G Model

MEDCLI-4305; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

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Revisión

Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA

Mar Guasp a y Josep Dalmau a,b,c,d,∗
a
Servei de Neurologia, Institut Clínic de Neurociències, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
b
Laboratori d’Immunologia Clínica i Experimental, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
c
Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, EE. UU.
d
Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) se caracteriza por la
Recibido el 28 de julio de 2017 presencia de anticuerpos contra la subunidad GluN1 del NMDAR, resultando en síntomas parecidos a los
Aceptado el 7 de octubre de 2017 observados en modelos de alteración genética o antagonistas farmacológicos del receptor. Los pacientes
On-line el xxx
suelen ser adultos jóvenes, predominantemente mujeres, y niños/as que presentan de manera rápida y
secuencial: psicosis, movimientos anormales, disfunción autonómica y coma. Las crisis epilépticas son
Palabras clave: variables y pueden ocurrir en cualquier momento de la evolución. La enfermedad suele confundirse con
Anticuerpo
encefalitis virales, procesos psiquiátricos primarios, ingesta de drogas y síndrome neuroléptico maligno.
Autoinmune
Encefalitis
El 50% de las mujeres jóvenes tienen un teratoma de ovario; en niñas y varones, la presencia de un
NMDA tumor es infrecuente. En algunos pacientes la enfermedad es iniciada por una encefalitis herpética. El
Receptor reconocimiento de la encefalitis anti-NMDAR es importante porque, a pesar de su gravedad, la mayoría
de los pacientes responden a la inmunoterapia.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Encephalitis associated with antibodies against the NMDA receptor

a b s t r a c t

Keywords: The encephalitis associated with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is cha-
Antibodies racterized by the presence of antibodies against the GluN1 subunit of this receptor, resulting in symptoms
Autoimmune that are similar to those observed in models of genetic or pharmacologic reduction of NMDARs. Patients
Encephalitis
are usually young adults, predominantly women, and children who develop, in a sequential manner,
NMDA
rapidly progressive symptoms including psychosis, abnormal movements, autonomic dysfunction, and
Receptor
coma. Epileptic seizures are variable and can occur throughout the course of the disease. The disease is
often mistaken as viral encephalitis, primary psychiatric disorders, drug abuse, or neuroleptic malignant
syndrome. About 50% of young women have an ovarian teratoma; in young girls and men the presence
of a tumour is infrequent. In some patients, the disease is triggered by herpes simplex encephalitis. The
recognition of anti-NMDAR encephalitis is important because, despite its severity, most patients respond
to immunotherapy.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción inicialmente descritos en el año 2005 en 4 mujeres jóvenes que pre-

El síndrome y los anticuerpos asociados a la encefalitis
anti-receptor N-metil-D-aspartato (encefalitis anti-NMDAR) fueron
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: Jdalmau@clinic.cat (J. Dalmau).
sentaron de manera subaguda alteraciones de conducta y psicosis
en el contexto de una encefalitis asociada a disminución del nivel
de consciencia e hipoventilación central1 . Las 4 pacientes tenían
un teratoma de ovario y 3 de ellas mejoraron con inmunoterapia,
lo cual aumentó la sospecha de que se trataba de la misma enfer-
medad, iniciando estudios que culminaron en la identificación de
anticuerpos contra un antígeno de superficie neuronal que en 2007

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
0025-7753/© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Guasp M, Dalmau J. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. Med Clin (Barc). 2017.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
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2 M. Guasp, J. Dalmau / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

A LCR paciente B LCR control

C D

Figura 1. Reactividad de los anticuerpos anti-NMDAR con cerebro y cultivos de neuronas de rata. Sección coronal de cerebro de rata mostrando la reactividad del líquido
cefalorraquídeo (LCR) de una paciente con encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR (A). Una sección contigua de cerebro se ha incubado con el LCR de una persona sin
anticuerpos contra el NMDAR (B). Los anticuerpos anti-NMDAR muestran una tinción intensa y altamente característica del neuropilo del cerebro, especialmente en los
hipocampos. El panel C muestra que en cultivos de neuronas vivas (sin permeabilizar), el LCR de la paciente reacciona con la superficie neuronal; el panel D muestra el mismo
experimento utilizando el LCR control (sin anticuerpos). Los núcleos de las neuronas se muestran teñidos con DAPI (4’,6-diamidino-2-fenilindole).
Escala en B = 2 mm, y en D = 10 ␮m.

fue reconocido como el NMDAR2 . Desde entonces, esta enfermedad
ha pasado a ser la encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos
neuronales más frecuente y mejor estudiada3-5 .
El NMDAR se compone de 4 subunidades (2 GluN1 y 2 GluN2)
y actúa como receptor ionotrópico excitatorio postsináptico. Tiene
un papel crucial en los mecanismos de plasticidad sináptica nece-
sarios para el aprendizaje, la memoria y la cognición. La subunidad
GluN1 es obligatoria, mientras que las subunidades GluN2 (A,
B, C, D) varían en función de la región cerebral, la localización
sináptica o extrasináptica, y el desarrollo cerebral6 . Un aspecto
importante de la encefalitis anti-NMDAR es que los anticuerpos
van específicamente dirigidos contra una región extracelular de
la subunidad GluN1, tienen efectos patogénicos demostrados en
modelos in vitro e in vivo7-10 y resultan en un síndrome altamente
específico y reconocible11 . Estas características los diferencian de
los anticuerpos descritos en una amplia variedad de procesos (lupus
eritematoso sistémico, neurodegeneración, procesos víricos, entre
otros), en los que la diana son las subunidades GluN212,13 . Estos
anticuerpos no se asocian a ningún síndrome específico y en la
mayoría de los casos su valor clínico y patogénico es incierto.
Esta revisión se centra en las manifestaciones clínicas, el diag-
nóstico diferencial y el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR.
Epidemiología
Debido a que el descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR
es reciente, su incidencia es todavía poco conocida. Estudios
en Holanda la estiman en 2-3 casos por millón de habitantes;
sin embargo, nuestra experiencia en un estudio prospectivo que
actualmente estamos realizando en España sugiere una incidencia
superior. Un estudio sobre la etiología de las encefalitis en el Reino
Unido mostró que la encefalitis anti-NMDAR era la segunda causa
más frecuente de encefalitis autoinmune (detrás de la encefalomie-
litis aguda diseminada [ADEM]) y la primera causa de encefalitis
mediada por anticuerpos antineuronales. En un centro de EE. UU.
(California Encefalitis Project) dedicado al estudio de las causas y la
epidemiología de las encefalitis, la encefalitis anti-NMDAR fue más
frecuente que cualquier forma individual de encefalitis vírica14 .
Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR suelen ser jóvenes
(la edad media de presentación es de 23 años) y predomina en el
sexo femenino (4:1)5 . La enfermedad puede afectar también a hom-
bres y el intervalo de edad puede variar entre pocos meses (el más
joven de los pacientes hasta ahora estudiados tenía 2 meses) y más
de 85 años15 . Se estima que un 40% de los pacientes tienen menos
de 18 años de edad; en cambio, solo un 5% de ellos son mayores de
45 años16 .
Etiopatogenia
El estudio histopatológico de biopsias cerebrales y necrop-
sias de pacientes con encefalitis anti-NMDAR muestra leves
infiltrados inflamatorios, ausencia o discreta pérdida neuronal,
activación microglial y depósitos de inmunoglobulina G (IgG)
sin complemento2,17 . Además, el patrón inmunohistoquímico
de la IgG presente en el cerebro de estos pacientes se asemeja a
la inmunorreactividad de los anticuerpos en estudios con cerebro
de rata (fig. 1). Estos hallazgos, junto a la resolución de la enfer-
medad con inmunoterapia, indicaron desde un principio que los
anticuerpos producían una disfunción neuronal sin alteraciones
irreversibles7,9,18 , lo cual contrastaba con la degeneración neuro-
nal irreversible mediada por citotoxicidad dependiente de células
T que se observa en los síndromes paraneoplásicos clásicos19,20 .
Los anticuerpos actúan de manera selectiva contra epítopos
extracelulares conformacionales del NMDAR, lo cual explica que
solo las técnicas que preserven la estructura nativa del antígeno
(tejido cerebral, cultivos de neuronas, células transfectadas con
el receptor) permitan la detección de los anticuerpos3 . Estudios
realizados en cultivos de neuronas evidencian que los anticuer-
pos causan la internalización de los NMDAR tanto en neuronas
excitadoras como inhibidoras, lo cual se asocia a una reducción
de las corrientes sinápticas dependientes del NMDAR7,8 . Dichos

Cómo citar este artículo: Guasp M, Dalmau J. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. Med Clin (Barc). 2017.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
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efectos in vitro se correlacionan intensa e inversamente con los títu-
los de anticuerpos en LCR, son reversibles tras su eliminación del
medio de cultivo y no modifican la complejidad dendrítica ni afec-
tan a la supervivencia neuronal7,9 . En las sinapsis, los anticuerpos
alteran la interacción entre el NMDAR y el receptor de efrina tipo
B2 (EphB2, miembro de la superfamilia de receptores tirosina-
cinasas10,21 ), encargado de estabilizar el NMDAR en la membrana
postsináptica y facilitar los mecanismos de potenciación a largo
plazo (long-term potentiation o LTP) y de plasticidad sináptica22,23 .
Estas funciones son a su vez críticas en procesos de aprendizaje
y memoria24 . Por otra parte, se dispone de un modelo animal en
que la infusión de anticuerpos procedentes del LCR de pacientes
en el sistema ventricular cerebral de ratones ha permitido repli-
car in vivo algunos síntomas de la enfermedad y establecer de
forma definitiva el mecanismo patogénico de los anticuerpos9 . El
mismo modelo animal fue recientemente replicado utilizando un
anticuerpo humano monoclonal recombinante generado a partir de
células plasmáticas del LCR de un paciente25 .
Además de anticuerpos producidos sistémicamente, todos los
pacientes tienen síntesis intratecal de anticuerpos producidos por
infiltrados de células plasmáticas en el cerebro17 . Los anticuer-
pos son detectables durante la enfermedad y pueden identificarse,
si bien a niveles bajos, después de que el paciente se haya
recuperado26,27 . Por lo tanto, la detección de anticuerpos, aunque
muy importante para establecer el diagnóstico de la enfermedad, no
debe utilizarse para decisiones relacionadas con el mantenimiento
o la discontinuación del tratamiento27 .
Manifestaciones clínicas
Muchos pacientes comienzan con un cuadro prodrómico seudo-
viral con cefalea o fiebre, que evoluciona en los días sucesivos hacia
un síndrome multifásico y progresivo que recuerda de manera pre-
decible al provocado por los fármacos antagonistas no competitivos
del NMDAR (como la ketamina o la fenciclidina28,29 ), lo cual facilita
su reconocimiento (fig. 2).
Unos días después del cuadro prodrómico, la mayoría de los
pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos que incluyen ansie-
dad, insomnio, cambios de personalidad, alucinaciones, ideas
paranoides, conducta aberrante, agitación extrema o psicosis3,16,30 .
El habla puede estar acelerada, pero más frecuentemente hay una
reducción progresiva del lenguaje verbal hasta una situación de
mutismo.
Estas manifestaciones psiquiátricas pueden mostrarse aisla-
das durante días o semanas, pero en general pasan a asociarse a
alteraciones del movimiento tales como discinesias (típicamente
orofaciales, de tronco y extremidades), coreoatetosis, distonía, rigi-
dez y, en ocasiones, opistótonos. En la mayoría de los pacientes,
estos síntomas se acompañan de alteraciones autonómicas que
pueden incluir hipertermia, taquicardia, sialorrea, fluctuaciones de
la presión arterial y, menos frecuentemente, bradicardia (con pau-
sas cardíacas que pueden requerir de un marcapasos transitorio31 ).
Durante la enfermedad, los episodios de agitación suelen alternar
con estados catatónicos y el cuadro clínico puede acabar en coma.
El 50% de los pacientes necesitan soporte ventilatorio mecánico
debido a hipoventilación central16,32 .
Las alteraciones cognitivas y de memoria se manifiestan desde
fases precoces de la enfermedad, pero pueden ser difíciles de explo-
rar debido a los episodios de agitación y falta de colaboración de
los pacientes. Las crisis epilépticas, parciales o generalizadas, pue-
den presentarse en cualquier momento de las fases iniciales de la
enfermedad30 .
Durante la exploración neurológica es frecuente detectar res-
puestas disociadas a estímulos diversos; por ejemplo, el paciente
en estado catatónico parece oponerse a la apertura ocular, pero
no responde a estímulos dolorosos intensos. Estas respuestas son
similares a las producidas por antagonistas farmacológicos del
NMDAR.
En los niños/as más jóvenes, los síntomas iniciales de la enferme-
dad suelen ser insomnio, irritabilidad, alteraciones del movimiento
o crisis epilépticas, mientras que las alteraciones psiquiátricas son
menos frecuentes o reconocibles. No obstante, la mayoría de los
pacientes suelen evolucionar hacia el mismo grupo de síntomas,

Síntomas psiquiátricos:
Pródromos psicosis, agitación, alucinaciones,
pseudo- manía, verborrea, mutismo,
virales insomnio, déficits amnésicos
(frecuentemente crisis epilépticas)
Estado basal
~1 sem

5-24 meses
Estado mental

Recuperación prolongada / secuelas:

disfunción ejecutiva, impulsividad,
Psicosis
desinhibición, déficits cognitivos

1-4 sem

Fase de cuidados intensivos:

Movimientos anormales (discinesias),
Coma reacciones disociadas, catatonia, coma,
disautonomía, hipoventilación
semanas-meses

Tiempo

Figura 2. Evolución clínica típica de la encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR. La gráfica muestra la forma de presentación habitual y el curso clínico multifásico y progresivo
característico en una mujer joven con una encefalitis anti-NMDA en su forma de expresión completa. En la población pediátrica y en hombres jóvenes, los síntomas de
presentación inicial suelen ser movimientos anormales, crisis epilépticas, alteración conductual o insomnio. No obstante, los síntomas suelen evolucionar de manera similar
en la mayoría de los pacientes. Las formas clínicas más leves, sin trastornos que requieran medidas de soporte vital avanzado, son cada vez más frecuentes conforme la
enfermedad va siendo mejor conocida y se logran un diagnóstico y un tratamiento precoces.
Modificada de Kayser y Dalmau32 .

Cómo citar este artículo: Guasp M, Dalmau J. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. Med Clin (Barc). 2017.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
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de manera que a las pocas semanas de comenzar la enfermedad, el
cuadro clínico es muy parecido en niños y adultos16,33,34 .
Pruebas complementarias y estudio de anticuerpos
Solo el 35% de los pacientes tienen alteraciones en la RM cere-
bral, las cuales son visibles en secuencias de atenuación de fluidos
(FLAIR), afectan a regiones corticales (cerebrales, cerebelosas) o
subcorticales, y pueden captar contraste de manera discreta o
transitoria3,16 . Aunque no se realizan de manera rutinaria, estudios
mediante PET muestran un gradiente frontooccipital del metabo-
lismo cerebral de la glucosa característicamente aumentado a nivel
fronto-límbico y parietal, y reducido a nivel occipital, que se corre-
laciona con la gravedad de la enfermedad35 .
El LCR muestra una pleocitosis moderada en el 80% de los pacien-
tes, hiperproteinorraquia en el 30% y bandas oligoclonales en el 60%.
En las fases iniciales de la enfermedad, los estudios de rutina del
LCR pueden ser aparentemente normales; sin embargo, todos los
pacientes tienen niveles altos de anticuerpos anti-NMDAR3,16,27,36 .
Los estudios electroencefalográficos (EEG) muestran una acti-
vidad enlentecida y desorganizada, que no se correlaciona con la
mayoría de los movimientos anormales ni mejora con fármacos
antiepilépticos. Además de esta actividad enlentecida (ondas theta
o delta), los registros pueden mostrar actividad epiléptica. Debido
a la complejidad de las manifestaciones de la enfermedad, se acon-
seja la monitorización con EEG. Aproximadamente, un tercio de los
pacientes desarrollan un patrón conocido como extreme delta brush
(actividad delta rítmica continua a 1-3 Hz con actividad beta a 20-
30 Hz superimpuesta sobre cada onda delta, de forma simétrica,
sincrónica y difusa), que se asocia a cuadros clínicos más prolonga-
dos y graves37 .
Todos los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tienen anticuer-
pos en el LCR; en cambio, el 10% no posee anticuerpos detectables en
el suero27 . Los anticuerpos son de clase IgG y van específicamente
dirigidos contra la subunidad GluN1 (tabla 1). Por otra parte, hay
un número creciente de pacientes que son erróneamente diagnos-
ticados de encefalitis anti-NMDAR debido a resultados falsamente
Tabla 1
Criterios diagnósticos de encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR
Diagnóstico probablea
El diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR se considera probable si se
cumplen los tres siguientes criterios:
1. Instauración rápida (en menos de 3 meses) de un mínimo de 4
de los siguientes 6 grupos mayores de síntomas:
Alteración cognitivo-conductual o síntomas psiquiátricos
Trastorno del lenguaje (discurso verborreico, reducción verbal o
mutismo)
Crisis epilépticas
Movimientos anormales, discinesias, rigidez o posturas distónicas
Disminución del nivel de consciencia
Disfunción autonómica o hipoventilación central
2. Al menos uno de los siguientes resultados en las pruebas
complementarias:
EEG anormal (enlentecimiento o actividad desorganizada focal o
difusa, actividad epiléptica o extreme delta brush)
Líquido cefalorraquídeo con pleocitosis o bandas oligoclonales
3. Exclusión razonable de otros trastornos
Diagnóstico definitivo
El diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR es definitivo en presencia de
uno o más de los 6 grupos mayores de síntomas y anticuerpos IgG
anti-GluN1 en líquido cefalorraquídeob , tras la exclusión razonable de
otros trastornos
a
Alternativamente, el diagnóstico de probable también se puede realizar ante 3
de los grupos de síntomas mencionados, asociados a un teratoma.
b
La determinación de anticuerpos debe realizarse en el líquido cefalorraquídeo. Si
solo se dispone de suero, deben realizarse test confirmatorios (inmunohistoquímica
de cerebro o sobre cultivos de neuronas, además de CBA).
Adaptado de Graus et al.4 .
Cómo citar este artículo: Guasp M, Dalmau J. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. Med Clin (Barc). 2017.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
positivos en suero38 . El error se debe a varios factores que han sido
previamente descritos, incluyendo el análisis del suero (sin con-
siderar el LCR) mediante un test comercializado (cell-based assay
[CBA]) que incluye células que de forma recombinante expresan
NMDAR, pero sin pruebas de confirmación adicionales. Estas prue-
bas de confirmación (inmunohistoquímica con tejido de cerebro
o en cultivos de neuronas) son absolutamente imprescindibles si
únicamente se utiliza suero4 . En nuestra experiencia, dichos erro-
res se evitan utilizando LCR, que es el test definitivo para esta
enfermedad27 .
Las isoformas IgM e IgA de anticuerpos contra el NMDAR han
sido descritas en algunos pacientes con trastornos psiquiátricos
primarios crónicos, infartos cerebrales, procesos neurodegenera-
tivos o incluso en controles sanos. Estos anticuerpos no aportan
ningún valor adicional al diagnóstico de la encefalitis y carecen de
significado clínico39 .
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la encefalitis anti-NMDAR suele retrasarse en
muchos pacientes, posiblemente porque la enfermedad todavía es
poco conocida, o bien porque el diagnóstico diferencial es amplio
y varía a lo largo del proceso (tabla 2). Considerando el cuadro clí-
nico de los pacientes, el diagnóstico diferencial debe establecerse
con trastornos psiquiátricos primarios (episodio psicótico agudo,
primer brote de esquizofrenia), especialmente en adultos40 . Otras
entidades igualmente importantes son las causas infecciosas de
encefalitis (de especial relevancia las víricas y, de entre ellas, la
encefalitis herpética41 ) y el uso de drogas psicótropas (fenciclidina,
ketamina, sustancias anfetamínicas29 ).
Otros procesos a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial
son el síndrome neuroléptico maligno y la catatonia letal, en los
cuales también puede observarse la tríada sintomática de altera-
ción del estado mental, rigidez y disautonomía, frecuentemente
acompañada de hipertermia, acidosis metabólica, rabdomiólisis
(con elevación de la enzima creatinfosfocinasa), insuficiencia renal
aguda y crisis epilépticas31 . La encefalitis anti-NMDAR puede simu-
lar estos cuadros sin el antecedente de la toma de fármacos
antipsicóticos, pero la confusión diagnóstica aumenta por el hecho
de que muchos de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR son tra-
tados con dichos fármacos, de modo que es importante considerar
globalmente el contexto clínico para diferenciar ambas entidades.
Además, en un estudio reciente se evidenció una mayor intolerancia
a los antipsicóticos en la población con encefalitis anti-NMDAR42 .
Debe tenerse en cuenta que en aproximadamente el 3% de
pacientes la encefalitis anti-NMDAR coexiste con enfermedades
desmielinizantes, como ADEM, mielitis o trastornos del espectro
neuromielitis óptica (NMOSD) asociados a anticuerpos anti-AQP4 o
anti-MOG. El solapamiento de síndromes, ya sea de forma concomi-
tante o secuencial en el tiempo, puede ocurrir con expresión clínica
o únicamente de neuroimagen del proceso desmielinizante43 . La
identificación de estos cuadros es importante porque puede supo-
ner un cambio en el pronóstico y, por lo tanto, en el abordaje
terapéutico.
Actualmente se tiene constancia de que varios síndromes pre-
viamente definidos de manera parcial o puramente descriptiva en
adultos y niños probablemente se trataran de casos de encefalitis
anti-NMDAR. En este sentido, se recomienda la búsqueda de anti-
cuerpos en aquellas formas idiopáticas descritas como «encefalitis
letárgica» o «encefalitis idiopática con discinesias». Por ejemplo, en
un estudio se identificaron retrospectivamente anticuerpos anti-
NMDAR en muestras de LCR del 50% de los pacientes que habían
sido clasificados como «encefalitis letárgica»44 .
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Tabla 2
Diagnóstico diferencial de la encefalitis anti-NMDAR

Trastorno Claves para el diagnóstico diferencial

Encefalitis víricas Suele ser el primer diagnóstico presuntivo ante un síndrome neurológico agudo con fiebre y pleocitosis en
LCR. La mayoría cursa con mayores niveles de pleocitosis e hiperproteinorraquia. La psicosis y las discinesias
son menos frecuentes
Virus herpes simple (1 y 2), virus de la Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR
varicela-zóster, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, enterovirus
Virus herpes simple 6 Detección de material genético del virus mediante PCR en el LCR. Suele afectar a inmunodeprimidos
Rabia Cursa con pleocitosis leve. Frotis de córnea para detección de antígeno; anticuerpos en suero y LCR
Arbovirus Anticuerpos en LCR
Trastornos psiquiátricos primarios Pueden confundirse con los síntomas psiquiátricos aislados que ocurren al inicio de la encefalitis anti-NMDAR.
Es habitual que los pacientes con esta encefalitis sean ingresados inicialmente en unidades de psiquiatría. A
diferencia de los pacientes con encefalitis anti-NMDAR los pacientes con trastornos psiquiátricos primarios
tienen las exploraciones complementarias dentro de la normalidad
Episodio psicótico agudo/comienzo de trastorno
psicótico o afectivo
Trastorno conversivo
Consumo de drogas de abuso Sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, con cambios agudos de personalidad y comportamiento
asociados a síntomas de hiperactivación dopaminérgica
Ketamina, fenciclidina, cocaína, anfetamínicos Cribado toxicológico en servicios de urgencias
(MDMA), cannabinoides
Síndrome neuroléptico maligno El uso de neurolépticos en fases precoces de la encefalitis añade un factor de confusión. Puede aparecer desde
la primera dosis de medicación, se relaciona más frecuentemente con la escalada rápida de las dosis, dosis altas
y neurolépticos clásicos. La presencia de discinesias y rasgos catatónicos indica una encefalitis anti-NMDAR
Síndrome serotoninérgico Además de la tríada de alteración del estado mental, rigidez y disautonomía, son típicas la midriasis,
hiperreflexia, clonus, diaforesis y aumento de peristaltismo
Catatonia letal Antecedente de esquizofrenia, depresión mayor o manía (puede ser indistinguible del SNM)
Encefalitis autoinmunes Asociadas a otros anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal
Encefalitis límbica (anti-LGI-1, anti-CASPR2, Aunque la encefalitis anti-NMDAR es clínica y radiológicamente diferente de la encefalitis límbica, en
anti-AMPAR, anti-GABAbR) ocasiones se plantea el diagnóstico diferencial. Los criterios de encefalitis límbica están bien definidos. Cada
autoanticuerpo se asocia a un síndrome clínico característico. No suelen presentar discinesias ni
hipoventilación central. La neuroimagen y el EEG muestran generalmente alteraciones restringidas a los
lóbulos temporales mediales, lo cual es muy infrecuente en la encefalitis anti-NMDAR
Encefalitis anti-GABAaR Puede afectar a la edad pediátrica. Son típicas las crisis epilépticas refractarias; en ocasiones hay alteraciones
del movimiento. Frecuentemente se asocia a extensas alteraciones multifocales corticales y subcorticales en la
neuroimagen
Encefalitis anti-DPPX También son frecuentes los trastornos del movimiento (mioclonías, temblor), la hiperkplexia, los déficits
cognitivos y las crisis epilépticas. Habitualmente se asocia a síndrome diarreico y pérdida de peso. El curso
suele ser más insidioso
Síndrome antifosfolípido Es típica la presentación en forma de corea. Anticuerpos antifosfolípido. Frecuente asociación con lupus
eritematoso sistémico y artritis reumatoide
Encefalitis letárgica Entidad mal definida, probablemente incluya a múltiples trastornos. Sus criterios incluyen una encefalitis
aguda o subaguda con al menos 3 de los siguientes: signos de afectación de ganglios de la base, crisis
oculógiras, oftalmoplejía, comportamiento obsesivo-compulsivo, mutismo acinético, disfunción respiratoria
central, somnolencia/inversión del ciclo de sueño. Un estudio mostró que el 50% de los pacientes catalogados
de encefalitis letárgica hipercinética tenían en realidad una encefalitis anti-NMDAR44
Síndrome de solapamiento entre anti-NMDAR y NMO Las enfermedades desmielinizantes (ya sea episodios clínicos o radiológicos de EM, NMO, ADEM) pueden
coexistir con encefalitis anti-NMDAR (overlap anti-NMDAR-NMO)
Síndromes epilépticos NORSE, FIRES. Principalmente en la edad pediátrica. Actividad epiléptica en EEG. No se asocian a cuadros
psiquiátricos ni trastornos de movimiento. Responden poco al tratamiento
Síndrome Kleine-Levin Hipersomnia, alteraciones de la cognición y del afecto, hiperfagia e hipersexualidad son síntomas que pueden
aparecer transitoriamente durante la fase de recuperación de la encefalitis anti-NMDAR, o permanecer como
secuelas

ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; AMPAR: receptor del ácido ␣-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico; AR: artritis reumatoide; CASPR2: contactin-
associated protein-like 2; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein-6; EEG: electroencefalograma; EM: esclerosis múltiple; FIRES: febrile infection-related epilepsy syndrome
(síndrome epiléptico relacionado con la infección febril); GABAaR: receptor tipo A del ácido gamma-aminobutírico; GABAbR: receptor tipo B del ácido gamma-aminobutírico;
LCR: líquido cefalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; LGI-1: leucine-rich glioma inactivated-1; MDMA: 3,4-metilendioximetanfetamina; NMDAR: receptor de N-
metil-D-aspartato; NMO: neuromielitis óptica; NORSE: new onset refractory status epilepticus (estatus epiléptico refractario de nuevo inicio); PCR: polymerase chain reaction
(reacción en cadena de la polimerasa); SNM: síndrome neuroléptico maligno.

Asociación con tumores
La asociación de la encefalitis anti-NMDAR con tumores
depende de la edad y el sexo, siendo el teratoma de ovario el
tumor más frecuente33 . El 56% de las pacientes mayores de 18 años
tienen teratomas de ovario uni o bilaterales que contienen tejido
nervioso16 . Sin embargo, menos de un 9% de las pacientes menores
de 14 años tienen teratomas de ovario. En consecuencia, se reco-
mienda el cribado sistemático de teratomas de ovario mediante
estudios por RM o tomografía conmputarizada abdominopélvica
o ecografía transvaginal en mujeres jóvenes con este tipo de
encefalitis. Los cribados mediante PET de cuerpo entero suelen
resultar negativos, puesto que un 70% de los teratomas son benig-
nos.
En pacientes varones o mayores de 45 años de edad, el hallazgo
de un tumor es infrecuente y su histología es diferente15,45 . Se
han descrito casos asociados a tumores de células germinales tes-
ticulares, teratomas mediastínicos, carcinoma de pulmón de célula
pequeña, linfoma de Hodgkin y neuroblastoma.
En caso de no detectarse ningún tumor, se recomienda el cribado
tumoral anual durante un plazo de 2-3 años, particularmente en
mujeres jóvenes. El pronóstico es similar en pacientes con o sin

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https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.015
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A B C

D E F

G H I

Figura 3. Dibujos realizados por una paciente con una encefalitis autoinmune postencefalitis herpética, comparando la fase inicial de la enfermedad con la fase postinmuno-
terapia. Se muestran a modo de ejemplo unos dibujos realizados por una paciente mujer de 56 años con una encefalitis autoinmune postencefalitis herpética en el momento
de presentación inicial de los síntomas (árbol, familia y casa: A, D y G), 3 semanas tras la inmunoterapia (B, E, H) y a los 6 meses del seguimiento (C, F e I). Al inicio de la
enfermedad, la paciente presentaba amnesia anterógrada grave, desorientación, confusión y pensamiento desorganizado. Después del tratamiento, la paciente mejoró y se
resolvieron la mayoría de los síntomas, excepto la amnesia y la desorientación temporal.
Modificado de Armangue et al.50 .

tumor, siempre que sean tratados con inmunoterapia y, cuando sea
necesario, la extirpación del tumor16 .
Asociación con encefalitis por virus herpes simple
Aproximadamente, un 25% de los pacientes afectados de una
encefalitis por el virus del herpes simple (EHS) desarrollan durante
las semanas posteriores una encefalitis autoinmune (encefalitis
inmunomediada post-EHS), que en la mayoría de los casos se asocia
a anticuerpos contra varias proteínas sinápticas, especialmente el
NMDAR46 . Algunas de estas proteínas son otros receptores sináp-
ticos (anti-GABAaR, antirreceptor de dopamina) y otras siguen
pendientes de descifrar.
En este grupo de pacientes, los síntomas de la encefalitis auto-
inmune aparecen generalmente entre las 2-6 semanas tras el inicio
de la EHS, aunque pueden manifestarse de manera contigua o tras
un intervalo (generalmente menos de 2 meses) desde la recupera-
ción de la EHS. En la población pediátrica predominan los síntomas
motores, como coreoatetosis y discinesias orofaciales, asociados
a alteraciones conductuales, configurando el cuadro que antes se
conocía como «coreoatetosis post-EHS»47-49 . En cambio, en ado-
lescentes y adultos jóvenes son más prevalentes las alteraciones
psiquiátricas y cognitivas, que aunque llamativas y altamente dis-
ruptivas se infradiagnostican con frecuencia al suponer que son
secuelas del proceso infeccioso50 (fig. 3). La encefalitis autoinmune
post-EHS suele responder menos satisfactoriamente a la inmuno-
terapia que la encefalitis anti-NMDAR clásica.
Tratamiento
Dada todavía la ausencia de estudios prospectivos y aleato-
rizados, las decisiones terapéuticas deben ser individualizadas y
considerar aspectos como la edad del paciente, la presencia de
tumor y la gravedad de la enfermedad. Sobre la base de estudios
observacionales y la experiencia clínica de grupos expertos16 , se
recomienda iniciar el tratamiento cuanto más precozmente posible
con metilprednisolona por vía intravenosa (1 g diario durante 5 días
en adultos) asociado a IgG por vía intravenosa (IGIV;400 mg/kg de
peso al día durante 5 días) o recambio plasmático, junto a la resec-
ción quirúrgica completa del tumor cuando se encuentra. Aunque
se desconoce cuál de ambos, IGIV o recambio plasmático, posee
mayor efectividad, se tiende a prescribir IGIV debido a su mayor
comodidad de administración, preferentemente en edades pediá-
tricas con cuadros de discinesias graves, estados de agitación o en
pacientes críticos con inestabilidad autonómica.
En caso de no obtener una respuesta favorable, se recomienda
proceder a terapias inmunodepresoras de segunda línea, inclu-
yendo rituximab (375 mg/m2 semanales durante 4 semanas, o 1 g 2
veces separadas por 2 semanas), ciclofosfamida (750 mg/m2 men-
suales durante 4 a 6 meses en función de la evolución), o ambos
combinados.
Una aproximación cada vez más defendida, no únicamente para
los casos graves, sino de forma sistemática en todos los pacientes,
consiste en la inclusión del rituximab en las terapias de primera
línea (glucocorticoides, IGIV o recambio plasmático) a raíz del
efecto beneficioso observado sobre las tasas de recurrencia16 .

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En los niños, también se utiliza una estrategia escalonada pare-
cida, si bien las dosis no están tan claramente consensuadas
y habitualmente se usan pautas adaptadas de otros trastornos
autoinmunes, como las establecidas para el lupus eritematoso sis-
témico. De la misma manera, en la población pediátrica conviene
enfatizar el uso del rituximab de forma precoz junto a las terapias
de primera línea, dados los buenos resultados observados34,51 .
En los casos de encefalitis autoinmune post-EHS, el diagnós-
tico precoz y el tratamiento inmunomodulador también mejoran
el pronóstico, a pesar de la persistencia de déficits residuales a la
encefalitis vírica50 . El tratamiento antivírico en esta fase no se ha
demostrado útil.
El mayor estudio publicado sobre tratamiento y evolución en
pacientes con encefalitis anti-NMDAR se basa en el análisis des-
criptivo y retrospectivo de una cohorte de 501 pacientes16 . A modo
de ilustración, la gran mayoría (94%) fueron tratados siguiendo la
estrategia anteriormente planteada, mediante la intervención qui-
rúrgica sobre el tumor junto a inmunoterapia de primera línea,
incluyendo glucocorticoides, IGIV y/o recambio plasmático. El 50%
de los pacientes mejoraron a lo largo de las 4 primeras semanas
del tratamiento de primera línea y el 97% de estos presentaron un
buen estado funcional (definido por una puntuación entre 0-2 en la
escala de Rankin modificada [mRS]) a los 24 meses del seguimiento.
De los 221 pacientes que no presentaron mejoría tras las terapias
de primera línea, 125 (57%) fueron tratados con rituximab, ciclo-
fosfamida o ambos. Los pacientes que recibieron estas terapias de
segunda línea tuvieron mayor probabilidad de evolucionar favora-
blemente (mRS de 0-2) respecto a aquellos que no. Se observó que la
recuperación clínica era lenta en muchos pacientes; a los 24 meses,
el 80%, incluyendo adultos y niños/as, logró una buena recupera-
ción funcional (mRS 0-2). Fallecieron 30 pacientes, la mayoría en la
fase aguda de la enfermedad (durante su estancia en unidades de
cuidados intensivos). El 12% de los pacientes presentó recidivas en
los 2 primeros años del episodio inicial, siendo los de mayor riesgo
los casos no asociados a tumor y los que no recibieron terapias de
segunda línea.
Evolución y pronóstico
La recuperación suele producirse en orden inverso a la pre-
sentación de los síntomas: primero, a medida que se estabilizan
las funciones autonómicas, los pacientes despiertan del coma,
recuperan la respiración espontánea y ceden las discinesias; pro-
gresivamente recuperan el nivel de consciencia, mejorando la
interacción con el medio paralelamente a la recuperación de las
funciones verbales. Durante este periodo, los pacientes pueden
presentar agitación o episodios psiquiátricos aislados parecidos a
los descritos en el comienzo40 . Cuando se consigue una mejoría
clínica notable, la mayoría de los pacientes continúan evolucio-
nando favorablemente a lo largo de un tiempo variable hasta la
recuperación completa (fig. 2). No obstante, la conducta social y
las funciones ejecutivas son normalmente las últimas en mejorar,
su resolución puede ser incompleta o prolongarse en el tiempo, y
son más habituales y graves conforme se retrasa el tratamiento
de la enfermedad16,52 . Se han descrito casos de recuperación
tras 10-14 meses de afectación grave de la enfermedad, incluso
habiendo requerido ventilación mecánica y soporte hemodinámico
prolongados53,54 .
No se dispone actualmente de ningún marcador biológico ine-
quívoco para monitorizar la evolución de la enfermedad. Tras el
tratamiento y durante la fase de recuperación, los anticuerpos en
el LCR suelen seguir detectándose durante meses, mientras que
los anticuerpos en suero pueden estar presentes o ausentes, sin
relación con la respuesta clínica26,27 . En algunos pacientes, los
anticuerpos permanecen detectables en suero y en LCR (aunque
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a títulos bajos) durante varios meses o incluso años tras la recupe-
ración clínica27 . Por consiguiente, los títulos de anticuerpos en LCR
son los que mejor se correlacionan con la evolución clínica, pero
no se pueden utilizar para decidir el manejo de la inmunoterapia a
largo plazo.
La mayoría de estudios describen como factores predictores de
buen pronóstico el inicio precoz de la inmunoterapia y la ausen-
cia de ingreso en unidades de cuidados intensivos (señalando las
formas menos graves de la enfermedad16 ). En el grupo de pacien-
tes mayores de 45 años, la enfermedad es menos agresiva, pero el
pronóstico no suele ser tan favorable como en los jóvenes, lo cual
se ha atribuido a mayores retrasos diagnósticos y, posiblemente, a
una menor reserva de recuperación cognitiva en pacientes de edad
avanzada16 .
Los síntomas más persistentes o últimos en mejorar son los rela-
cionados con funciones ejecutivas, como atención y planificación,
memoria de trabajo, impulsividad, abulia y desinhibición conduc-
tual, que frecuentemente retrasan la incorporación del paciente
en actividades sociales. Para el tratamiento sintomático, fármacos
como la quetiapina, clorpromazina, ácido valproico o benzodia-
cepinas se toleran mejor que los neurolépticos clásicos como el
haloperidol, el cual tiene un riesgo superior de inducir un síndrome
neuroléptico maligno en esta enfermedad42 .
Un problema todavía no resuelto es la duración de la inmunote-
rapia. Por lo general, durante las últimas fases de recuperación no
es necesario utilizar tratamiento inmunoterápico. En nuestra expe-
riencia, no está claro que después de los tratamientos de segunda
línea (rituximab o ciclofosfamida) la inmunoterapia prolongada
(con fármacos como azatioprina o micofenolato) sea útil para ace-
lerar la recuperación o evitar recidivas.
Existe riesgo de recidiva de la encefalitis, estimado entre el
10-25%, a veces bastantes años tras la resolución del primer
episodio16,55 . Las recidivas son más frecuentes en aquellos casos
que no recibieron tratamiento del tumor o inmunoterapia precoz
durante el primer episodio y su abordaje terapéutico es similar al
de los episodios iniciales16 .
Perspectivas de futuro
El descubrimiento de la encefalitis anti-NMDAR ha llevado a
la identificación de una nueva categoría de enfermedades aso-
ciadas a anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal o
receptores sinápticos. Actualmente se conocen 16 enfermedades
asociadas a diferentes tipos de anticuerpos de superficie neuronal,
la mayoría de los cuales muestran efectos directos sobre el antígeno
correspondiente, alterando la transmisión sináptica, modificando
la integración de señales somatodendríticas, o interfiriendo en el
desarrollo de las sinapsis, entre otros mecanismos patogénicos
identificados5 .
El estudio de los mecanismos involucrados en la encefalitis
anti-NMDAR, especialmente la internalización de los NMDAR resul-
tando en una reducción de sus niveles sinápticos, así como los
síntomas psiquiátricos (positivos y negativos) han revelado pun-
tos de convergencia con una de las teorías más influyentes de
la esquizofrenia, que asocia esta enfermedad a una reducción de
los niveles de NMDAR en varios nodos y circuitos inhibidores
cerebrales56 . Los modelos animales más frecuentemente utilizados
para el estudio de psicosis se basan en antagonistas farmacológicos
del NMDAR o en la ablación genética de este receptor en regio-
nes fronto-límbicas29 . La encefalitis anti-NMDAR proporciona un
modelo natural humano que resulta de la inmunoablación de dicho
receptor.
En el ámbito de la investigación básica, queda un amplio número
de preguntas por contestar. Estudios futuros deben mejorar nues-
tro conocimiento sobre cómo los anticuerpos alteran la función
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8 M. Guasp, J. Dalmau / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
de circuitos cerebrales, provocando alteraciones de memoria, con-
ducta, cognición o psicosis. A nivel inmunológico, es importante
entender mejor los factores ambientales, sistémicos o genéticos que
desencadenan la respuesta inmunológica. Por ejemplo, se ignoran
los mecanismos mediante los cuales una encefalitis vírica da lugar
a un proceso de autoinmunidad sináptica y, más concretamente,
dónde y cómo los linfocitos B son activados, alcanzan el sistema
nervioso central y se diferencian en células plasmáticas productoras
de anticuerpos.
Una mayor comprensión de los mecanismos sinápticos asocia-
dos a los síntomas favorecería un abordaje terapéutico combinando
la inmunoterapia con fármacos que antagonizaran los efectos de los
anticuerpos, de la misma manera que el conocimiento de la fisio-
patología de la Miastenia gravis o del síndrome de Lambert-Eaton
llevó a la utilización de anticolinesterásicos o 3-4 diaminoperidina,
respectivamente. Dichos avances se esperan en un futuro cercano;
por ejemplo, se ha observado que la estimulación del EphB2-R con
una forma soluble de su ligando (moléculas efrina-like) antagoniza
el efecto patogénico de los anticuerpos anti-NMDAR10,21 .
Por último, es imprescindible el desarrollo de estudios prospec-
tivos multicéntricos que nos ayuden a comprender mejor cómo
debemos tratar a los enfermos en las fases más lentas de la recu-
peración, a fin de acelerarlas y minimizar las secuelas, así como el
papel que podría desempeñar la inmunoterapia continuada a largo
plazo.
Financiación
El presente estudio fue subvencionado en parte por el Insti-
tuto Carlos III/FEDER (FIS PI14/00203) y la Fundación CELLEX (Josep
Dalmau).
Conflicto de intereses
El Dr. Dalmau recibe royalties de Athena Diagnostics por el uso de
Ma2 como test diagnóstico y de Euroimmun por el uso de pruebas
diagnósticas relacionadas con la detección de anticuerpos contra
NMDAR, GABAB R, GABAA R, DPPX, e IgLON5. También ha recibido
una subvención de investigación sin restricciones por parte de
Euroimmun.
Agradecimientos
Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Myrna R. Rosen-
feld y de la Dra. Helena Ariño en la revisión crítica del manuscrito,
y del Dr. Jesús Planagumà y la Dra. Thaís Armangué por su ayuda
en la preparación de las figuras.
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