Trabajo escrito sobre el articulo científico

“Biomimética fisiológica micro ingeniería: órganos

en chips”

Por:
Aragón Jurado Sofía

UNIVERSIDAD MILITAR NUEVA GRANADA SEDE CAMPUS

Facultad de Ingeniería
Programa de ingeniería Biomédica
Km 2 Vía Cajicá – Zipaquirá ∙ Colombia
01 de octubre de 2019
Biomimética fisiológica micro
ingeniería: órganos en chips
1. Planteamiento del problema de los autores
2. Estado del arte utilizado por los autores
3. Explicación del método utilizado para el análisis y solución
del problema
4. Resultados y conclusiones obtenidos por los autores
5. Revista científica de la publicación

1. Planteamiento del problema de los autores

Los órganos se forman de distintos tejidos como vasos sanguíneos, nervios

linfáticos, etc. Estos se componen por grupos de células unidos por andamios de
matriz extracelular (ECM) y uniones célula-célula, aunque en nuestros cuerpos
estas células experimentan variaciones en los órganos como tensión clínica,
compresión, entre otras que a pesar de los avances tecnológicos los modelos de
órganos 2D Y 3D aun no logran recapitular estas variaciones lo que da como
resultado el realizar diversos estudios de procesos de fisiología y enfermedades
que requieren el uso de modelos animales que son costosos, lentos y éticamente
cuestionables. Pero es a raíz de esto que se impulsan los estudios para crear
estos órganos en chips que imitan aquellas variaciones perfectamente sin correr
los riesgos que los estudios dichos anteriormente enfrentaban.

2. Estado del arte utilizado por los autores

El microfluído ha sido usado a través de muchos años como generador de

gradientes químicos definidos, también ha sido aplicado últimamente para simular
el microambiente físico que prueban los tejidos y las células en los órganos vivos.
Las fuerzas mecánicas han sido conocidas a través del tiempo como un
especificador crucial para las consecuencias del estrés por cizallamiento de fluidos
en el riñón. Pero en el modelo de riñón, el uso de niveles normales de estrés por
cizallamiento de fluidos indujo polarización morfológica, también produjo al epitelio
a manifestar acciones de transporte que por lo general se ven solamente en el
riñón vivo completo, además de un aumento en la transferencia de agua y sodio
como resultado de la estimulación hormonal con vasopresina y aldosterona. Esto
también desencadenó la reestructuración del citoesqueleto de actina y el tráfico de
proteínas de transferencia de agua (aquaporina-2), las cuales podrían ser aptas
para la identificación de drogas así como para investigaciones sobre fisiología
renal.

En Cataluña, se creó el primer pulmón en un chip, este se diseñó de modo que,

aparte de rediseñar la interfaz capilar-alveolar, se utilizaron células humanas
cultivadas que a la vez podrían estar sujetas a señales mecánicas fisiológicamente
relevantes. Esto se consiguió haciendo fluir el medio de cultivo constantemente
por medio del canal microvascular para adaptar un nivel fisiológico de estrés por
cizallamiento de fluidos, y de vez en cuando se agregaron neutrófilos humanos
primarios para examinar los resultados inmunes. La utilización de succión
discontinuo a las cámaras laterales dio como resultado la adaptación de niveles de
tensión cíclica a la membrana flexible de PDMS y al endotelio y epitelio pulmonar
anexo que simulaban con exactitud a los realizados por las células en la interfaz
alveolar-capilar viva. Esta utilización de la tensión cíclica fisiológica y el flujo de
aire y medio a través de los canales de aire y sangre del pulmón en un chip no
solo indujo la diferenciación tisular y la formación de interfaces tejido-tejido,
además, fomentó la expresión de funcionalidades complejas jamás observadas en
sistemas de cultivo celular. Por ejemplo, esta respiración replica respuestas
complejas a nivel de órganos a bacterias y citocinas inflamatorias al introducir la
expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM1) en la superficie del
endotelio microvascular, la adhesión de neutrófilos humanos circulantes, su
transmigración por medio de la interfaz capilar-alveolar y la fagocitosis de los
patógenos infecciosos. Es importante destacar que los efectos de la respiración
fisiológica sobre la absorción de nanopartículas a través de la barrera alveolar-
capilar predicha por el micro dispositivo de pulmón en un chip se confirmaron en
un modelo de perfusión de ventilación pulmonar en ratones. Por aquello, este
dispositivo simple no solo imitaba órganos, sino condujo al descubrimiento de
respuestas fisiológicas a nivel de órganos previamente desconocidas en un
modelo humano relevante. Actualmente se utilizó un enfoque semejante para
diseñar un microdispositivo de guton-a-chip humano que realiza tensión mecánica
cíclica y flujo de fluido en células epiteliales intestinales Caco-2 humanas
cultivadas para simular acciones peristálticas fisiológicas y flujo de fluido del
intestino vivo.

3. Explicación del método utilizado para el análisis y solución del

problema

Los enfoques microfluídicos han sido utilizados para cultivar secciones gruesas
congeladas de órganos vivos enteros como el cerebro, hígado, etc. Como un
enfoque que pueda simular funciones a nivel de órganos y para vincular órganos
micro fluídicamente para investigaciones fisiológicas. Resultando a estímulos
eléctricos, metabolismo de fármacos entre otros. Sin embargo, no es posible
generar el microambiente mecánico y químico habitual en estos estudios, y la
factibilidad de estos especímenes es severamente limitada (5 días), lo que
seguramente prohibirá su utilización para muestras de drogas e investigaciones
toxicológicos en el futuro.
Pero como medida alternativa, los investigadores hacen uso de dispositivos micro
fabricados 'Body on-a-Chip' que poseen múltiples micro cámaras, las cuales
poseen un modelo distinto de células cultivadas conectadas a través de una red
de conductos microfluídicos los cuales posibilitan la recirculación e intercambio de
metabolitos de modo fisiológicamente relevante. Los primeros intentos de este
enfoque fueron limitados debido a la deficiencia de identificación óptima específica
de tejido o microambientes relevantes para órganos. Más recientemente, se creó
una plataforma microfluídica que integra cultivos de hidrogel 3D de diversos
modelos de células que puedan involucrar las limitaciones de los análogos de
cultivos de células 2D anteriores y para suministrar más condiciones de cultivo
fisiológico. Este sistema se diseñó mediante la incorporación de soluciones de
alginatos que contienen células humanas y que posteriormente, incitando su
polimerización en el canal formando tres compartimentos interconectados con
construcciones de tejido 3D que representan las células del hígado, la médula
ósea y un tumor de colon. Después, se produjo un medicamento contra el cáncer
(Tegafur) por medio de este sistema micro fluídico y además, fue posible detectar
efectos sobre la eficacia, la hepatotoxicidad y la toxicidad hematológica los cuales
no se encontraron en los modelos convencionales de cultivo de tejidos, y que
también simulaban más eficazmente los resultados obtenidos en vivos. El diseño
de este dispositivo micro fluídico se modificó para suprimir la utilización de bombas
externas y dar paso a una operación más sencilla utilizando flujo producido por la
gravedad. Este enfoque se fortaleció aún más debido a el desarrollo de un modelo
matemático de los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos del medicamento
contra el cáncer antes mencionado. Se crearon estrategias semejantes para
estudiar la absorción intestinal, el metabolismo hepático y la bioactividad de los
medicamentos contra el cáncer de mama en un sistema de micro fluidos de
diversas capas que admite cultivos de células epiteliales intestinales humanas,
hepatocitos y células de cáncer de mama en cámaras micro fabricadas separadas.
Es probable que en el futuro se usen bombas externas para impulsar el flujo de
fluido y controlar las variaciones en el flujo de fluido y la dinámica que se requieren
para mantener la viabilidad de muchos chips de órganos diferentes unidos dentro
de un solo chip integrado. basado en un sistema de prueba fisiológica de múltiples
órganos.
4. Resultados y conclusiones obtenidas por los autores
El potencial de estas tecnologías de micro ingeniería, de estos órganos en chips
que combinan las estructuras definidas de microsistemas 3D, las células vivas
cultivadas y los enlaces microfluídicos es bastante positivo, los resultados en
animales y humanos se prevén como un éxito así como su desarrollo en fármacos
y sus pruebas químicas y toxicológicas.
Pero para llegar a este éxito se requiere que los investigadores laboren con la
industria y las agencias reguladoras que puedan desarrollar biomarcadores
apropiados, resultados clínicamente relevantes y modelos computacionales PK /
PD vinculados imprescindibles para la efectividad del sistema y la extrapolación a
humanos. Así como también se necesitará de nuevos diseños de microsistemas,
de identificar nuevos materiales y nuevas fuentes de células que permitan la
extensión de la fabricación de chips organ-on que satisfagan la demanda del
usuario final. Los dispositivos automáticos deberán diseñarse con interfaces
sencillas de utilizar que integren un control micro ambiental a nivel de sistemas,
monitoreo y análisis en tiempo real de chips de órganos humanos múltiples,
vinculados y vivos, para así asegurar la adopción de las técnicas industriales. Para
finalizar, se plantea el objetivo de ir más allá de la creación de prototipos de
microsistemas para enfrentar estos desafíos que son necesarios para traducir
órganos en chips de curiosidades de laboratorio a reemplazos robustos de
animales que se pueden usar en laboratorios comerciales en las industrias
farmacéutica, biotecnológica, química y de seguridad ambiental.

5. Revista científica de la publicación

Lab on a Chip (Cite this: Lab Chip, 2012, 12, 2156–2164 www.rsc.org/loc)
https://www.rsc.org/journals-books-databases/about-journals/lab-on-a-chip/