Nuevo factor promotor de sueño.
En el hipotálamo posterior y lateral (entremezcladas con las neuronas hipocretinérgicas)
hay neuronas que utilizan al neuropéptido MCH como neurotransmisor no clásico o
neuromodulador (Figura 1) (Torterolo et al., 2011a). Estas neuronas proyectan a amplias
regiones del SNC, incluyendo el tálamo, la corteza y los sistemas activadores. Las neuronas
MCHérgicas apenas descargan durante la vigilia, aumentan su tasa de disparo durante el sueño
NREM para llegar a un máximo durante el sueño REM (Tabla 1). Diversas aproximaciones
experimentales sugieren que estas neuronas promueven tanto el sueño NREM con el sueño
REM.
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Estudios recientes han demostrado que la MCH suprime la actividad de las neuronas
serotoninérgicas del núcleo dorsal del rafe. Este hallazgo podría explicar, al menos en parte, la
promoción del sueño del REM inducida por MCH. La supresión de la actividad serotoninérgica
por la MCH podría explicar también el efecto pro-depresivo de este neuropéptido (Torterolo et
al., 2015b). Antagonistas de la MCH se están probando como fármacos antidepresivos.


8. Transiciones entre los estados comportamentales
El ciclo sueño-vigilia está regulada por un componente circadiano (proceso C) y otro
homeostático (proceso S) (Borbely, 1982). Es decir, la propensión al sueño aumenta durante la
noche (determinado por el proceso C) y va aumentado en forma proporcional al tiempo de vigilia
(determinado por el proceso S). Modelos matemáticos que incluyen estos dos procesos,
reproducen la tendencia al sueño de los individuos.
El proceso C, así como otros ritmos circadianos, están regulados por comandos del
núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. El SCN recibe información lumínica
directamente en la retina y promueve la vigilia regulando la actividad de los sistemas activadores
y promotores de sueño (Mistlberger, 2005).
Además, mediante modulación indirecta del sistema simpático, el SCN regula la
liberación de melatonina desde la glándula pineal durante la noche (Pandi-Perumal et al., 2008).
La melatonina, hormona que señala la ausencia de luz, tiene un débil efecto promotor del sueño.
De todas formas, la melatonina y el agonista del receptor de melatonina, ramelteon, se utilizan
para el tratamiento de ciertos tipos de insomnio.
El proceso S determina que la vigilia prolongada facilite la generación de sueño.
Diferentes líneas de investigación han demostrado que durante la vigilia prolongada se liberan
al espacio sináptico sustancias, como la adenosina, que promueven el sueño (Huang et al.,
2011). La adenosina promueve sueño inhibiendo los sistemas activadores y estimulando las
neuronas del POA, promotora del sueño NREM. La cafeína promueve la vigilia mediante el
bloqueo de los receptores para adenosina.
Muy poco se sabe acerca de las bases neuronales involucradas en la transición de sueño
NREM al sueño REM. Se ha propuesto que la región meso-pontina caudo-lateral peri-braquial,
que se activa durante el sueño NREM, podría estar involucrada en promover la transición entre
los dos estados de sueño (Torterolo et al., 2011b).


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9. Citoquinas y otras sustancias que regulan el ciclo sueño-vigilia

Se ha demostrado que la pérdida de sueño distorciona la funcion inmune. A su vez, las
moléculas mensajeras de la función inmune (citoquinas) estan presentes en el cerebro normal
e interactuan con los sistemas neuroquímicos que regulan el ciclo sueño-vigilia (Imeri and Opp,
2009). Entre las citoquinas se destacan la interleukina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral
(TNF). Ambas sustancias promueven el sueño NREM, aumentando la actividad de las neuronas
promotoras de sueño NREM del POA. Parte de este efecto parece estar mediado por la
prostaglandina D2, que es otro factor promotor de sueño NREM. El papel de las citoquinas en
la generación de sueño NREM podría ocurrir en condiciones normales, pero se potencia en
condiciones patológicas donde aumentaría la sintesis de estas citoquinas; por ejemplo, la IL-1 y
el TNF estaría involucradas con el aumento de sueño que acompaña a la infección y fiebre.
Existen evidencias experimentales que otras sustancias, tales como endocanabinoides,
oxido nítrico, diversos neuropéptidos y hormonas también tiene un papel regulatorio menor del
ciclo sueño-vigilia.


10. Conclusiones
La demostración de que la Narcolepsia con cataplejía es causada por la degeneración de
las neuronas hipocretinérgicas, impulsó: (i) avances de los estudios paraclínicos, tales como la
valoración de la hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo para confirmación del diagnóstico.
(ii) avances terapéuticos, como la administración de hipocretina-1 intra-nasal para el
tratamiento de algunos aspectos de la enfermedad (Baier et al., 2008). Este es un claro ejemplo
de como el conocimiento de las bases neuroquímicas del sueño es crucial para entender la
patología, y brindar el marco conceptual para el tratamiento farmacológico.


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Tabla 1. Neurotransmisores/neuromoduladores que presentan un rol activo en la

generación de la vigilia y el sueño.

Neurotransmisores/neuromoduladores Localización del Perfil de actividad
soma neuronal
Promotores de vigilia

Hipocretinas/Orexinas Hipotálamo Vigilia-on.

póstero-lateral
Acetilcolina LDT-PPT y BF Vigilia/REM-on
Serotonina Núcleo dorsal del Vigilia-on
rafe
Noradrenalina Locus coeruleus Vigilia-on
Dopamina VTA and SN Descarga en brotes
durante la vigilia y
REM @
Histamina TMN Vigilia-on
GABA* Formación reticular Vigilia -on
pontina medial
Glutamato* Formación reticular Vigilia-on
mesopontina

Promotores de sueño NREM

Hormona concentradora de melanina Hipotálamo NREM-on

(MCH) póstero-lateral
Adenosina BF, POA #
GABA* POA NREM-on

Promotores de sueño REM

Acetilcolina LDT-PPT y BF Vigilia /REM-on y

REM-on
Hormona concentradora de melanina Hipotálamo REM-on
(MCH) postero-lateral
Glutamato* Formación reticular Vigilia/REM-on
pontina medial
"on", significa que la neurona muestra máxima actividad durante un determinado
estado comportamental. *, el rol de las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas
depende de la localización de estas; solo los principales ejemplos fueron incluidos en la
lista. @, durante el ciclo sueño-vigilia cambia el patrón pero no la frecuencia de
descarga. #, la liberación extracelular de adenosina aumenta con la vigilia prolongada,
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pero el origen de la adenosina (metabólico, glía o liberado por neuronas como

neurotransmisor) es incierto. BF, cerebro basal anterior; LDT-PPT, núcleo tegmental
latero-dorsal y pedúnculo-pontino; POA, área preóptica del hipotálamo; SN, sustancia
negra; TMN, núcleo túbero-mamilar del hipotálamo; VTA, área tegmental ventral.
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Figura 1. Esquema de los sistemas activadores. A. La localización anatómica aproximada de los

sistemas activadores se muestra en rojo. Los sistemas activadores son un grupo heterogéneo

de neuronas, que utilizan distintos neurotransmisores. Las vías activadoras ascendentes dorsal

(que llega al tálamo influyendo este sobre la corteza cerebral) y ventral (que llega directamente

a la corteza cerebral) se muestran en verde y en azul, respectivamente. Mediante estas vías los

sistemas activadores modulan el nivel de vigilancia y las funciones cognitivas. A su vez,

proyecciones descendentes regulan la actividad motora, ventilatoria y autonómica. Por

proyecciones al hipotálamo (no se muestra) los sistemas activadores también regula la actividad

endócrina. B. Esquema de los grupos neuronales activadores, promotores de sueño REM y

NREM. Las neuronas que forman los sistemas activadores (en rojo) se encuentran en el cerebro

basal anterior, hipotálamo posterior y formación reticulada mesopontina y utilizan distintos

neurotransmisores. Los números identifican distintos grupos neuronales: 1. Cerebro basal

anterior, neuronas colinérgicas; 2. Hipotálamo postero-lateral, neuronas hipocretinérgicas; 3.

Núcleo túbero-mamilar del hipotálamo, neuronas histaminérgicas; 4. Área tegmental ventral y

sustancia negra, neuronas dopaminérgicas; 5. Núcleo dorsal y medial del rafe, neuronas

serotoninérgicas; 6. Núcleo tegmental látero-dorsal y pedúnculo-pontino (LDT-PPT), neuronas

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colinérgicas; 7. Locus coeruleus, neuronas noradrenérgicas. En verde se indican las regiones

promotras del sueño NREM: la región preóptica del hipotálamo (8); el núcleo parafacial (9) y las

neuronas MCHérgicas del hipotálamo póstero-lateral (10). Las neuronas colinérgicas del LDT-

PPT (6) y MCHérgicas (10) que también promueven el sueño REM, se muestran en azul.