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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS

Presentation · November 2018


DOI: 10.13140/RG.2.2.28491.44329

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Darío Bichara
Novartis Argentina
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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS

Introducción

Los medicamentos biotecnológicos se convirtieron en las últimas décadas, en una de las


principales alternativas de tratamiento de enfermedades graves, como así en la única
opción terapéutica en enfermedades hasta entonces intratables. La principal característica
de estos medicamentos es que se obtienen por medio de la expresión de material genético
en células u organismos vivos y, posteriormente, se purifica la proteína necesaria para el
tratamiento.

Si bien muchas veces se utilizan los términos medicamentos biotecnológicos y biológicos


como sinónimos, existen algunas diferencias entre ambos. Se define como medicamento
biológico a aquél cuyo principio activo es el producido u obtenido a partir de un organismo
vivo. Como medicamentos biotecnológicos, se conocen a aquellos fármacos biológicos
producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de anticuerpos monoclonales o
hibridomas. Los medicamentos biotecnológicos también se los denomina biofármacos o
productos farmacéuticos biotecnológicos.

Existen muchas clases de productos biológicos, tal es así que La Organización Mundial de
la Salud los clasifica la siguiente manera:
- Alérgenos
- Citoquinas y Factores de crecimiento
- Enzimas
- Derivados de plasma y sangre humana
- Inmunoglobulinas (ejemplo: anticuerpos monoclonales)
- Sueros inmunes
- Vacunas y toxoides
- Productos de fermentación (incluyen aquellos por técnicas de ADN recombinante)
- Oligonucleótidos anti-sentido

Estructura de los medicamentos biotecnológicos

Al ser macromoléculas, estos medicamentos tienen propiedades fisicoquímicas diferentes a


las moléculas de bajo peso molecular, tradicionalmente utilizadas como fármacos. Por
ejemplo, tienen:
- Alto peso molecular
- mayor inestabilidad molecular: al ser material biológico, son sujeto de procesos químicos
y físicos que modifican su estructura. Entre ellos se destacan la oxidación, la rotura de
puentes disulfuro o de hidrógeno
- Heterogeneidad biológica: como se trata de productos obtenidos a partir de organismos
vivos, su actividad biológica no siempre es fácil de reproducir.
- Complejidad de la estructura tridimensional: depende de la naturaleza proteica del
biofármaco y de las estructuras terciarias y cuaternarias.

Todos los derechos de este artículo reservados a Darío R. Bichara y David De Luca. Prohibida su reproducción
total o parcial sin la autorización de los autores.
Las principales diferencias entre los fármacos tradicionales y los biofármacos se resumen
en el siguiente cuadro:

Fármacos tradicionales Fármacos biotecnológicos

Obtención Síntesis química A partir de células u


organismos vivos

Producción Controlado, con pocos pasos Depende de muchos pasos


críticos críticos

Estructura Simple y homogénea Compleja y heterogénea

Peso molecular Bajo, menor a 1 kDa Alto, mayor a 50 kDa

Grado de inestabilidad Bajo Alto (a causa de las células,


cepas y cultivos utilizados)

Administración Oral u otras vías Usualmente parenteral

Inmunogenicidad de los medicamentos biotecnológicos

Los medicamentos biotecnológicos, al ser macromoléculas exógenas al paciente, pueden


tener la capacidad de generar una respuesta inmune en él. Esta habilidad se denomina
inmunogenicidad y depende de varios factores.
Algunos de estos factores están relacionados a la molécula, y comprenden la homología de
la misma con la estructura humana, los cambios conformacionales que puede sufrir con las
variaciones de pH, de los estabilizantes utilizados o el patrón de glicosilación de la misma.
Además, los riesgos durante el almacenamiento y manipulación generan alteraciones en la
calidad de la proteína.

Por otro lado, existen factores externos a la molécula, como ser la individualidad genética
de cada paciente, la cronicidad de la exposición a la droga o el blanco terapéutico a atacar.

Debido a esta propiedad, se han desarrollado diferentes estrategias para reducir la


inmunogenicidad de un biofármaco:
- Utilizar anticuerpos monoclonales humanos o humanizados: al ser más parecidos en
estructura que una molécula murina o quimérica, se logra reducir su inmunogenicidad.
- La unión a ciertos polímeros como a PEG o dextranos.
- El tratamiento asociado a inmunosupresores para inducir cierta tolerancia inmunológica,
como por ejemplo el tratamiento concomitante con metotrexato.

Propiedades Farmacocinética

Toda sustancia con actividad farmacológica se define tanto por su configuración estructural,
como también, por su perfil farmacocinético que cuantifica los procesos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción. La estructura química que presentan la mayoría de
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los productos biotecnológicos condiciona algunas propiedades farmacocinéticas. Entre
ellas, se destaca la baja biodisponibilidad oral y las características especiales de
distribución tisular particular

Los péptidos y las proteínas presentan una baja biodisponibilidad por vía oral, por lo que no
son candidatos para utilizarse mediante esta vía. Las causas se deben a la inestabilidad de
la estructura proteica en el pH ácido estomacal, el efecto de las proteasas intestinales y la
escasa permeabilidad intestinal, debido al tamaño molecular, la carga eléctrica y la elevada
polaridad.

La vía de administración habitual para los biofármacos es la intravenosa o subcutánea. La


vida media de estos fármacos depende del mecanismo de eliminación predominante. Así,
cuando el biofármaco es eliminado por catabolismo celular, su vida media tiende a ser más
elevada que la de los farmoquímicos. A través de diferentes estrategias para modificar la
estructura molecular puede alterarse el perfil farmacocinético y por lo tanto facilitar la
administración. Entre éstas, se pueden citar a la conjugación del biofármaco con diversos
polímeros, la glicosilación de las proteínas y otras formulaciones de liberación controlada.
La pegilación de proteínas (adición de cadenas de polietilenglicol [PEG]) es uno de los
mecanismos mejor desarrollados. Este método enlentece la degradación del biofármaco,
incremento valor del área bajo la curva de niveles séricos, da una mayor estabilidad frente a
las enzimas responsables de la degradación y menor inmunogenicidad. Por ejemplo, la
pegilación de los interferones mejora el perfil farmacodinámico y cinético en el tratamiento
de la hepatitis C.

Como se mencionó, otra vía de administración de biofármacos muy difundida es la


subcutánea, por su facilidad en la administración y porque posibilita cierta autonomía al
paciente. Este método está aprobado para el uso de agentes terapéuticos como la insulina,
la hormona de crecimiento y muchos anticuerpos monoclonales. La vía subcutánea provee
de concentraciones plasmáticas elevadas por períodos relativamente largos, en aquellas
proteínas con vida media corta. Aquellas proteínas depositadas en el espacio extracelular
que presenten un peso molecular menor a 16 kDa son capaces de alcanzar la circulación
sistémica mediante los capilares. La vía subcutánea es mejor tolerada que la intravenosa,
pero existen algunas desventajas como la posibilidad de una biodisponibilidad incompleta y
mayor inmunogenicidad de la proteína, aunque este último punto está reportado durante la
administración de altas concentraciones del biofármaco. El sitio de aplicación juega un rol
fundamental en la velocidad de absorción del biofármaco, pero no así de la extensión total
absorbida. Por ejemplo, la velocidad de absorción de la insulina lispro es mayor en el
abdomen, comparada con la aplicación en el muslo o en el brazo, dado a que la absorción
vía capilares linfáticos es algo más acelerada.

En algunos casos particulares, la biodisponibilidad del biofármaco aplicado vía subcutánea


puede ser más baja en comparación a la vía intravenosa. Las diferentes razones incluyen al
catabolismo en el sitio de inyección, mediante proteasas sobreexpresadas en ciertas
enfermedades como la trombosis, la hipertensión, la diabetes, enfermedades infecciosas o
el cáncer. Por ello, se desarrollan estrategias relacionadas a la inhibición de proteasas en el
sitio de inyección para lograr una mayor biodisponibilidad del biofármaco.

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Biosimilares

Así como existen los medicamentos genéricos en los fármacos de bajo peso molecular,
aquellas biomoléculas que son producidas una vez que la patente de la original ha
caducado se denominan biosimilares.

Es importante destacar que cada empresa farmacéutica utiliza líneas celulares específicas y
no son idénticas a las del fabricante original. Además, los pasos de fabricación son únicos
para cada biofármaco y pequeñas variaciones, pueden generar diferencias en la eficacia y
la seguridad del producto.

La aprobación de biosimilares depende de cada organismo de regulación específico en


cada país o región (ANMAT en Argentina, EMA en Europa o FDA en Estados Unidos), que
establece que la aprobación de los biosimilares está bajo estricto control mediante ensayos
clínicos, programas de farmacovigilancia y gestión de riesgos. A diferencia de los
farmoquímicos, los biosimilares no son intercambiables entre sí y el riesgo de
inmunogenicidad es diferente entre ellos.

Diferentes tipos de drogas obtenidas por biotecnología

Existen numerosos ejemplos de diferentes tipos de drogas producidas por este tipo de
tecnología, utilizando diferentes tipos de organismos según los requerimientos de cada
biomolécula. Algunos ejemplos de esto se pueden observar en el siguiente cuadro:

Tipo de organismo Ejemplos

Bacterias Escherichia coli, Pseudomonas spp, Serratia marcescens,


Erwinia herbicola, Lactococcus lactis y Bacillus subtilis

Hongos Saccharomyces cerevisiae, Pichia y Hansenula, Trichoderma y


Aspergillus.

Plantas Planta de tabaco, de col y patatas transgénicas

Insectos Spodoptera frugiperda

Mamíferos Células ováricas de hámster chino, células renales de hamster


bebe y animales transgénicos.

A continuación, se hará una breve descripción de alguna de estas biomoléculas

Antibióticos

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Los antibióticos son el grupo más grandes de biofármacos. Si bien estas moléculas son de
pequeño peso molecular, su proceso de producción puede involucrar procesos de o la
combinación de técnicas químicas con el proceso de fermentación, como ocurre con la
ampicilina.

Factores de la coagulación

La hemofilia tipo A se caracteriza por la deficiencia de factor VIII de la coagulación, mientras


que la hemofilia tipo B, por la deficiencia de factor IX. Ambos factores de la coagulación
pueden sintetizarse por medio de técnicas recombinantes. En el caso de la hemofilia A y B,
se utilizan células ováricas de hámster chino (CHO) para sintetizar las proteínas de 1438 y
415 aminoácidos, respectivamente.

En 2009, se aprobó el uso de antitrombina recombinante, el primer biofármaco producido


utilizando ingeniería genética animal. La proteína anticoagulante se obtiene de la leche de
cabras genéticamente modificadas y se utiliza para prevenir eventos tromboembólicos
perioperatorios o periparto. A través del método de microinyección, se inserta el gen
humano de la antitrombina en células embrionarias de la cabra.

Hormonas

Una de las primeras drogas obtenidas en 1982 por biotecnología fue la insulina humana
recombinante. En este caso, la técnica utilizada fue la del ADN recombinante en bacterias
E. coli. Otra hormona a destacar, es la de crecimiento o somatotropina, utilizada como
tratamiento a largo plazo en niños con deficiencia de la misma.

Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento hematopoyéticos generaron un gran impacto en el tratamiento


de las infecciones asociadas a neutropenia, trombocitopenia y anemias inducidas por
quimioterápicos en el tratamiento del cáncer. La eritropoyetina es un factor de crecimiento
que estimula la producción de glóbulos rojos. La formas recombinantes alfa y beta se
producen en células ováricas de hámster chino, mientras que la forma gamma en células
renales fetales de hámster. La eritropoyetina alfa se utiliza en el tratamiento de la
insuficiencia renal crónica, el VIH y el cáncer. Otro factor de crecimiento biofarmacológico
es palifermin, que tiene efecto similar al del factor de crecimiento queratinocítico. Este
fármaco se utiliza en el tratamiento de la mucositis grave asociada al cáncer.

Citoquinas

Las citoquinas son moléculas de comunicación que, entre otras cosas, regulan la actividad
inmunológica, la maduración celular y la respuesta inflamatoria. En el caso de la
interleuquina 2 (IL-2), la forma recombinante llamada aldesleukin se sintetiza mediante la
bacteria E. coli y difiere de la interleuquina natural por el reemplazo de ciertos aminoácidos
y la ausencia de alanina terminal. La IL-2 recombinante se utiliza para el tratamiento del
cáncer renal. De forma contraria, existen drogas que bloquean a IL-1 como rilonacept o
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canakinumab, utilizados para el tratamiento del síndrome periódico asociado a criopirinas,
de carácter autoinflamatorio, asociado a trastornos neurológicos, fiebre, dolores articulares y
erupciones cutáneas recurrentes.

Los interferones recombinantes también se sintetizan a partir de la bacteria E. coli. En el


caso del interferón α2b, éste se obtiene a partir de un clon de E. coli que contiene un
plásmido hibridado mediante ingeniería genética, que incluye el gen de interferón α2b de
leucocitos humanos. El interferón recombinante está indicado en el tratamiento del sarcoma
de Kaposi, las hepatitis virales B y C, y también en el cáncer renal. El interferón β se utiliza
para el tratamiento de la esclerosis múltiple y el interferón γ, para pacientes con
enfermedades granulomatosas crónicas.

Enzimas

Existen varios fármacos enzimáticos, algunos de ellos se muestran en el cuadro a


continuación. Uno de los mejores ejemplos de tratamiento enzimático por medio de
biotecnología es el de la dornasa-α, una enzima producida en células de ovario de hámster
chino. Esta enzima es una ADNasa recombinante humana utilizada como mucolítico en los
pacientes con fibrosis quística.

Biofármaco Enzima Funciones

Dornasa-α ADNasa tipo I Degrada el ADN de las secreciones mucosas a


nivel pulmonar. Se utiliza en el tratamiento de la
fibrosis quística

Alteplasa Activador de Disuelve coágulos en el sistema circulatorio. Útil


plasminógeno en el tratamiento de infartos cardíacos y
embolismos pulmonares

Galsulfase Arilsulfatasa B Disuelve glicosaminoglicanos. Se utiliza en el


tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo IV
(Moreteaux-Lamy)

Idursulfatasa Iduronato-2 Degrada glicosaminoglicanos. Se utiliza en el


sulfatasa tratamiento del síndrome de Hunter

Velaglucerasa Glucocerebrosidasa Tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo I,


alfa caracterizada por la degeneración neurológica a
causa de la acumulación de glucocerebrósidos

Alfagalsidasa α-galactosidasa A Tratamiento de la enfermedad de Fabry. Este


α medicamento evita la acumulación de
esfingolípidos en órganos vitales

Vacunas

Las vacunas biotecnológicas no sólo se desarrollan para la prevención de enfermedades


infecciosas, sino también con fines terapéuticos como en las alergias, en la enfermedad de
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Alzheimer, en el cáncer y para el tratamiento de la dependencia de drogas. En el caso de
las enfermedades infecciosas, las vacunas de virus vivo atenuado raramente pueden
generar una infección activa. Las vacunas recombinantes, en cambio, no tienen ese riesgo,
porque el agente etiológico nunca está presente en el preparado. Algunas de las vacunas
diseñadas por biotecnología se describen a continuación:

Vacuna Características

Hepatitis B La vacuna actual de la hepatitis B se produce mediante tecnología


de ADN recombinante, donde el antígeno B (HBsAg) del virus se
agrega a la levadura Saccharomyces cerevisiae o en células
mamíferas.

Toxina botulínica La toxina botulínica B se produce por fermentación utilizando al


Clostridium botulinum tipo B, para el tratamiento de la distonía
cervical. La toxina tipo A también tiene utilidad cosmética

Cólera La vacuna contiene la bacteria V. cholerae inactivada y la


subunidad B de la toxina colérica, producida por ADN
recombinante.

HPV Vacuna producida por levaduras que contienen el gen de la


proteína L1 de los virus del papiloma humano 6, 11, 16 y 18. Se
utiliza para la prevención de verrugas virales genitales y del
carcinoma cervical.

Meningococcemia La vacuna contiene oligosacáridos de meningococos de los grupos


diseminada A, C, Y y W-135 y la proteína transportadora CRM197 de
Corynebacterium diphtheriae conjugada. Todos los componentes
de la vacuna se obtienen por fermentación bacteriana.

Gripe Anualmente se produce la vacuna estacional contra la influenza


mediante técnicas de ADN recombinante

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (AcM) son glicoproteínas específicas producidas por los
plasmocitos, capaces de reconocer sectores de una molécula llamados antígenos. La
utilidad de los AcM ha sido probada en diferentes áreas de la medicina, como en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, inmunológicas o neoplásicas.

Las inmunoglobulinas, son glicoproteínas endógenas que cumplen un rol fundamental en la


respuesta inmunitaria humoral. Cada molécula de inmunoglobulina está formada por una
estructura monomérica, compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí por
puentes de disulfuro y otras uniones no covalentes. Las cadenas se dividen en livianas (L) y
pesadas (H) dependiendo del peso molecular. Las cadenas livianas se clasifican en cadena
к y λ, mientras que las cadenas pesadas determinan la clase de inmunoglobulina y se

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dividen en α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ (IgG) y μ (IgM). Las principales diferencias entre estas
diferentes clases se resumen a continuación:

IgG IgM IgA IgD IgE

Subclase γ1, γ2, γ3, γ4 μ (única) α1, α2 δ (única) ε (única)

Peso 150 kDa 970 kDa 162 kDa 180 kDa 190 kDa
molecular

Frecuencia 70%-75% 10% 15%-20% 0,03% Muy baja


endógena

Estructura Monomérica Pentamérica Monomérica Monomérica Monomérica


o dimérica

Moléculas No presenta Cadena J Cadena J en No presenta No presenta


adicionales los dímeros

Funciones Respuesta Respuesta Protección Desconocida Respuesta


inmune inmune de las antiparasitari
secundaria primaria mucosas, a y alergias
secretoria

Cada cadena polipeptídica contiene, a su vez, un dominio constante y un dominio variable.


Esta última zona le confiere al anticuerpo la capacidad de reconocer el antígeno específico.
Adicionalmente, se han reconocido a través de la proteólisis de la inmunoglobulina mediante
la enzima papaína, dos fragmentos característicos:
• El fragmento Fab (fragmento de unión a antígeno), capaz de reconocer al antígeno
específico por medio de la región determinante de la complementariedad (CDR).

• El fragmento Fc (fragmento cristalizable) capaz de unirse al receptor de


inmunoglobulina en la célula blanco, como el receptor Fcγ y el receptor neonatal Fc (FcRn).

En particular, los anticuerpos IgG son los de mayor interés a nivel farmacéutico y se dividen
en cuatro isotipos. En el caso de IgG1 e IgG3, estos isotipos gatillan respuesta inmune
potentes, mientras que IgG2 e IgG4 lo hacen de forma más sutil. Sin embargo, todos los
anticuerpos son capaces de neutralizar su molécula blanco. La mayoría de los AcM que se
comercializan son IgG1 y en menor medida, IgG2 e IgG4. Los diferentes efectos de los
anticuerpos a nivel de la citotoxicidad celular y dependiente de complemento, se describen
a continuación:

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Anticuerpo ADCC ADCP CDC

IgG1 ++ +++ ++

IgG2 +/- +/- +

IgG3 ++ ++ +++

IgG4 +/- + -

IgM + - +++

IgA1 + + -

IgA2 + + -

IgE + - -
ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCP: fagocitosis celular dependiente de
anticuerpos, CDC: citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

Producción de anticuerpos monoclonales

Existen diferentes técnicas de producción de anticuerpos monoclonales. A continuación, se


explicarán las más utilizadas.

• Técnica de hibridoma

Los AcM se producen por un único clon de células B, es decir que reconocen un único
epítope del antígeno. Sin embargo, los linfocitos productores de anticuerpos son imposibles
de cultivar como tales in vitro. A través de una técnica desarrollada por Khöler y Milstein, se
logró fusionar a las células B con células de mieloma se logró superar este obstáculo. El
hibridoma consiste en la inmortalización de linfocitos B murinos expuestos un antígeno,
mediante la fusión con células de mieloma deficientes en la enzima hipoxantina-guanina-
fosforribosil transferasa (HGPRT), útil en el proceso de selección posterior. El hibridoma
permite entonces, la producción de anticuerpos monoclonales de un antígeno conocido y el
cultivo e inmortalización de dicha línea celular.

Utilizando la técnica de hibridoma, se obtienen AcM murinos, que interaccionan con


dificultad con los receptores para el fragmento Fc de humanos y además son
inmunogénicos. A través de técnicas de ingeniería genética, se pueden obtener anticuerpos
quiméricos que presentan una región variable murina y una región constante humana.

Otra variante menos inmunogénica, es obtener anticuerpos humanizados, donde a través


de procesos in silico se puede introducir la secuencia de la región hipervariable murina en
un anticuerpo humano que actúa de “molde”.

Para producir AcM humanos no se utiliza la técnica previamente descrita, debido a la


dificultad para desarrollar el híbrido con células humanas y dado que la inmunización in vivo

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en humanos, no siempre se logra con ciertos antígenos. Para producir este tipo de AcM, se
suelen utilizar modelos murinos transgénicos, como se explica más adelante.

• Presentación de anticuerpos en superficie de fagos

Los fagos o bacteriófagos, son virus que infectan bacterias. El fago M13 es un tipo
de bacteriófago empleado en la producción de anticuerpos monoclonales. Este fago infecta
bacterias E. coli e inserta su ADN en el genoma de la bacteria. El virus aprovecha los
procesos vitales de la bacteria y se replica, expandiendo la producción del mismo. Mediante
técnicas de ingeniería genética, se manipula el material genético del fago y se inserta una
secuencia externa de ADN en su genoma. Estos fagos recombinantes consiguen expresar
la proteína codificada por el ADN insertado, en su superficie o cubierta.

La tecnología de presentación de anticuerpos en superficie de fagos o “Phage Display” hace


posible la producción tanto de anticuerpos como de fragmentos de anticuerpos. Mediante
esta tecnología, se crearon numerosas colecciones de fragmentos de anticuerpos variables
para múltiples antígenos, denominadas bibliotecas de fragmentos de anticuerpos o
genotecas de expresión de fagos.

Uno de los puntos más interesantes del Phage Display es la posibilidad de construir
regiones variables de la inmunoglobulina, en particular, de las regiones ScFv (del inglés,
single-chain Fv fragment), también conocidas como anticuerpos monocatenarios. Los ScFv
se generan a partir de la fusión de regiones variables de la cadena pesada y ligera de la
inmunoglobulina, mediante un péptido conector. Esta molécula mantiene la especificidad de
la inmunoglobulina y se utiliza como marcador en técnicas diagnósticas como la citometría
de flujo, la inmunohistoquímica, como también como parte de diferentes tratamientos.

• Modelos murinos transgénicos

Por último, la producción de AcM humanos se puede llevar a cabo por medio de modelos
murinos transgénicos, donde los genes de las regiones variables de inmunoglobulinas se
reemplazan por los genes humanos. Para ello se suelen utilizar cromosomas artificiales de
levadura (YAC), que contienen los genes de las cadenas pesadas y livianas humanas. Los
YAC se introducen en una línea germinal de ratones, que luego generan anticuerpos
similares a los humanos, manteniendo los procesos de reorganización génica, ensamblaje y
diversidad.

Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales

Clásicamente los anticuerpos monoclonales o sus fragmentos se denominan con el sufijo -


mab (del inglés, monoclonal antibody). La nomenclatura de los anticuerpos depende del
origen, su homología de secuencia con la estructura humana y su función terapéutica. Los
AcM con la misma quimerización y función terapéutica se diferencian a partir de su prefijo,
como es el caso de adalimumab y golimumab.
En algunos casos, también se adoptan abreviaturas para evitar nombres complejos, por
ejemplo -lilumab se reemplaza por -lumab.

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Tipo de anticuerpo Nomenclatura Origen

Anticuerpos animales -omab Ratones

-imab Primates

-emab Hamster

-amab Ratas

Anticuerpos quiméricos -ximab Región constante humana

Anticuerpos humanizados -zumab CDR no humano

Anticuerpos quiméricos y -xizumab Dos cadenas son quiméricas y


humanizados dos cadenas son humanizadas

Anticuerpos humanos -umab 100% anticuerpo humano

Anticuerpos trifuncionales -axomab Híbridos rata y ratón, capaces


de reconocer dos antígenos
diferentes

Por último, los AcM pueden llevar una segunda palabra que indica la sustancia a la que
están adheridas, como en el caso de alacizumab pegol, donde pegol corresponde a la
molécula de polietilenglicol, que reduce su velocidad de degradación.

Molécula conjugada Palabra adicional Ejemplo

Polietilenglicol Pegol Certolizumab pegol: Fab humanizado


para el tratamiento de enfermedad de
Crohn

Agentes citotóxicos Vedotin Glembatumumab vedotin: AcM humano


para el tratamiento del melanoma,
conjugado con monometil auristina E

Quelante de Pendetide Capromab pendetide: AcM de ratón


radioisótopos para el tratamiento del carcinoma de
próstata unido a indium-111 mediante
ácido pentético

Toxina -tox Citatuzumab bogatox: Fab humanizado


unido a la toxina bouganina para el
tratamiento del cáncer de ovario

Desde abril de 2017, la OMS decidió suspender la nomenclatura clásica de los anticuerpos
monoclonales para nuevas terapéuticas, debido a la complejidad de la misma.

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Farmacocinética y biodisponibilidad de Anticuerpos Monoclonales

La extravasación de los AcM puede ocurrir mediante tres procesos básicos: la difusión
pasiva, la transcitosis y el transporte convectivo. Este último mecanismo es el más
importante, y consiste en el eflujo de fluido desde el espacio vascular hasta los tejidos
mediado por el gradiente hidrostático hemato-tisular y por la presencia de poros
paracelulares en el epitelio vascular (efecto de tamizaje). El efecto de tamizaje depende a
su vez, del número, tortuosidad y tamaño de los poros, como así también del tamaño, la
forma y la carga de los AcM. El efecto de transcitosis depende de los receptores FcRn y
media la extravasación de AcM, en lugares donde la convección es limitada. Este efecto
también transporta a la IgG de forma bidireccional entre la zona apical y basal.

La difusión tisular de los AcM se encuentra impedida por la matriz extracelular. El espacio
extracelular contiene una red de glucosaminoglicanos que contienen cargas negativas.
Estas cargas repelen a las moléculas de IgG dependiendo de su tamaño molecular y la
proporción de cargas y, en última instancia, limitan la distribución de los AcM en el espacio
extracelular.

Los AcM presentan un metabolismo diferente al del resto de los biofármacos. La eliminación
de los AcM ocurre por excreción o catabolismo. A diferencia de las pequeñas moléculas, los
AcM son demasiado grandes para filtrarse por el riñón y, por lo tanto, no se filtran en la
orina en condiciones fisiológicas. La eliminación mediante la excreción biliar es pequeña
para los anticuerpos IgG y la mayor parte de su eliminación ocurre por catabolismo
intracelular. Los mecanismos de catabolismo intracelular abarcan la pinocitosis o la
endocitosis mediada por receptores.

La tasa de endocitosis y reciclaje de los AcM depende de su interacción con el receptor


Brambell o neonatal (FcRn). Este receptor está presente en células endoteliales y epiteliales
como los queratinocitos, las células musculares, renales, hepáticas y en la placenta. La
unión de la inmunoglobulina a FcRn ocurre en presencia del pH ácido en el medio. Tanto la
IgG libre como la unida al receptor se endocita y se fusiona con el lisosoma, pero solo el
AcM libre se degrada. La unión FcRn-AcM genera una resistencia a la proteólisis dentro de
los lisosomas, donde existe un medio ácido. El reciclaje posterior de la vesícula fagocítica y
la exposición de FcRn-AcM a pH 7,4 en la superficie celular, libera a AcM intacto y prolonga
la biodisponibilidad del biofármaco.

Por otro lado, la biodisponibilidad elevada de los anticuerpos IgG también depende de la
presencia de los receptores FcRn, tras la aplicación subcutánea. Por otro lado, se demostró
en el caso de los anticuerpos anti-CD20 rituximab y anti-TNF efalizumab (retirado del
mercado por producir leucoencefalopatía multifocal), que la dosis subcutánea del
medicamento es inversamente proporcional a la biodisponibilidad, lo que sugiere que los
mecanismos de endocitosis, unión a FcRn y catabolismo proteico son saturables.

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