Neurobiología de la ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada y la

depresión mayor

José Eduardo Suárez Santiago

Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional

En este artículo abordaremos los diferentes hallazgos neurobiológicos que la

investigación neurocientífica contemporánea ha aportado a la compresión del
trastorno de ansiedad generalizada y la depresión mayor. Haremos una
revisión de los diversos cambios funcionales, neuroquímicos y estructurales
que se observan en estas enfermedades. También revisaremos de forma breve
las herramientas terapéuticas tanto farmacológicas como psicológicas con las
que disponemos en la actualidad.

1. Ansiedad

Los síntomas derivados de la ansiedad son parte de la vida diaria y en algún

momento de nuestras vidas hemos experimentado estas sensaciones (Rose y
Devine, 2014; Calhoon y Tye, 2015). Estas manifestaciones clínicas tiene una
función adaptativa que nos ayuda a adecuarnos a los cambios en nuestro
entorno (Johansen, 2013; Rose y Devine, 2014; Calhoon y Tye, 2015; McEwen
y cols., 2015). Sin embargo cuando la ansiedad se presenta sin un estímulo
detonante o en una situación que no amerita esa respuesta entonces estamos
hablando de un trastorno de ansiedad (TA) (Rose y Devine, 2014). Los TA se
han convertido en uno de los problemas de salud más importantes a nivel
mundial hoy en día (Rose y Devine, 2014) afectando incluso en personas
jóvenes (Casey y Lee, 2015).

Figura 1. Aparición de los trastornos mentales durante la infancia y

adolescencia.

Figura 1. Emergencia de los trastornos mentales durante la adolescencia. Uno de cada cinco adolecente
posee una enfermedad mental que persistirá en la vida adulta. Imagen y descripción tomada de Casey y
Lee, 2015.

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Existen diferentes formas en las cuales se puede presentar un TA, puede ser
ansiedad generalizada, fobia social, fobia específica, estrés postraumático o
ataque de pánico (Byrd y Brook, 2014; Rose y Devine, 2014). Cada una de
estas manifestaciones de la ansiedad tendrás características específicas. En
estados unidos se ha planteado que los TA ocupan el 18.1% de los casos de
enfermedad mental (Byrd y Brook, 2014). En este mismo país se calcula que
un tercio de la población presentara un TA en algún punto del ciclo vital
(Johansen, 2013).

La ansiedad se define como un estado de aprensión, angustia y una

percepción errónea en donde el sujeto siente estar fuera de control (Calhoon y
Tye, 2015). El DSM-V define a la ansiedad como una “preocupación
anticipatoria del futuro” (Byrd y Brook, 2014). La ansiedad es una respuesta
normal antes situación estresantes, pero en pacientes con un TA, las
manifestaciones sintomáticas interfieren profundamente en la vida del sujeto
(Byrd y Brook, 2014; Calhoon y Tye, 2015).

El estrés crónico es uno de los principales factores que pueden influir en la

aparición de un TA, sin embargo, algunos organismos parecen ser más
resistentes a los efectos del estrés, esto lleva a pensar en una posible
vulnerabilidad biológica que puede predisponernos a sufrir un TA (Catuzzi y
Beck, 2014). Se ha reportado en la literatura científica que las mujeres tienen
una mayor probabilidad de sufrir un TA (Catuzzi y Beck, 2014). En mujeres se
suele presentar el doble de diagnósticos de ansiedad en comparación con el
hombre (Catuzzi y Beck, 2014). Específicamente en el trastorno de ansiedad
generalizada las mujeres representan el 50-60% de los casos (Catuzzi y Beck,
2014). En el caso de estrés postraumático las mujeres parecen presentar
síntomas durante mayor tiempo a lo largo de la vida (Catuzzi y Beck, 2014). El
estrés crónico sostenido por periodos largo puede generar otras condiciones
patológicas como la aparición de hipertensión arterial (Byrd y Brook, 2014).

1.1. Circuitos neuronales involucrados en la ansiedad

La respuesta fisiológica al estrés esta mediada por el eje hipotálamo-pituitaria-

glándula suprarrenal y el sistema nervioso autónomo (Curran y Chalasani, 2012
; McEwen y cols., 2015). La regulación alostérica es un proceso adaptativo
mediante el cual el organismo se adapta a los estresores mediante la
regulación del cortisol, el sistema nervioso autónomo, el sistema inmunológico
y el sistema metabólico (McEwen y cols., 2015).

La carga alostérica hace referencia al efecto acumulativo de múltiples factores

estresantes que traen como consecuencia la aparición de una
desregularización de este sistema de homeostasis (McEwen y cols., 2015). El
termino alostásis y carga alostérica son conceptos más precisos que la palabra

2
“estrés” ya que describen perfectamente el procesos de adaptación y mala
adaptación biológica ante factores estresantes (McEwen y cols., 2015). El
consumo de sustancias como el alcohol y tabaco, la presencia de insomnio y
mala alimentación, contribuyen a dañar este sistema de equilibrio en el
organismo (McEwen y cols., 2015).

El estrés puede dividirse en “estrés bueno”, “estrés tolerable” y “estrés toxico

(McEwen y cols., 2015). La presencia de estrés a temprana edad puede alterar
la arquitectura neuronal incrementando las reacción ante situaciones
estresantes en la vida adulta (McEwen y cols., 2015). Factores como el abuso
o el abandono favorecen fuertemente la aparición de una mala adaptación
antes estimulo estresantes a lo largo del ciclo vital (McEwen y cols., 2015). La
liberación de glucocorticoides y el aumento de la neurotransmisión excitatoria
alteran la estructura cerebral causando una retracción o expansión de las
dendritas y por consecuencia un incremento o reducción de la densidad de las
sinapsis (McEwen y cols., 2015).

La adquisición del miedo a nivel neurobiológico ha sido ampliamente estudiado

tanto en animales como en humanos (Milad y cols., 2014). En la literatura
científica es bien aceptada la idea de que los circuitos del miedo y la ansiedad
en el cerebro están conformados por la amígdala cerebral y el córtex prefrontal
ventromedial los cuales participan en la expresión del miedo aprendido (Milad y
cols., 2014; Casey y Lee, 2015). La expresión del miedo es el resultado de un
output que parte del núcleo central hacia regiones subcorticales como el
hipotálamo, el área gris periacueductal y al nervio vago (Casey y Lee, 2015).

Mediante técnicas de neuroimagen se ha observado que existe una

disminución del flujo sanguíneo en el giro frontal medial en pacientes con
estrés postraumático (Milad y cols., 2014). Además se ha reportado una
disminución de la funcionalidad de la amígdala y el córtex prefrontal medial en
estos mismo pacientes (Milad y cols., 2014). En el caso de la fobia especifica
se ha reportado un incremento de la actividad de regiones como la amígdala, el
córtex insular, el giro cingular anterior y el córtex prefrontal dorsolateral
mientras el sujeto observa imágenes relacionadas con su fobia (Milad y cols.,
2014).

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 Figura 2. Respuesta al estrés en sujetos de diversas edades

Figura 2. Diferencias en reactividad emocional a las señales de amenaza. Los adolescentes (A) muestran una mayor
reactividad de la amígdala a las señales de amenaza (rostros temerosos) en comparación con los niños y los adultos.
(B) Regiones corticales y subcorticales asociadas con el tiempo de reacción para los estímulos que generan miedo. La
región de la amígdala izquierda mostró una correlación positiva con el tiempo de reacción (arriba), y la región del PFC
ventral (CPFV) mostró una correlación negativa con el tiempo de reacción (parte inferior). Imagen y descripción tomada
de Casey y Lee, 2015

Figura 3. Afectación del hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal

por el estrés

Figura 3. Las tres regiones del cerebro que se muestran en la ilustración tienen un papel importante a nivel cognitivo y
conductual en la regulación de la respuesta autónoma y a nivel del eje HPA. Los receptores de glucocorticoides y
mineralocorticoides fueron reconocidos por primera vez en la formación del hipocampo, lo que demuestra que los
esteroides suprarrenales afectan al cerebro en más de un sentido a través del hipotálamo, que ahora se sabe que
incluye efectos sobre la memoria espacial y episódica y la regulación del estado de ánimo. En el hipocampo, el estrés y
los glucocorticoides provocan contracciones dendríticas y la pérdida de espinas dendríticas. Factores estresantes y
traumáticos agudos causan un aumento de la densidad de la columna vertebral en las neuronas de la amígdala
basolateral, y el estrés crónico conduce a la expansión de las dendritas de la amígdala basolateral. Sin embargo, la
amígdala medial muestra una pérdida inducida por el estrés crónico de espinas dendríticas. Estas alteraciones están
implicadas en el aumento de la ansiedad. Dentro de la corteza prefrontal, el estrés crónico hace que las neuronas
pierdan ramificación y exista una contracción dendrítica que se asocia con rigidez cognitiva, mientras que las neuronas
corticales orbitofrontales expanden sus dendritas los cual se correlaciona con la aparición de una mayor vigilancia. En
el córtex prefrontal se ha reportado que existe una pérdida de la capacidad de resiliencia y deterioro de la memoria,
también se atrofia la regulación circadiana del sueño. Estas tres regiones cerebrales han contribuido a nuestro
conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la respuesta fisiológica de la ansiedad.
Imagen y descripción tomada de Casey y Lee, 2015.

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 1.2. Cambios neuroquímicos en los trastornos de ansiedad

En humanos la desregularización de sistema serotoninérgico se vinculado con

la presencia de ansiedad generalizada, ataques de pánico, estrés
postraumático y el trastorno obsesivo compulsivo (Ricci y cols., 2012; Corchs y
cols., 2015). En modelos animales la reducción de la señalización
serotoninérgica se asocia al desarrollo de ansiedad (Ricci y cols., 2012). El
éxito de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para atenuar
las manifestaciones de la ansiedad apoyan la participación de la serotonina en
en estos trastornos (Curran y Chalasani, 2012; Corchs y cols., 2015). El miedo
y la ansiedad activan las neuronas serotoninérgicas en los nucleos del rafe las
cuales se proyectan hacia la amígdala y al hipotálamos regiones constituyentes
del eje HPA (Curran y Chalasani, 2012). Los ISRS parecen suprimir la
activación de la amígala (Curran y Chalasani, 2012). Por otra parte la
desregularización de GABA también se ha asociado con las manifestaciones
clínicas de los trastornos de ansiedad (Stokes y cols., 2014)

1.3. Ansiedad Generalizada

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se caracteriza por un patrón de

preocupación constante, incontrolable, sobre diferentes temas (Frampton, 2014
; Mochcovitch y cols., 2014; Kreys y Phan, 2015; Wilson y cols., 2015). Este
estado de aflicción genera un importante malestar clínico en donde se observa
fatiga, falta de sueño, dificultad para concentrase, irritabilidad, palpitaciones,
nauseas, sudoración de las manos, tensión muscular etc. (Frampton, 2014;
Mochcovitch y cols., 2014; Wilson y cols., 2015). La aparición de estos
síntomas provoca una disminución de la productividad del paciente y en
general existe una afectación a la calidad de vida del sujeto (Frampton, 2014;
Mochcovitch y cols., 2014). Para diagnosticar el TAG según el DSM-V es
necesario que estas manifestaciones clínicas se mantenga por un periodo de
seis meses (Kreys y Phan, 2015).

Mediante técnicas de neuroimagen se ha observado que los pacientes con

TAG muestran un fallo en la activación de la córtex prefrontal y el córtex del
cíngulo anterior durante pruebas de regulación emocional (Mochcovitch y cols.,
2014). Se ha planteado que el TAG es un déficit frontal que incluye una atrofia
en la conectividad entre el córtex prefrontal y la amígdala cerebral (Mochcovitch
y cols., 2014).

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 Figura 4. Atrofia funcional entre diversas regiones cerebrales
relacionadas con el trastorno de ansiedad generalizada

Figura 4. Hallazgos mediante resonancia magnética funcional sobre la desregularización emocional en el trastorno de
ansiedad generaliza. (a) sujeto normal, la corteza prefrontal y el córtex del cíngulo anterior inhiben la activación de la
amígdala, actuando como reguladores de la respuesta de miedo durante una prueba de regulación emocional. La
inhibición se simboliza en color rojo y la activación en color azul. (b) En pacientes con ansiedad generalizada, existe
una hipoactivación de las regiones corticales, lo cual se traduce en un déficit en la regulación emocional durante una
prueba que mide este dominio. GAD = trastorno de ansiedad generalizada; PFC = córtex prefrontal; córtex del cíngulo
anterior. Imagen y descripción tomada de Mochcovitch y colaboradores, 2014

1.4. Tratamiento para la ansiedad

El tratamiento de primera línea para los TA lo constituye la administración de

benzodiacepinas y ansiolíticos atípicos como la buspirona, meprobamato y
hidroxizina pamoate (Calhoon y Tye, 2015; Kreys y Phan, 2015, Wilson y cols.,
2015). Recientemente además de las benzodiacepinas también se recetan
antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(Calhoon y Tye, 2015; Goes, 2015; Kreys y Phan, 2015; Wilson y cols., 2015).
También se suelen utilizar anticonvulsivos como la pregabalina, fármaco que
desde el 2006 se receta para atenuar las manifestaciones clínicas
específicamente del trastorno de ansiedad generalizada (Frampton, 2014). Por
otra parte también suele recetarse beta-bloqueadores como el propanolol para
tratar los síntomas físicos de la ansiedad ayudando así a la disminución de
episodio de crisis (Wilson y cols., 2015).

La terapia cognitivo-conductual también suele ser efectiva para el manejo de

los estados agudos de ansiedad (Tyre y cols., 2014; Wilson y cols., 2015).
Dentro del tratamiento psicoterapéutico en la línea del tratamiento cognitivo
conductual se ha observado que el mindfulness ayuda a mejorar la en la
conectividad entre la córtex prefrontal y la amígdala en pacientes con TAG
(Mochcovitch y cols., 2014).

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 2. Depresión mayor

La depresión mayor (DM) es un trastorno psiquiátrico que se caracteriza por la

presencia de un estado de ánimo deprimido, auto reproches, perdida de interés
en actividades placenteras y en actividades que habitualmente el sujeto
disfrutaba realizar (anhedonia), se observa también una reducción de la
motivación, ideación suicida y retraso psicomotor (Tye y cols., 2013; Park y
cols., 2014; Kuhn y cols., 2014; Zhong y cols., 2014). También se reportan
cambios en el peso y la supresión del sistema inmunológico (Park y cols.,
2014). Los pacientes con alteraciones severas del estado de ánimo como DM o
el trastorno bipolar (TB) presentan un grave riesgo de suicidio (Gao y cols.,
2015). Este trastorno tiene un importante componente genético, se estima que
la heredabilida del trastorno es de un 40% en estudio con gemelos (Hsieh y
cols., 2014). Por lo cual la atención a oportuna y eficaz para atenuar las
manifestaciones clínicas ambos trastornos es fundamental.

De acuerdo a los reportes del 2010 se estima que en el mundo existen 298
millones de casos de DM en el mundo, con una alta proporción de casos en
personas de entre 25 y 34 años de edad (Xu y cols., 2015). En este mismo año
también se calculó que la enfermedad afecta más a las mujeres (5.5%) que a
los hombres (3.2%) (Xu y cols., 2015), en pacientes femeninas parece existir
mayor riegos de suicidio, mayor duración de los episodios depresivos, mayor
severidad de los síntomas y se presentan episodios depresivos con mayor
frecuencia (Park y cols., 2014). En algunas ocasiones la DA es resistente al
tratamiento antidepresivo (Xu y cols., 2015) y la respuesta al tratamiento
empeora cuando existe comorbilidad con otros trastornos como la dependencia
al alcohol (Park y cols., 2014).

2.1. Hallazgos neurobiológicos en la depresión mayor

El lóbulo frontal se ha asociado a la patogénesis de la DM, esta región cerebral

juega un papel muy importante en la regulación del estado de ánimo y en las
funciones cognitivas (Zhong y cols., 2014). Estudios posmortem han reportado
una reducción de la densidad de células gliales y el tamaño de las neuronas en
la región dorsolateral del córtex prefrontal y orbitofrontal en pacientes con DM
(Zhong y cols., 2014). Mediante técnicas de neuroimagen se observa un menor
metabolismo en regiones como el córtex cingular y prefrontal en pacientes con
DM (Zhong y cols., 2014). Además se ha reportado que existen anormalidades
en la sustancia blanca en el lóbulo prefrontal y el hipocampo en estos mismo
pacientes (Zhong y cols., 2014). Finalmente existe un déficit en la regulación de
la actividad del circuito límbico-tálamo-corteza, el cual está estrechamente
implicado en funciones cognitivas como la memoria, la regulación del miedo
condicionado y la regulación neuroendocrina (Zhong y cols., 2014).

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 2.2. Cambios neuroquímicos en la depresión mayor

Dentro de los cambios neuroquímicos en la depresión la serotonina juega un

papel crucial en la aparición de las manifestaciones clínicas de este trastorno.
La serotonina se ha vinculado con la fisiopatología de la depresión mayor
desde 1960 (Tiger y cols., 2014) y se ha involucrado en conductas como la
impulsividad y el comportamiento suicida (Yeh y cols., 2014). La hipótesis
serotoninérgica plantea que en la depresión mayor existe un deficiencia en la
transmisión serotoninérgica (Morrissette y Stahl, 2014; Kuhn y cols., 2014). La
hipótesis serotoninérgica se refuerza mediante el mecanismo de acción de
muchos fármacos antidepresivos que actúan inhibiendo el transportador de
serotonina (Kuhn y cols., 2014; Morrissette y Stahl, 2014; Tiger y cols., 2014;
Yeh y cols., 2014). El transportador de serotonina participa en la regulación de
los niveles de este neurotransmisor en el sistema nervioso central trasladando
serotonina del espacio extracelular a la terminal presinaptica (Yeh y cols.,
2014). Se ha reportado que existe una disminución del transportado de
serotonina (SERT) en el mesencéfalo de pacientes con depresión mayor (Hsieh
y cols., 2014). Otro factor de apoyo a esta hipótesis lo representan los estudios
mediante la eliminación del triptófano (proteína precursora de la serotonina) en
la dieta, lo cual acarrea síntomas depresivos en individuos vulnerables (Tiger y
cols., 2014). Estudios postmortem muestra una reducción de receptores
serotoninérgicos como el 5-HT1B en el córtex frontal y un incremento anormal
de este receptor en el núcleo paraventricular en pacientes que cometieron
suicidio (Tiger y cols., 2014). También se ha reportado que en pacientes con
depresión mayor existe una reducción de la concentración de GABA en el
córtex prefrontal y occipital en sujetos con este trastorno (Katzman y cols.,
2014).

2.3. Tratamiento para la depresión

Los antidepresivo que se prescriben para trata la depresión mayor son los
inhibidores selectivo de la recaptura de serotonina (ISRS) y norepinefrina (ISIN)
(Morrissette y Stahl, 2014). Estos fármacos actúan bloqueando la recaptura de
estos neurotransmisores aumentando la disponibilidad de los mismos en el
cerebro regulando así el estado de ánimo, los niveles de ansiedad y algunas
funciones cognitivas (Morrissette y Stahl, 2014). Inicialmente los ISRS activan a
los autorreceptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D eso provoca una disminución de
serotonina que con el tiempo, mediante un procesos de downregulation lleva a
un aumento de la producción de serotonina y a la estimulación de los
receptores serotoninérgicos postsinápticos (Morrissette y Stahl, 2014).

Los fármacos antidepresivos con la primera línea para el tratamiento de la

depresión. Sin embargo se estima que solo el 22-40% de los pacientes salen
de la depresión con únicamente la medicación (Anthes y cols., 2014). De ahí la

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importancia de combinar el tratamiento farmacológico con una intervención
psicológica (Anthes y cols., 2014). La terapia cognitivo conductual es una de
las intervenciones más estudiadas en la actualidad (Anthes y cols., 2014). Sin
embargo el mecanismo mediante el cual esta forma de intervención funciona
aún no está muy claro (Anthes y cols., 2014). Otro punto a favor del tratamiento
psicoterapéutico lo representan estudios mediante neuroimagen en donde se
observa que el tratamiento cognitivo conductual tiene un impacto sobre el
receptor 5-HT1A favoreciendo así el restablecimiento de la transmisión
serotoninérgica (Tiger y cols., 2014).

Figura 5. Influencia de la medicación antidepresiva y la terapia cognitiva

conductual sobre la depresión

Figura 5. Los individuos con depresión presentan una sobre activación (rosa) de la amígdala cerebral y una
hipoactivación azul) de la corteza prefrontal. (1) la actividad en la amígdala que es asociada a la respuesta emocional,
puede reprimir la actividad en la córtex prefrontal, la cual está involucrada en ejecución. (2) algunas investigaciones
reportan que los antidepresivos atenúan la actividad en la amígdala, mientras que la terapia cognitiva conductual
incrementa la actividad de la corteza prefrontal. (3) el tratamiento farmacológico y la terapia cognitiva conductual
trabajan en dos vías diferentes, pero ambas parecen restaurar la estabilidad en estas regiones cerebrales. Imagen
tomada de Anthes y colaboradores, Nature, 2014.

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Referencias

1. Anthes E. Depression: a change of mind. Nature. 2014 Nov

13;515(7526):185-7.
2. Byrd JB, Brook RD. Anxiety in the "age of hypertension". Curr Hypertens
Rep. 2014 Oct;16(10):486.
3. Calhoon GG, Tye KM. Resolving the neural circuits of anxiety. Nat
Neurosci. 2015 Oct;18(10):1394-404.
4. Casey BJ, Lee FS. Optimizing treatments for anxiety by age and
genetics. Ann N Y Acad Sci. 2015 May;1345:16-24.
5. Catuzzi JE, Beck KD. Anxiety vulnerability in women: a two-hit
hypothesis. Exp Neurol. 2014 Sep;259:75-80.
6. Corchs F, Nutt DJ, Hince DA, Davies SJ, Bernik M, Hood SD. Evidence
for serotonin function as a neurochemical difference between fear and
anxiety disorders in humans? J Psychopharmacol. 2015
Oct;29(10):1061-9.
7. Curran KP, Chalasani SH. Serotonin circuits and anxiety: what can
invertebrates teach us? Invert Neurosci. 2012 Dec;12(2):81-92.
8. Frampton JE. Pregabalin: a review of its use in adults with generalized
anxiety disorder. CNS Drugs. 2014 Sep;28(9):835-54.
9. Gao K, Wu R, Wang Z, Ren M, Kemp DE, Chan PK, Conroy CM,
Serrano MB, Ganocy SJ, Calabrese JR. Disagreement between self-
reported and clinician-ascertained suicidal ideation and its correlation
with depression and anxiety severity in patients with major depressive
disorder or bipolar disorder. J Psychiatr Res. 2015 Jan;60:117-24.
10. Goes FS. The importance of anxiety states in bipolar disorder. Curr
Psychiatry Rep. 2015 Feb;17(2):3.
11. Hsieh PC, Chen KC, Yeh TL, Lee IH, Chen PS, Yao WJ, Chiu NT, Chen
CC, Liao MH,Yang YK. Lower availability of midbrain serotonin
transporter between healthy subjects with and without a family history of
major depressive disorder – a preliminary two-ligand SPECT study. Eur
Psychiatry. 2014 Sep;29(7):414-8.
12. Johansen JP. Neuroscience: anxiety is the sum of its parts. Nature. 2013
Apr 11;496(7444):174-5.
13. Katzman MA, Anand L, Furtado M, Chokka P. Food for thought:
understanding the value, variety and usage of management algorithms
for major depressive disorder. Psychiatry Res. 2014 Dec;220 Suppl
1:S3-14.
14. Kreys TJ, Phan SV. A literature review of quetiapine for generalized
anxiety disorder. Pharmacotherapy. 2015 Feb;35(2):175-88.
15. Kuhn M, Popovic A, Pezawas L. Neuroplasticity and memory formation in
major depressive disorder: an imaging genetics perspective on serotonin
and BDNF. Restor Neurol Neurosci. 2014 Jan 1;32(1):25-49.

10
16. McEwen BS, Bowles NP, Gray JD, Hill MN, Hunter RG, Karatsoreos IN,
Nasca C. Mechanisms of stress in the brain. Nat Neurosci. 2015
Oct;18(10):1353-63.
17. Milad MR, Rosenbaum BL, Simon NM. Neuroscience of fear extinction:
implications for assessment and treatment of fear-based and anxiety
related disorders. Behav Res Ther. 2014 Nov;62:17-23.
18. Mochcovitch MD, da Rocha Freire RC, Garcia RF, Nardi AE. A
systematic review of fMRI studies in generalized anxiety disorder:
evaluating its neural and cognitive basis. J Affect Disord. 2014;167:336-
42.
19. Morrissette DA, Stahl SM. Modulating the serotonin system in the
treatment of major depressive disorder. CNS Spectr. 2014 Dec;19 Suppl
1:57-67; quiz 54-7, 68.
20. Park SC, Hahn SW, Hwang TY, Kim JM, Jun TY, Lee MS, Kim JB, Yim
HW, Park YC. Does age at onset of first major depressive episode
indicate the subtype of major depressive disorder?: the clinical research
center for depression study. Yonsei Med J. 2014 Nov;55(6):1712-20.
21. Ricci LA, Morrison TR, Melloni RH Jr. Serotonin modulates anxiety-like
behaviors during withdrawal from adolescent anabolic-androgenic steroid
exposure in Syrian hamsters. Horm Behav. 2012 Nov;62(5):569-78.
22. Rose M, Devine J. Assessment of patient-reported symptoms of anxiety.
Dialogues Clin Neurosci. 2014 Jun;16(2):197-211.
23. Stokes PR, Myers JF, Kalk NJ, Watson BJ, Erritzoe D, Wilson SJ,
Cunningham VJ,Riano Barros D, Hammers A, Turkheimer FE, Nutt DJ,
Lingford-Hughes AR. Acute increases in synaptic GABA detectable in the
living human brain: a [¹¹C]Ro15-4513 PET study. Neuroimage. 2014 Oct
1;99:158-65.
24. Tiger M, Rück C, Forsberg A, Varrone A, Lindefors N, Halldin C, Farde L,
Lundberg J. Reduced 5-HT(1B) receptor binding in the dorsal brain stem
after cognitive behavioural therapy of major depressive disorder.
Psychiatry Res. 2014 Aug 30;223(2):164-70.
25. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein
J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA,
Witten IB, Deisseroth K. Dopamine neurons modulate neural encoding
and expression of depression-related behaviour. Nature. 2013 Jan
24;493(7433):537-41.
26. Tyrer P, Salkovskis P, Tyrer H, Dupont S, Murphy D. Cognitive behaviour
therapy for health anxiety. Lancet. 2014 Apr 12;383(9925):1295-6.
27. Wilson H, Mannix S, Oko-osi H, Revicki DA. The impact of medication on
health-related quality of life in patients with generalized anxiety disorder.
CNS Drugs. 2015 Jan;29(1):29-40.
28. Xu F, Yang J, Chen J, Wu Q, Gong W, Zhang J, Shao W, Mu J, Yang D,
Yang Y, Li Z, Xie P. Differential co-expression and regulation analyses
reveal different mechanisms underlying major depressive disorder and

11
 subsyndromal symptomatic depression. BMC Bioinformatics. 2015 Apr
3;16:112.
29. Yeh YW, Ho PS, Chen CY, Kuo SC, Liang CS, Ma KH, Shiue CY, Huang
WS, Cheng CY,Wang TY, Lu RB, Huang SY. Incongruent reduction of
serotonin transporter associated with suicide attempts in patients with
major depressive disorder: a positron emission tomography study with 4-
[18F]-ADAM. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18(3).
30. Zhong S, Wang Y, Zhao G, Xiang Q, Ling X, Liu S, Huang L, Jia Y.
Similarities of biochemical abnormalities between major depressive
disorder and bipolar depression: a proton magnetic resonance
spectroscopy study. J Affect Disord. 2014 Oct;168:380-6.

12