102 Clark, Finkel, Rey & Whalen
dopamina no neostriado. Assim, a influência moduladora inibitória
Fi gura 8.4
Varredura com tomografia por emissão
de posítrons do cérebro mostrando as
diferenças nos níveis de fluorodopa
(FDOPA) entre indivíduos com e sem
doença de Parkinson.
1'!"11
U
Perda do efeito inibitório
da dopamina resulta em
maior produção de
acetilcolina, que estimula a
sinalização anormal,
comprometendo a motilidade.
Conexões ao músculo
através do córtex motor
e da medula espinal
NEURÔNIO
GABA INIBITÓRIO
�-- Neurônio -----1)1o�
.�
SUBSTÂNCIA
NEGRA -
O
Devido à morte celular, ocorre menor
liberação de dopamina no neostriado.
Fi gura 8.5
Função da substância negra na doença
de Parkinson. DA = dopamina; GABA =
ácido 'Y-aminobutírico; ACh = acetilco­
lina.
normal da dopamina nos neurônios colinérgicos no neostriado dimi­
nui significativamente, resultando em superprodução ou hiperativi­
dade relativa da acetilcolina pelos neurônios estimulantes (represen­
tados em verde na Figura 8.5). Isso inicia uma sequência de sinais
anormais, resultando na perda do controle do movimento muscular.
3. Parkinsonismo secundário. Os sintomas da doença de Parkinson
raramente aparecem depois de encefalite virai ou de múltiplas le­
sões vasculares pequenas. Fármacos como os fenotiazínicos e o
haloperido/, cuja principal ação farmacológica é o bloqueio de re­
ceptores da dopamina no cérebro, também produzem sintomas da
doença de Parkinson. Esses fármacos não devem ser usados em
pacientes parkinsonianos.
B. Estratégia de tratamento
Além da abundância em neurônios dopaminérgicos inibitórios, o neostria­
do também é rico em neurônios colinérgicos excitatórios que se opõem
à ação da dopamina (ver Figura 8.5). Vários dos sintomas da doença
de Parkinson refletem um desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos
excitatórios e o número muito diminuído de neurônios dopaminérgicos
inibitórios. O tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopamina
nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurô­
nios colinérgicos, restabelecendo, assim, o equilíbrio normal dopamina/
acetilcolina. Como o tratamento de longa duração com levodopa é limita­
do pelas flutuações na resposta terapêutica, são procuradas estratégias
para manter os níveis de dopamina no SNC o mais constante possível.
VI. FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON
Os fármacos disponíveis atualmente oferecem alívio temporário dos sintomas
desta doença, mas eles não interrompem nem revertem a degeneração neu­
ronal causada pela doença.
A. Levodopa e carbidopa
O /evodopa é um precursor metabólico da dopamina (Figura 8.6). Ele res­
tabelece a neurotransmissão dopaminérgica no corpo estriado, aumen­
tando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância
negra. Em pacientes com doença inicial, o número de neurônios dopa­
minérgicos residuais na substância negra (geralmente cerca de 20°/o do
normal) é adequado para a conversão do /evodopa à dopamina. Assim,
nesses pacientes, a resposta ao levodopa é consistente, e o paciente
raramente se queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem. Infeliz­
mente, com o tempo, o número de neurônios diminui, e menos células
são capazes de captar o levodopa exógeno e convertê-lo em dopami­
na para armazenamento e liberação subsequentes. Em consequência,
desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio oferecido pelo /e­
vodopa é meramente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco
está presente no organismo. Os efeitos do /evodopa no SNC podem ser
potencializados pela coadministração de carbidopa, um inibidor da dopa­
-descarboxilase que não atravessa a barreira hematencefálica.
1. Mecanismo de ação
a. Levodopa. Como a doença de Parkinson resulta da falta de dopa­
mina em regiões específicas do cérebro, são feitos esforços para
reverter essa deficiência. A própria dopamina não atravessa a bar-
 Farmacologia Ilustrada 103

reira hematencefálica, mas seu precursor imediato, o levodopa, é

transportado ativamente para o SNC e transformado em dopami­
na no cérebro (ver Figura 8.6). Grandes quantidades de /evodopa
são necessárias, pois grande parte do fármaco é descarboxilada
à dopamina na periferia, resultando em efeitos colaterais que in­
cluem náusea, êmese, arritmias cardíacas e hipotensão.
b. Carbidopa. O carbidopa, um inibidor da dopa-descarboxilase,
diminui a biotransformação do /evodopa no TGI e nos tecidos
periféricos, aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa
no SNC. Além disso o carbidopa diminui a dose de levodopa
necessária em 4 a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gra­
vidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada
na periferia.
2. Ações. O levodopa reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas
da doença de Parkinson.
3. Usos terapêuticos. O levodopa em associação com o carbidopa é
um tratamento potente e eficaz disponível atualmente para tratar a
doença de Parkinson. Em cerca de dois terços dos pacientes, esse
tratamento reduz substancialmente a gravidade da doença nos pri­
meiros anos de uso. Os pacientes em geral diminuem a resposta
entre o terceiro e o quinto ano de tratamento.
4. Absorção e biotransformação. O fármaco é absorvido rapidamen­
te do intestino delgado (quando em jejum). O levodopa tem uma
meia-vida extremamente curta (1 a 2 horas), o que causa flutuação
nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na resposta
motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de le­
vodopa no plasma ou dá origem ao fenômeno "liga-desliga", mais
desagradável, no qual as flutuações motoras não se relacionam

Tirosina --+-- Tirosina A. Distribuição do levodopa administrado

i
Dopa +--+----
i
Dopamina }Levodopa administrado
Vesícula Dopamina
sináptica • • Metabol is mo nos Metabol ismo
tecidos periféricos noTGI
� t(
Efeitos indesejados
• • B. Destino do levodopa administrado com carbidopa
•
Dopa 1 Levodopa administrado
O · Carbi- O ....
....,_ <· ....... dopa .. .. ..
. .
>.
-

Menor metabol ismo nos Menor

tecidos periféricos � t::t no TGI metabolismo
Receptor de
dopamina Menos efeitos indesejados
Figura 8.6
Síntese de dopamina a partir do levodopa na ausência e na presença de carbidopa, um inibidor da dopamina-descarbo­
xilase nos tecidos periféricos. TGI = trato gastrintestinal.
104 Clark, Finkel, Rey & Whalen

com os níveis plasmáticos de modo simples. As flutuações motoras

fazem o paciente perder subitamente a mobilidade normal e apre­
sentar tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de refeições, em
Anorexia particular as ricas em proteínas, interferem no transporte do levo­
dopa ao SNC. Os grandes aminoácidos neutros (p. ex., leucina e
isoleucina) competem com o levodopa pela absorção do intestino e
pelo transporte através da barreira hematencefálica. Assim, o levo­
dopa deve ser ingerido em jejum, geralmente 45 minutos antes da
refeição. A retirada do fármaco deve ser gradual.
Náusea
e êmese 5. Efeitos adversos

a. Efeitos periféricos. Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido

à estimulação da zona disparadora química no bulbo (Figura
8. 7). Taquicardia e extrassístoles ventriculares resultam da ação
da dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão. A
Taquicardia ação adrenérgica na íris causa midríase e, em alguns indiví­
duos, discrasias sanguíneas e uma reação positiva ao teste de
Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom devi­
do ao pigmento melanina produzido pela oxidação da catecola-
mina.
.

b. Efeitos no SNC. Podem ocorrer alucinações visuais e auditivas

Hipotensão e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos
no SNC são opostos aos sintomas da doença de Parkinson e
refletem a hiperatividade da dopamina nos receptores nos gân­
glios basais. O levodopa também pode alterar o humor, causar
depressão, psicose e ansiedade.
6. Interações de fármacos. A piridoxina (vitamina 86) aumenta
Problemas a hidrólise periférica do levodopa e diminui sua eficácia (Figura
psiquiátricos 8.8). A administração concomitante de levodopa e inibidores da
MAO (IMAO), como fenelzina, pode produzir uma crise hiper­
tensiva causada pelo aumento da produção de catecolaminas;
Fi gura 8.7 por isso, é necessário cautela quando usados simultaneamente.
Em vários pacientes psicóticos, o levodopa agrava os sintomas,
Efeitos adversos do Jevodopa. provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Em pa­
cientes com glaucoma, o fármaco pode causar um aumento na
pressão intraocular adicional. Pacientes cardíacos devem ser
cuidadosamente monitorados devido ao possível desenvolvi­
mento de arritmias. Em geral, fármacos neurolépticos são con­
Efeito di m i n uído devid o traindicados em pacientes parkinsonianos, pois podem bloquear
ao aumentoperidoférimetabol
co ismo os receptores da dopamina e provocar síndrome parkinsoniana.
Contudo, dosagens baixas de certos fármacos neurolépticos
atípicos são empregados algumas vezes para tratar sintomas
Piridoxina psiquiátricos causados pelo levodopa.

Levodopa
B. Selegilina e rasagilina

- A selegilina, também denominada deprenila, em dosagens baixas a mo­

IndaibidMAO
ores deradas inibe seletivamente a MAO tipo B (que metabolisa a dopamina),
mas não inibe a MAO tipo A (que metabolisa a norepinefrina e a serotoni­
na), a menos que administrada em dosagens acima das recomendadas
Criaumento
se hipertensi va devido ao nas quais perde a sua seletividade. Assim, por diminuir o metabolismo
de catecolaminas da dopamina, a selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro
(Figura 8.9). Por isso, ela aumenta a ação do Jevodopa, e, quando esses
Fi gura 8.8 fármacos são administrados juntos, a selegilina reduz substancialmente
Algumas interações de fármacos ob­ a dose necessária de Jevodopa. Diferente dos IMAO não seletivos, a se­
servadas com levodopa. MAO = mono­ Jegilina, nas doses recomendadas, tem baixo potencial de causar crises
amina oxidase. hipertensivas. Contudo, se ela é administrada em doses elevadas, perde
106 Clark, Finkel, Rey & Whalen

V hepática fulminante está associada ao uso de tolcapona. Por isso,

esse fármaco só deve ser usado - junto com a monitoração da fun­
ção hepática apropriada - em pacientes nos quais outras possibili­
Sedação dades não deram certo. A entacapona não apresenta essa toxicida­
de e pode substituir a tolcapona.

V D. Agonistas de receptor dopaminérgico

Esse grupo de compostos antiparkinson inclui a bromocriptina, um de­
Alucinações rivado do ergot, e fármacos novos não ergot, ropiniro/, pramipexol e ro­
tigotina. Esses fármacos têm durações de ação mais longas do que o
levodopa e, assim, são eficazes em pacientes que exibem flutuações nas
suas respostas ao /evodopa. O tratamento inicial com os novos fármacos
está associado particularmente a menos risco de desenvolver discinesias
e flutuações motoras quando comparado com pacientes tratados desde
o início com /evodopa. Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes
Confusão em pacientes com doença de Parkinson avançada, complicada por flu­
tuações motoras e discinesias. Contudo, esses fármacos são ineficazes
em pacientes que não mostraram resposta terapêutica ao /evodopa. A
apomorfina é usada em estágios graves e avançados da doença como
um agonista dopaminérgico injetável para suplementar a medicação oral
comumente prescrita.
Náusea
1. Bromocriptina. A bromocriptina, derivada do alcaloide vasocons­
tritor ergotamina, é um agonista dopaminérgico. A dose é aumen­
tada gradualmente durante um período de 2 a 3 meses. Os efeitos
adversos graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina
(Figura 8.1 1 ). As ações da bromocriptina são similares às ações
Hipotensão
do levodopa, exceto que alucinações, confusão, delírio, náusea e
hipotensão ortostática são mais comuns, ao passo que a discinesia
é menos proeminente. Em doença psiquiátrica, bromocriptina e le­
vodopa podem piorar as condições mentais. Esses fármacos podem
desenvolver graves problemas cardíacos, particularmente em pa­
Fi gura 8.1 1 cientes com uma história de infarto do miocárdio. Em pacientes com
Alguns efeitos adversos dos agonistas doença vascular periférica, ocorre agravamento dos vasoespasmos,
dopaminérgicos. e em pacientes com úlcera péptica, ocorre piora da úlcera. Como a
bromocriptina é um derivado do ergot, ela tem potencial de causar
fibrose pulmonar e retroperitoneal.
2. Apomorfina, pram i pexo l ropinirol e rotigotina.
, Esses são os
agonistas dopaminérgicos não ergot aprovados para o tratamento
da doença de Parkinson. Pramipexol e ropinirol são agonistas nos
receptores da dopamina. Apomorfina e rotigotina são novos ago­
nistas dopaminérgicos disponíveis para injeção e como sistemas
transdérmicos, respectivamente. A apomorfina é usada no trata­
mento agudo do fenômeno off de hipomobilidade. Esses fármacos
aliviam o déficit motor em pacientes que nunca foram tratados com
levodopa e em pacientes com doença de Parkinson avançada que
estão tomando Jevodopa. Os agonistas da dopamina podem retar­
dar a necessidade de usar o tratamento com levodopa no início
da doença de Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa na
doença de Parkinson avançada. Ao contrário dos derivados da er­
gotamina, o pramipexol e o ropinirol não agravam os vasoespasmos
periféricos nem causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, ton­
turas, constipação e hipotensão ortostática estão entre os efeitos
adversos mais estressantes desses fármacos, mas as discinesias
são menos frequentes do que com levodopa (Figura 8.12). Deve­
-se enfatizar que o pramipexol depende da função renal para ser
eliminado. Por exemplo, a cimetidina, que inibe a secreção tubular
108 Clark, Finkel, Rey & Whalen

VII. FÁ RMACOS USADOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER

As intervenções farmacológicas na doença de Alzheimer são apenas paliati­

vas e oferecem um benefício modesto e de curta duração. Nenhum dos fár­
macos disponíveis atualmente é capaz de alterar o processo neurodegenera­
tivo subjacente. A demência tipo Alzheimer (em comparação com outros tipos

y==�
de demência que não serão referidas nesta discussão, como a demência
multi-infarto ou a demência corpo de Lewy) tem três aspectos distintos: 1 ) o
acúmulo de placas senis (acúmulo amiloide); 2) a formação de numerosos en­
Bradicardia trelaçados neurofibrilares e 3) a perda de neurônios corticais, particularmente
colinérgicos. Os tratamentos atuais visam a melhorar a transmissão colinérgi­
ca no SNC ou evitar as ações excitotóxicas resultantes da superestimulação
dos receptores NMDA glutamato em certas áreas do cérebro.
Y= o
o

A. Inibidores de acetilcolinesterase
Náusea Numerosos estudos relacionaram a perda progressiva de neurônios
colinérgicos e, presumidamente, da transmissão colinérgica no córtex
com a perda da memória, que é o sintoma característico da doença de
Alzheimer. Postula-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) no
SNC melhora a transmissão colinérgica, pelo menos nos neurônios que
continuam funcionando. Atualmente, quatro inibidores reversíveis de
AChE estão aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer leve
Diarreia
à moderada, compreendendo donezepila, galantamina, rivastigmina e ta­
crina. Exceto a galantamina, que é competitiva, todos são inibidores não
competitivos e parecem exibir alguma seletividade para a AChE no SNC
comparado à periferia. A galantamina também pode estar atuando como
um modulador alostérico do receptor nicotínico no SNC e, por isso, pode
aumentar secundariamente a neurotransmissão colinérgica por outro me­
Anorexia canismo. Na melhor hipótese, esses compostos oferecem uma redução
modesta na velocidade de perda da função cognitiva em pacientes com
Alzheimer. A rivastigmina é hidrolisada pela AChE ao metabólito carba­
milado e não tem interação com fármacos que alteram a atividade das
v==::-.i. enzimas dependentes de P450. Os demais fármacos são substratos para
a P450 e têm potencial para essa interação. Os efeitos adversos comuns
incluem náusea, êmese, diarreia, anorexia, tremores, bradicardia e cãi­
Mialgia bras - todos previsíveis pela ação potencializadora da neurotransmissão
colinérgica (Figura 8. 1 4). Diferente dos demais, a tacrina é associada à
hepatotoxicidade.

Figura 8.14 B. Antagonistas do receptor NMDA

Efeitos adversos dos inibidores da ace­
tilcolinesterase.
A estimulação de receptores de glutamato no SNC parece ser crítica
para a formação de certas memórias; contudo a superestimulação dos
receptores glutamato, particularmente do tipo NMDA, resulta em efeitos
excitotóxicos nos neurônios e parece ser um mecanismo dos processos
neurodegenerativos ou apoptóticos (morte celular programada). A liga­
ção do glutamato no receptor NMDA causa a abertura do canal iônico
associado
2 e permite a entrada na célula
2+ de Na+ e particularmente de
Ca +. Infelizmente, o excesso de Ca intracelular pode ativar inúmeros
processos que lesam o neurônio e levam à apoptose. Os antagonistas
do receptor NMDA-glutamato, com frequência, são neuroprotetores, evi­
tando a perda de neurônios após lesões isquêmicas e outras. A meman­
tina é um derivado adamantano dimetilado. Ela atua bloqueando fisica­
mente o canal iônico associado ao receptor NMDA, mas em dosagens
terapêuticas, somente uma fração desses receptores são efetivamente
bloqueados. Este bloqueio parcial permite à memantina limitar o influxo
2
de Ca + nos neurônios, de forma que não são alcançados níveis intra­
celulares tóxicos durante a superestimulação do receptor NMDA, bem