10-002-G-10

Auto-immunité antithyroïdienne
C. Cardot-Bauters, M. Ladsous, K. Benomar, M. d’Herbomez, J.-L. Wémeau

L’auto-immunité thyroïdienne constitue un modèle de maladie auto-immune spécifique d’organe. Sous

l’influence de facteurs génétiques, environnementaux, endogènes, la thyroïde développe des phéno-
mènes auto-immuns induisant des altérations lésionnelles ou fonctionnelles du parenchyme thyroïdien.
Les mécanismes effecteurs sont multiples et relèvent de l’immunité humorale et de l’immunité cel-
lulaire. Les principaux antigènes thyroïdiens impliqués dans la synthèse des hormones thyroïdiennes
– thyroperoxydase, thyroglobuline, récepteur de la TSH, sodium-iodure symporteur, pendrine – génèrent la
production d’anticorps spécifiques. Les thyroïdites lymphocytaires chroniques auto-immunes regroupent
différentes formes cliniques : la thyroïdite de Hashimoto, la thyroïdite lymphocytaire chronique de
l’adolescent, la thyroïdite atrophique, la thyroïdite silencieuse ou indolore et la thyroïdite du post-partum,
la thyroïdite auto-immune asymptomatique et la thyroïdite auto-immune d’accompagnement. La mala-
die de Basedow constitue le modèle des pathologies thyroïdiennes auto-immunes liées au récepteur de
la TSH. Des manifestations extrathyroïdiennes liées au récepteur de la TSH sont aussi décrites : orbito-
pathie basedowienne, myxœdème prétibial, acropachye. Ces maladies sont parfois associées à d’autres
manifestations auto-immunes extrathyroïdiennes, viscérales ou glandulaires, dans le cadre des polyen-
docrinopathies de type I ou II. Même si la grossesse constitue une période de tolérance immunitaire
rendant compte de l’atténuation spontanée des dysthyroïdies auto-immunes, les répercussions possibles
sur le fœtus et le nouveau-né des phénomènes auto-immuns liés à la maladie de Basedow imposent une
prise en charge spécialisée et rigoureuse. Le post-partum constitue une période propice à l’émergence
ou à l’aggravation de ces maladies et impose une surveillance accrue des patientes à risque. Certaines
thérapeutiques contenant une forte dose d’iode (amiodarone) peuvent déclencher des thyropathies auto-
immunes, cela a aussi été décrit pour les thérapies ciblées et les anticorps monoclonaux utilisés en
oncologie. Les thérapeutiques utilisées, symptomatiques pour la plupart, visent à normaliser la fonc-
tion thyroïdienne et sont très efficaces et bien tolérées. Les traitements immunosuppresseurs, réservés
aux manifestations extrathyroïdiennes sévères, ont principalement été étudiés dans l’ophtalmopathie
basedowienne.
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Mots-clés : Anticorps antithyroperoxydase ; Anticorps antirécepteurs de la TSH ; Facteurs génétiques ;

Facteurs environnementaux ; Thyroïdites lymphocytaires chroniques auto-immunes ; Maladie de Basedow

Plan ■ Modèles cliniques des thyropathies auto-immunes 7

Thyroïdite de Hashimoto 7
■ Introduction et historique 2 Thyroïdite lymphocytaire chronique de l’enfant et de l’adolescent 7
Thyroïdite atrophique 7
■ Bases physiopathologiques 2 Thyroïdite silencieuse ou indolore 7
Antigènes thyroïdiens 2 Thyroïdite auto-immune asymptomatique 7
Réaction auto-immune 2 Thyroïdite auto-immune d’accompagnement 7
Mécanismes effecteurs 3 Caractéristiques étiopathogéniques communes à l’ensemble
Modèles expérimentaux de thyroïdites auto-immunes 4 des thyroïdites auto-immunes 8
■ Facteurs pathogéniques 4 ■ Modèle clinique de la maladie de Basedow et autres
Facteurs génétiques 4 pathologies auto-immunes du récepteur de la TSH 8
Facteurs liés à l’environnement 4
■ Manifestations extrathyroïdiennes de l’auto-immunité
Facteurs endogènes 5
antithyroïdienne 8
■ Évaluation de l’auto-immunité thyroïdienne 5 Œil basedowien 9
Antigènes thyroïdiens et autoanticorps 5 Myxœdème prétibial 9
Autoanticorps circulants et leurs dosages 5 Acropachye basedowienne 10
Populations lymphocytaires 6 Encéphalopathie de Hashimoto 10
Applications cliniques des dosages des anticorps antithyroïdiens 6

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 1 > janvier 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(15)50472-1
10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
■ Modèle clinique des polyendocrinopathies auto-immunes
Polyendocrinopathies auto-immunes de type 1
Polyendocrinopathies auto-immunes de type 2
« Immunodysregulation polyendocrinopathy X-linked
syndrome »
■ Auto-immunité antithyroïdienne et grossesse
Thyroïde et grossesse
Auto-immunité thyroïdienne et grossesse
Hyperthyroïdie et grossesse
Anticorps antirécepteur de la TSH stimulants ou bloquants
et grossesse
Hypothyroïdie et grossesse
Anticorps antithyroperoxydase, fertilité, grossesse et post-partum
■ Iatrogénie et auto-immunité antithyroïdienne
Thyropathies iatrogènes
Interféron alpha
Interféron bêta
Lithium
Anticorps monoclonaux
Thérapies ciblées
Iode
■ Auto-immunité thyroïdienne et cancer
Thyroïdite de Hashimoto
Maladie de Basedow
■ Sites d’action des thérapeutiques de l’auto-immunité
antithyroïdienne
Antithyroïdiens de synthèse
Corticothérapie
Radiothérapie
Ciclosporine
Rituximab
Perspectives thérapeutiques
 Introduction et historique
C’est au niveau de la thyroïde qu’est née l’évidence d’une
auto-immunité. Longtemps il fut admis que l’immunisation
contribuait à la protection contre les agents extérieurs (bactéries,
parasites, virus) et que – horror autotoxicus – nul ne pouvait déve-
lopper des altérations immunes contre ses propres constituants.
En 1956, Rose et Witebsky ont montré que l’injection chez
le lapin d’extrait de thyroïde homologue couplé à l’adjuvant de
Freund induisait l’apparition d’un infiltrat thyroïdien lympho-
plasmocytaire et d’anticorps (Ac) dirigés contre la thyroïde [1] .
Pour la première fois était créé le concept de maladie auto-
immune, dans le cas présent spécifique d’organe. La même année,
Roitt et al. ont mis en évidence dans le sérum des patients atteints
de goitres liés à la thyroïdite de Hashimoto la présence d’Ac dirigés
contre la thyroglobuline (Tg) [2] . Un an plus tard, a été carac-
térisé un autre antigène présent dans la fraction microsomale
d’homogénats de thyroïde [3] , secondairement identifié comme
la thyroperoxydase (TPO) [4] . Ultérieurement, ont pu être identi-
fiés d’autres Ac dirigés contre le récepteur de la TSH (RTSH), le
symporteur de l’iodure, la pendrine.
Ainsi, la thyroïde apparaît susceptible de développer des phéno-
mènes auto-immuns dirigés contre l’un ou l’autre de ses propres
constituants, et de créer des altérations lésionnelles et fonc-
tionnelles du parenchyme thyroïdien. Cela explique l’intrigante
diversité d’expressions des thyropathies auto-immunes qui vont
de la parfaite latence clinique aux situations d’hypertrophies
ou d’atrophies de la glande, d’hypo- ou d’hyperthyroïdies,
frustes ou sévères. Malgré tout, les thyropathies auto-immunes
relèvent de bases physiopathologiques communes, de prédispo-
sitions génétiques analogues que modulent divers facteurs liés à
l’environnement.
Contribuant à la définition de ces situations, l’ensemble des thy-
ropathies auto-immunes ont un fond commun histologiquement
constitué par un infiltrat lymphoplasmocytaire s’organisant par-
fois en centres germinatifs et contribuant à divers remaniements
du parenchyme thyroïdien. Celui-ci est biologiquement caracté-
risé par la présence d’autoanticorps antithyroïdiens circulants.
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
10 On ajoute que les désordres peuvent se cantonner à la glande
10 thyroïde, parfois s’associer à une atteinte d’autres tissus cibles
10 (particulièrement l’orbite, les régions prétibiales), ou s’intégrer
au cadre de désordres polyendocriniens ou d’atteintes multivis-
10 cérales.
10 Tout cela relève de bases physiopathologiques communes. Les
10 approches thérapeutiques ont longtemps été fondées sur des
11 bases empiriques, car la qualité des traitements symptomatiques
11 a contrecarré en pathologie humaine le développement de traite-
ments innovants. Mais certaines situations rebelles, s’exprimant
11 notamment sous forme de l’orbitopathie ou du myxœdème pré-
11 tibial, conduisent à reconsidérer les principes de thérapeutiques
11 nouvelles à visée immunomodulatrice.
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 Bases physiopathologiques
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Antigènes thyroïdiens
12 Trois principaux antigènes thyroïdiens sont impliqués dans la
12 pathogénie des maladies thyroïdiennes auto-immunes : la TPO, la
12 Tg et le RTSH. On peut retrouver leurs principales caractéristiques.
12 Des Ac dirigés contre d’autres antigènes thyroïdiens – le sym-
12 porteur d’iodure et de sodium (NIS), la pendrine – ont été mis
en évidence chez des patients atteints de maladies thyroïdiennes
12 auto-immunes mais leur responsabilité dans le déterminisme de
12 l’atteinte auto-immune n’a jusqu’à présent pas été établie.
12 La TPO est une protéine membranaire, présente dans le compar-
13 timent intracellulaire et exprimée à la surface apicale des cellules
13 thyroïdiennes. Deux protéines différentes, TPO1 et TPO2, sont
13 produites par épissage alternatif du même gène. La TPO est une
13 enzyme essentielle à la biosynthèse des hormones thyroïdiennes.
De la partie N-terminale à la partie C-terminale, elle comporte
trois domaines distincts : myéloperoxydase (MPO)-like, comple-
ment control protein (CCP)-like et epidermal growth factor (EGF)-like.
Les autoanticorps anti-TPO ne reconnaissent que deux à six épi-
topes de la molécule de TPO. Les épitopes B, conformationnels,
préférentiellement impliqués dans les maladies thyroïdiennes
auto-immunes, sont localisés entre les acides aminés 590 et
767. Les épitopes T, linéaires, sont situés entre les acides aminés
110-250, 414-589, 842-901.
La Tg est une protéine iodée glycosylée formée de deux
sous-unités identiques de 330 kDa. Elle est synthétisée par les cel-
lules thyroïdiennes et sécrétée dans la lumière folliculaire où elle
représente le constituant majeur de la colloïde. La thyroglobu-
line est le précurseur des hormones thyroïdiennes, elle intervient
dans l’iodation des résidus tyrosyls, le couplage des iodotyrosines
en iodothyronines, la libération par protéolyse des hormones thy-
roïdiennes. Les autoanticorps anti-Tg ne reconnaissent que deux
ou trois domaines épitopiques sur l’ensemble de la molécule.
Le récepteur de la TSH est exprimé au pôle basolatéral des
cellules thyroïdiennes. Il appartient à la famille des récepteurs
couplés aux protéines G et comporte une partie extracellulaire,
une partie transmembranaire de sept domaines et une partie intra-
cellulaire. La liaison de la TSH au récepteur de la TSH stimule la
synthèse et la libération des hormones thyroïdiennes, et la crois-
sance des cellules thyroïdiennes. Le récepteur de la TSH comporte
deux sous-unités : une sous-unité A extracellulaire de 55 kDa et
une sous-unité B transmembranaire de 40 kDa, liées par des ponts
disulfures. Les deux sous-unités peuvent être clivées, libérant ainsi
la sous-unité A soluble de la surface cellulaire. Le récepteur de la
TSH est exprimé également par les adipocytes, et particulièrement
les préadipocytes.
Réaction auto-immune
Le système immunitaire, en reconnaissant les struc-
tures du « soi » et du « non-soi », permet l’élimination des
micro-organismes pathogènes et des cellules altérées, sénescentes,
tumorales.
La réponse immunitaire à un antigène résulte de l’interaction
entre trois types de cellules :

• les cellules présentatrices d’antigène (CPA) (monocytes-
macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B activés) ;
• les cellules effectrices qui diffèrent selon les modalités de la
réponse : lymphocytes B précurseurs des cellules productrices
d’Ac, lymphocytes T précurseurs des cellules T cytotoxiques ou
pro-inflammatoires, cellules natural killer (NK), etc. ;
• les cellules régulatrices qui contrôlent les cellules précédentes
et jouent un rôle essentiel dans la régulation de la réponse
immune.
La réaction auto-immune est une situation pathologique dans
laquelle les autoantigènes ne sont pas reconnus en tant que struc-
tures du « soi », mais considérés comme structures étrangères.
Différents mécanismes ont pour but de prévenir la réponse
immune dirigée contre les antigènes du soi. Tolérance centrale
thymique (sélection négative [délétion] des clones cellulaires T
autoréactifs) et tolérance périphérique (cellules T régulatrices) [5, 6] .
Présentation de l’antigène
Les CPA identifient et captent les antigènes et les dégradent en
peptides d’une vingtaine d’acides aminés. Ces peptides sont pré-
sentés par les molécules human leukocyte antigen (HLA) de classe II
situées à la surface des CPA aux récepteurs T situés à la surface des
lymphocytes T. Après la reconnaissance de l’antigène, une costi-
mulation (deuxième signal) est nécessaire pour initier l’activation
des cellules T. Les protéines B7 (B7.1 et B7.2) sont des molécules
exprimées à la surface des CPA et induisent ce deuxième signal en
se liant au récepteur CD28 exprimé à la surface des lymphocytes
T. La liaison B7.1-CD28 induit l’activation des cellules T helper
(Th) 1, tandis que la liaison B7.2-CD28 induit l’activation des cel-
lules Th2. Les lymphocytes T ainsi activés prolifèrent, sécrètent
des cytokines et génèrent des cellules effectrices et mémoires.
À l’inverse, la liaison entre B7.1 ou B7.2 et CTLA-4 met fin à
l’activation des lymphocytes T (anergie).
La plupart des CPA expriment de façon constitutive des molé-
cules HLA de classe II et des molécules costimulatrices. Les cellules
thyroïdiennes normales n’expriment pas les molécules HLA de
classe II, à l’inverse des cellules thyroïdiennes des patients atteints
de thyroïdite auto-immune. Il s’agit d’un phénomène induit par
l’interféron ␥ (IFN-␥) produit par les cellules T présentes dans
l’infiltrat cellulaire thyroïdien. L’expression des molécules HLA de
classe II par les cellules thyroïdiennes n’est donc pas le facteur ini-
tiateur mais un facteur perpétuant la réaction auto-immune. Les
cellules thyroïdiennes exprimant les molécules HLA de classe II
ne peuvent stimuler que les cellules T ne nécessitant pas de
costimulation par B7 et préalablement activées par des cellules
dendritiques ou des macrophages.
Initiation de la réaction auto-immune
On connaît mal les premiers stades de la réaction auto-immune
chez l’homme. Les modèles animaux montrent que le processus
débute par l’accumulation des macrophages et des cellules den-
dritiques dans la thyroïde, suivie par la réaction des cellules T et
des cellules B dans les ganglions adjacents. La diapédèse des cel-
lules immunocompétentes du sang vers la thyroïde nécessite des
molécules d’adhésion et des chémokines. Le remodelage du tissu
conjonctif sous l’action des métalloprotéases et des platelet-derived
growth factor (PDGF) est nécessaire à la migration des monocytes,
macrophages et cellules dendritiques. Sous l’action des cytokines :
interleukines (IL)-1␤, IL-6, TNF-␣, IL-10, ces cellules acquièrent des
propriétés inflammatoires et initient la réaction auto-immune.
Réponses cellulaires T
Bien que des régions immunodominantes aient été mises en
évidence sur les antigènes thyroïdiens (TPO et Tg), la réponse
cellulaire T semble être polyclonale, impliquant de multiples
épitopes. De plus, la réponse cellulaire T diffère selon que la
TPO est dégradée et présentée par les CPA « professionnelles » ou
les cellules thyroïdiennes ayant acquis la capacité de présenter
l’antigène [7] .
L’infiltrat lymphocytaire thyroïdien est riche en cellules T régu-
latrices, mais il existe une diminution de leur fonction qui les rend
incapables de limiter la réaction auto-immune.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
Les cellules Th1 sécrètent de l’IL-2, de l’IFN-␥ et du TNF-␣ et sont
impliquées dans l’immunité à médiation cellulaire tandis que les
cellules Th2 sécrètent de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-6 et de l’IL-10 et
régulent l’immunité à médiation humorale.
Un troisième type de cellules T, sécrétant de l’IL-17, appelées
Th17, jouent un rôle dans l’attraction des leucocytes vers le foyer
inflammatoire et sont impliquées dans les mécanismes lésionnels
tissulaires.
Réponses cellulaires B
Des régions immunodominantes ont été décrites pour la TPO et
la Tg, mais il n’est pas certain que les autoanticorps réagissent pré-
férentiellement avec ces épitopes par contraste avec les Ac induits
par des antigènes exogènes. Les Ac anti-RTSH stimulants se lient
à la partie extramembranaire du récepteur de manière analogue à
la TSH. Les Ac anti-RTSH bloquants se lient également à la partie
extramembranaire du récepteur mais avec une affinité moindre
pour l’extrémité C-terminale.
Les Ac antithyroïdiens sont produits principalement dans la
thyroïde mais également dans les ganglions adjacents et dans la
moelle osseuse. Les lymphocytes B intrathyroïdiens sont polyclo-
naux. Les Ac participent aux altérations tissulaires (mécanismes
lésionnels). De plus, les cellules B agissent en tant que CPA et
participent à l’entretien de la réaction auto-immune.
Mécanismes effecteurs
Les mécanismes effecteurs sont multiples, ils peuvent être
humoraux ou cellulaires et ont pour conséquence la destruction
des cellules thyroïdiennes, ou une altération de leur fonction.
Les Ac interviennent dans les phénomènes de cytotoxicité
dépendante du complément. Les cellules thyroïdiennes ne sont
pas lésées car protégées par des inhibiteurs de l’activation
du complément. Il s’agit d’altérations fonctionnelles (dimi-
nution de la réponse à la TSH), libération de molécules
pro-inflammatoires : IL-1, IL-6, prostaglandine E2, métabolites
réactifs à l’oxygène qui exacerbent les lésions thyroïdiennes. Indé-
pendamment des Ac, la TPO peut également activer directement le
complément [5] .
Les Ac jouent un rôle déterminant dans les phénomènes
de cytotoxicité cellulaire Ac dépendante (antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity [ADCC]) : destruction des cellules thyroï-
diennes par les cellules NK et les monocytes [8] . Ce mécanisme est
médié par les Ac anti-TPO et les Ac anti-Tg, mais probablement
aussi par d’autres Ac antithyroïdiens non encore caractérisés.
Les Ac exercent des effets fonctionnels directs : les Ac
anti-RTSH bloquants expliquent certains cas d’hypothyroïdies
auto-immunes [9] . Des Ac anti-RTSH bloquants ont été mis en évi-
dence jusqu’à une proportion de 10 % des enfants présentant une
thyroïdite chronique auto-immune. Leur taux semble corrélé à la
sévérité de l’hypothyroïdie mais non à l’absence de goitre [10] .
Les cellules T cytotoxiques détruisent les cellules cibles par
l’action de médiateurs solubles (la sécrétion de perforine par le
lymphocyte T cytotoxique entraîne la formation de pores sur la
cellule cible par lesquels pénètrent des granzymes qui conduisent
à la mort de la cellule cible par apoptose) [11] .
Interactions Fas ligand-Fas : l’Il-1 induit l’expression de Fas
à la surface des cellules thyroïdiennes et les rend sensibles à
l’apoptose induite par les cellules T exprimant Fas ligand. L’IL-1
induit également l’expression de Fas ligand à la surface des cellules
thyroïdiennes, conduisant à la possibilité d’apoptose par interac-
tion Fas-Fas ligand entre cellules thyroïdiennes adjacentes, sans
intervention des cellules T. Le contenu des cellules thyroïdiennes
en B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), protéine régulatrice de l’apoptose est
faible, les rendant ainsi plus sensibles à l’apoptose [12] .
Le tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)
est un autre ligand induit par les cytokines à la surface des cellules
thyroïdiennes et favorisant l’apoptose [13] .
Les cytokines produites par l’infiltrat lymphocytaire T : IFN-
␥, IL-2, IL-4, IL-6, TNF sont le reflet des réponses Th1 et Th2.
Ces cytokines, associées à celles produites par le parenchyme
thyroïdien lui-même, altèrent la fonction des cellules thyroï-
diennes et contribuent au développement de l’hypothyroïdie.
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10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
De plus, le TNF sécrété par les cellules CD8+ induit une hyper-
plasie des cellules épithéliales et une fibrose. Les cytokines
favorisent la production des chémokines qui attirent vers la
thyroïde des cellules inflammatoires. Les cytokines favorisent
l’expression d’intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1) sur les
cellules thyroïdiennes et permettent leur liaison aux cellules T
cytotoxiques exprimant lymphocyte function-associated antigen-1
(LFA1) [14] .
Modèles expérimentaux de thyroïdites
auto-immunes
Les modèles expérimentaux ont permis de mieux comprendre
les mécanismes étiopathogéniques des thyroïdites auto-immunes
humaines, bien que n’existe aucun modèle animal totalement
satisfaisant.
Des souris immunisées par la thyroglobuline et un adjuvant
développent une thyroïdite transitoire ; cependant, la sévérité
de la thyroïdite n’est pas corrélée à la production des Ac, et
il y a peu de retentissement sur la fonction thyroïdienne [15] .
La susceptibilité génétique est déterminée essentiellement mais
non exclusivement par les antigènes du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) de classes I et II. Le rôle fondamental
de l’immunité cellulaire est attesté par la possibilité de transférer
la thyroïdite auto-immune expérimentale par les cellules T CD4+
et CD8+ .
La thymectomie peut induire une thyroïdite expérimentale
chez l’animal, pour autant qu’elle soit réalisée au stade où les
cellules T effectrices autoréactives ont quitté le thymus pour la
périphérie, et lorsque les cellules T régulatrices sont encore pré-
sentes dans le thymus.
Certaines espèces animales développent spontanément des thy-
roïdites auto-immunes : rats Buffalo, rats BB, souris NOD. La
thyroïdite chronique du poulet obèse (obese strain chicken) est
le modèle qui se rapproche le plus de la thyroïdite de Hashi-
moto chez l’homme : anomalies immunologiques, évolution vers
l’hypothyroïdie, gènes régulateurs situés en dehors du CMH et
affectant la fonction cellulaire T et contrôlant la production des
Ac [16] .
Les facteurs environnementaux sont également déterminants
dans le développement de la thyroïdite expérimentale : ainsi
l’iode peut être responsable d’altérations du tissu thyroïdien
par génération de métabolites réactifs à l’oxygène, augmente
l’immunogénicité de la thyroglobuline et stimule directement le
système immunitaire, en particulier les cellules dendritiques [17] .
 Facteurs pathogéniques
L’auto-immunité antithyroïdienne se constitue sur des bases
génétiques, en réponse à divers facteurs d’environnement, que
module aussi l’intervention de facteurs endogènes, notamment
hormonaux.
Facteurs génétiques
La prédisposition génétique est attestée par la haute concor-
dance des thyropathies auto-immunes chez les apparentés au
premier degré. Cliniquement, elle s’exprime chez environ un sujet
sur sept, et par la présence d’autoanticorps circulants chez un sujet
sur deux [18, 19] . Cette concordance se constitue progressivement à
l’âge adulte jusqu’à la cinquantaine, mais son incidence se réduit
au-delà.
Elle est aussi exprimée par les évaluations conduites chez les
jumeaux. Pour la maladie de Basedow, la concordance atteint 0,29
à 0,36 chez les homozygotes, 0,00 à 0,04 pour les dizygotes ; pour
la présence d’Ac antithyroïdiens, elle se situe entre 0,45 et 0,74
chez les homozygotes, entre 0,13 et 0,35 pour les dizygotes selon
les études colligées [20, 21] .
Comme dans les affections fréquentes, la survenue de thy-
ropathies auto-immunes est liée à une diversité de gènes de
susceptibilité [22, 23] .
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Certains gènes interviennent non spécifiquement dans
l’immunorégulation. Il s’agit d’abord des antigènes de classe II
du système majeur d’histocompatibilité (HLA) ; la liaison
est forte avec HLA-DR3 pour la thyroïdite de Hashimoto et
la maladie de Basedow. Mais sont impliqués aussi cytotoxic
T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) et protein tyrosine phos-
phatase 22 (PTPN22) qui sont des inhibiteurs de l’activation des
cellules T. CD40, qui appartient à la famille des récepteurs de
TNF, est exprimé sur les cellules B et les cellules présentatrices
d’antigène. On a reconnu aussi l’intervention du gène du récep-
teur alpha de l’IL-2 (IL-2RA/CD25), du gène de la Fc receptor like
protein 3 (FCRL3).
Sont impliqués aussi des variants affectant plus spécifiquement
le gène de la thyroglobuline ; ils affecteraient l’interaction de la Tg
avec les molécules HLA-DR. De même, des variants introniques
du gène du récepteur de la TSH contribueraient à modifier la
présentation de cet antigène et à l’émergence de la maladie de
Basedow.
Clairement, la combinaison des particularités géniques majore
la susceptibilité génétique à la constitution de l’auto-immunité
antithyroïdienne [24, 25] .
Globalement, dans la constitution de l’auto-immunité antithy-
roïdienne, les gènes de susceptibilité interviendraient pour trois
quarts, et l’environnement pour un quart. Dans les enquêtes chez
les jumeaux, la part génétique a été estimée à 79 % pour la maladie
de Basedow [26] , à 73 % pour la présence d’Ac antithyroïdiens [27] .
Facteurs liés à l’environnement
Ils sont multiples, progressivement décrits et évalués. Ils inter-
viennent par des mécanismes épigénétiques : méthylation de
l’acide désoxyribonucléique (ADN), modification des histones,
inactivation du chromosome X. Ils ont fait l’objet de nombreuses
revues [28, 29] .
Iode
Les situations de déficience iodée augmentent la prévalence des
goitres, des nodules, des hyperthyroïdies nodulaires. À l’inverse,
dans les pays où l’iode abonde dans l’environnement, on observe
une augmentation de l’auto-immunité antithyroïdienne et des
hypothyroïdies par atrophie [30] . Cela a été établi aussi par des pré-
valences différentes des titres d’Ac antithyroïdiens dans diverses
contrées des populations chinoises, génétiquement analogues,
mais se distinguant par de très notables modifications de l’apport
iodé [31] .
Dans les modèles expérimentaux, chez la souris NOD-H2h4,
l’iode en excès modifie l’immunogénicité de la thyroglobuline,
entraîne une surexpression des molécules d’adhésion, contribue
à la production de peroxydes et d’ions oxygénés. Il semble bien
établi que le développement spontané de l’auto-immunité est
accéléré par l’iode, un agent oxydant [32] . Même prudemment
donné en évitant tout surdosage, l’introduction de l’iode est suivie
transitoirement d’un accroissement de l’auto-immunité anti-
thyroïdienne, de dysfonctions thyroïdiennes auto-immunes [33] .
Malgré tout, la supplémentation iodée au cours de la grossesse
n’a pas révélé de modification de l’auto-immunité, de dysfonc-
tion hormonale en cours de grossesse, ou de la prévalence des
thyroïdites du post-partum [34, 35] .
Sélénium
Il est présent dans la thyroïde sous forme de sélénoprotéines,
couplées notamment aux désiodases, aux glutathions peroxy-
dases. Le sélénium agit comme un agent antioxydant, ce qu’a
établi l’expérimentation animale chez la souris NOD-H2h4. Son
bénéfice est encore imparfaitement évalué dans la prévention de
traitement des thyroïdites de Hashimoto, dans la maladie de Base-
dow et des thyroïdites du postpartum [36, 37] . Dans trois études
contrôlées, l’apport de sélénium réduisait les titres d’Ac, dans trois
autres, il était sur ce plan sans effet [38] . À la dose de 100 ␮g par
jour versus placebo, le sélénium paraît prévenir l’aggravation des
orbitopathies basedowiennes discrètes [39] .

Autres facteurs nutritionnels
Le fer catalyse l’activité de la TPO hème-dépendante. La carence
en fer réduit l’efficacité de l’apport iodé. En combinaison avec le
déficit en sélénium, en cuivre et en zinc, la carence en fer consti-
tue un facteur de goitrogenèse. Les taux de zinc sont inversement
corrélés avec les titres d’antithyroïdiens, de TSH et le volume thy-
roïdien [40] .
La ferritine aurait elle-même une implication dans l’auto-
immunité [41] .
Il faut signaler aussi le rôle protecteur de la vitamine B12 , et sur-
tout de la vitamine D. Le récepteur de la vitamine D (VDR) est
exprimé dans les macrophages, les cellules B et T, et module le
système immun inné et adaptatif. Le déficit en vitamine D et une
dysrégulation de VDR pourraient contribuer à la prévalence accrue
de l’auto-immunité dans le sexe féminin.
Irradiations
Des hyperfonctionnements thyroïdiens transitoires peuvent
s’observer après un traitement radiométabolique par iode radio-
actif pour goitre ou nodule toxique, sans doute chez des sujets
génétiquement prédisposés. L’incidence des thyroïdites auto-
immunes, des maladies de Basedow est accrue après irradiation
externe pour maladie de Hodgkin [29] . Chez les enfants irradiés à
la suite de l’accident de Chernobyl, une prévalence accrue d’Ac
antithyroïdiens et d’hypothyroïdies a aussi été observée [42] .
Infections
L’implication des agents microbiens et de l’auto-immunité anti-
thyroïdienne pourrait s’expliquer par le mimétisme moléculaire
qu’exprime la similarité d’antigènes microbiens et thyroïdiens [43] .
Chez les femmes enceintes, les infections préalables à la grossesse
liées au parasite Toxoplasma gondii augmenteraient la prévalence
des Ac antithyroïdiens [44] . Le rôle des infections bactériennes à
Yersinia enterocolitica a aussi été évoqué dans la pathogénie de la
maladie de Basedow : la bactérie produirait une lipoprotéine déve-
loppant des effets immunomodulateurs, induisant l’apparition
d’Ac déterminant une réaction croisée contre le récepteur de la
TSH [45, 46] . Le rôle des infections par le virus de l’hépatite C, virus
d’Epstein-Barr, virus de l’herpès, entérovirus, Coxsackie B a aussi
été évoqué [47–49] .
Un effet protecteur des infections contre l’auto-immunité anti-
thyroïdienne a été évoqué [50] . Cette théorie hygiéniste semble
bien confirmée par les enquêtes de prévalence des Ac anti-TPO et
anti-Tg en Carélie : plus faible dans la partie russe, plus élevée dans
la partie finlandaise où les conditions socio-économiques sont
plus favorables pour des populations par ailleurs génétiquement
analogues [51] .
Tabac
Une enquête danoise a établi que la consommation de tabac
est négativement corrélée avec la présence d’Ac anti-Tg et à un
moindre degré anti-TPO [52] . De plus, l’arrêt du tabac majore le
risque de développer des Ac antithyroïdiens, anti-TPO et anti-Tg,
et augmente le risque d’hypothyroïdie [53, 54] .
Ce surprenant effet immunosuppresseur du tabac vis-à-vis de
l’auto-immunité antithyroïdienne est en parfaite contradiction
avec les constatations effectuées au cours de la maladie de Base-
dow. Chez les fumeurs, l’incidence, la sévérité et l’évolutivité
des maladies de Basedow sont accrues, tout comme le nombre
de rechutes à l’arrêt du traitement médical prolongé [55] . Le
tabac constitue un facteur d’apparition d’orbitopathies sévères
et rebelles aux thérapeutiques glucocorticoïdes et radiothéra-
piques [56, 57] .
Cette dualité d’expression du tabac sur l’auto-immunité anti-
thyroïdienne est incomprise.
Autres polluants
Ils sont présents dans l’eau, dans l’air ou dans l’alimentation. Ils
interfèrent avec toutes les étapes de la biosynthèse hormonale, et
certains d’entre eux semblent prédisposer à l’auto-immunité anti-
thyroïdienne. Ainsi en est-il avec les biphényls polychlorés dans
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
des modèles animaux [58] , avec les organochlorés des complexes
pétrochimiques ou industriels [59, 60] .
Stress
Authentiquement, dans les études comparatives, le stress est
apparu comme un facteur de déclenchement de la maladie de
Basedow, mais non de la thyroïdite de Hashimoto. En témoigne
l’accroissement de l’incidence de la maladie de Basedow lors des
guerres (kriegsbasedow) au Danemark entre 1940 et 1942, en You-
goslavie entre 1992 et 1995, mais non à Belfast lors de la guerre
civile [29] . Les études cas-témoins semblent aussi authentifier le rôle
délétère des événements négatifs de la vie dans la survenue de la
maladie [61, 62] .
Pour l’interprétation du stress dans l’auto-immunité, est évo-
quée la responsabilité de l’expression de récepteurs pour les
catécholamines au niveau des sous-populations lymphocytaires.
Facteurs endogènes
En premier lieu, interviennent les estrogènes qui contribuent à
la large prédominance féminine des thyropathies auto-immunes
à partir de la puberté. Elle s’expliquerait par la présence de récep-
teurs aux estrogènes sur les cellules immunocompétentes, par un
effet sur les cytokines et l’apoptose [63] . La prédominance féminine
de l’auto-immunité est aussi à mettre en liaison avec la présence
du deuxième chromosome X, siège probable de gènes interve-
nant dans l’immunorégulation ; l’inactivation du deuxième X ne
s’effectue pas au hasard mais semble orientée [64] . Malgré tout, la
réduction de l’auto-immunité après la ménopause, la prévalence
accrue des thyropathies auto-immunes au cours des syndromes de
Turner constituent des facteurs confondants [6] .
Les grossesses sont des périodes d’immunotolérance et sont sui-
vies d’un rebond d’auto-immunité dans le post-partum. Cela est
à mettre en parallèle avec l’évolution des modifications mater-
nelles de la balance Th1/Th2 qui visent à assurer la protection
du fœtus [63] . S’ajoute à ces phénomènes l’éventuelle interven-
tion du microchimérisme fœtal : durant la grossesse, l’organisme
maternel, notamment la thyroïde, est colonisé en raison du pas-
sage transplacentaire de cellules en provenance du fœtus (en
atteste notamment l’expression du chromosome Y au niveau de
ces cellules lorsqu’elles proviennent d’un fœtus de sexe masculin).
Ces cellules immunocompétentes sont relativement bien tolérées
durant la phase d’immunotolérance de la grossesse, mais contri-
buent à l’agression du parenchyme thyroïdien à son décours [65, 66] .
On doit évoquer aussi parmi les facteurs exogènes l’influence
des glucocorticoïdes, des catécholamines, puisque des poussées
d’auto-immunité antithyroïdienne, de maladie de Basedow sont
décrites après l’éradication de maladies de Cushing ou de phéo-
chromocytomes [67] .
On a souligné enfin la fréquence des thyroïdites auto-immunes
lors des maladies allergiques, notamment chez les urticariens [29] .
 Évaluation de l’auto-immunité
thyroïdienne
Antigènes thyroïdiens et autoanticorps
Les principaux antigènes thyroïdiens sont impliqués dans
la synthèse des hormones thyroïdiennes. Ce sont la TPO, la
Tg, le RTSH, le NIS et la pendrine. Ils génèrent la production
d’autoanticorps [68] .
Autoanticorps circulants et leurs dosages
Anticorps antithyroperoxydase
Ce sont, en général, des immunoglobulines G (IgG) polyclo-
nales dont le titre est corrélé à la quantité d’infiltrat lymphocytaire
thyroïdien. Ils sont dirigés essentiellement contre le domaine
immunodominant B et apparaissent très tôt dans le processus de
destruction tissulaire accompagnant les thyroïdites, avant même
que tout signe clinique ne soit détecté [69, 70] . Les Ac anti-TPO sont
5
10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
mesurés par des immunodosages de type compétitifs ou immuno-
métriques. Le degré de pureté de la TPO utilisée par les fabricants
influence les performances analytiques des dosages. Les sociétés
savantes (American Thyroid Association) [71] recommandent une
TPO humaine hautement purifiée native ou recombinante garan-
tissant la reconnaissance de toutes les classes et sous-classes d’Ac
et évitant les agents contaminants. La majorité des dosages actuels
sont calibrés sur le standard du Medical Research Council (MRC),
66/387 correspondant à une préparation mal purifiée d’Ac anti-
microsomes. Une harmonisation des résultats serait souhaitable,
les méthodes de dosages n’étant actuellement comparables qu’en
termes de positif/négatif.
La prévalence des Ac anti-TPO dans une population contrôle de
sujets sains (120 sujets de sexe masculin, sans goitre ni antécédent
personnel ou familiaux de pathologie thyroïdienne) varie de 3 à
12 % selon la méthode utilisée. En France, elle est de l’ordre de
12 %.
Anticorps antithyroglobuline
La Tg est une glycoprotéine de haut poids moléculaire. Elle
représente le constituant majeur de la colloïde. Sa carte épitopique
est connue, mettant en évidence une quarantaine d’épitopes
regroupés en six domaines. Les patients atteints de thyroïdite
d’Hashimoto ou de maladie de Basedow ont des Ac anti-Tg de
titre et d’affinité élevés essentiellement dirigés contre la région II.
À l’inverse, les patients atteints de cancer différencié de la thy-
roïde présentent plus volontiers des Ac anti-Tg de titre et affinité
plus faibles à spectre large essentiellement dirigés contre les
domaines II, III, IV et V [72] .
Les dosages sont des techniques d’immunoanalyses com-
pétitives ou immunométriques avec des traceurs isotopique,
enzymatique, ou luminescent. Malgré une calibration unique
contre le standard MRC (65/93), les résultats présentent une
grande variabilité selon les méthodes utilisées. Toutes ne sont
pas équivalentes [73] . Les recherches d’Ac anti-Tg doivent être
effectuées dans le même laboratoire pour le suivi d’un patient
porteur de cancer différencié de la thyroïde [74] . Les dosages à
large spécificité permettent une détection optimale de tous les
Ac.
Anticorps antirécepteurs de la TSH
En 1956, Adams et Purves mettent en évidence dans le sérum
de sujets basedowiens un facteur thyréostimulant différent de
la TSH qu’ils appellent long acting thyroid stimulatory (LATS) [75] .
Il s’agit d’un Ac dirigé contre le récepteur de la TSH. Les Ac
anti-RTSH sont surtout des IgG. En se liant à des séquences du
domaine extracellulaire du RTSH appelé « ectodomaine », ces Ac
activent le système adénylcyclase produisant l’acide monophos-
phorique cyclique (AMPc) et stimulent la phospholipase A2. Les
Ig présentes dans les sérums des patients atteints de maladie de
Basedow sont hétérogènes. Bien que les Ac soient essentiellement
stimulants, ils peuvent présenter une activité bloquante [76, 77] . Des
études récentes par cristallographie des sites de liaison sur le récep-
teur de la TSH d’Ac stimulants (M22) et bloquants (K1-70) ont
été réalisées. Elles ont montré que l’Ac bloquant se liait de façon
prépondérante sur la partie N-terminale du récepteur, à la diffé-
rence de la TSH ou de l’Ac M22. Ces travaux ouvrent de nouvelles
perspectives permettant des dosages séparés des activités stimu-
lantes ou bloquantes des Ac anti-RTSH et de nouvelles perspectives
thérapeutiques.
Plusieurs appellations ont été utilisées selon les techniques
de dosages. On nomme thyroid stimulating antibody (TSAb) les
Ac stimulants, et thyroid blocking antibody (TBAb) les Ac blo-
quants dont les activités sont mesurées sur cultures cellulaires.
Ces méthodes présentent l’avantage de révéler l’effet biologique
mais les lourdeurs techniques liées à la culture cellulaire en
limitent la réalisation à quelques centres spécialisés. En pratique
clinique, les méthodes les plus utilisées ont été des techniques
reposant sur l’inhibition de la liaison de la TSH à son récepteur
(thyroid binding inhibition antibody [TBIAb]) encore dénommées
TSH-rezeptor-autoantikörper [TRAK]) du nom du premier réac-
tif commercialisé. Il existe des TRAK humain et porcin selon
l’origine des récepteurs utilisés (dosages de première et seconde
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
générations). L’utilisation d’un Ac monoclonal hautement spé-
cifique (M22) et celle de bioassays ont généré des méthodes
dites « de troisième génération » (3G) automatisées [78–80] . Les
principales caractéristiques de ces différents dosages sont
décrites.
Pour le diagnostic de maladie de Basedow, les dosages de pre-
mière génération ont montré des sensibilités diagnostiques allant
de 50 à 76 %, ceux de deuxième génération des sensibilités proches
de 95 à 97 % et ceux de troisième génération des sensibilités de 97
à 100 %. Les seuils de positivité en général retenus sont de 1,5 IU/l
ou 140 % (bioassays) [81–84] . Bien que calibrées sur le même standard
(WHO 90/672), les trousses montrent une variabilité intertech-
nique notable due à la configuration réactionnelle de chaque
dosage, au traceur, au type de récepteur employé. Actuellement,
cette variabilité entre méthodes peut entraîner des interprétations
erronées des résultats par les cliniciens, particulièrement dans le
suivi des maladies de Basedow [85] . Une recalibration de toutes
les techniques de dosages sur un nouvel étalon international est
souhaitable et pourrait harmoniser les résultats. Dans le futur, le
label de méthode 3G ne pourrait être attribué qu’aux dosages
permettant la distinction entre les Ac anti-RTSH stimulants et
bloquants [86] .
Anticorps anti-symporteur sodium-iodure
et anti-pendrine
Le NIS est situé sur la membrane basolatérale, la pendrine au
pôle apical du follicule. Le NIS fait pénétrer l’iodure dans le folli-
cule thyroïdien. La pendrine favorise l’entrée de l’iodure dans la
colloïde. Des Ac anti-NIS et des Ac anti-pendrine ont été retrouvés
dans les sérums de sujets porteurs de pathologies auto-immunes
thyroïdiennes (maladie de Basedow, thyroïdite d’Hashimoto).
Leur rôle dans la pathogénie reste inconnu, leurs titres sont signi-
ficativement corrélés à ceux des Ac anti-TPO. Leur détection n’est
pas réalisée en pratique clinique courante.
Anticorps anti-T3, anti-T4, anti-TSH
Les Ac anti-T3 et anti-T4 sont des variants des Ac anti-Tg. Leur
prévalence est très faible. Ils peuvent provoquer des interférences
dans les immunodosages en une étape.
Une forme de macro-TSH a été décrite (analogie avec les macro-
prolactines). Elle interfère dans le dosage de TSH en majorant le
taux rendu [87] .
Populations lymphocytaires
Il est bien connu que le nombre de lymphocytes T CD8+ est
diminué dans le sang périphérique des patients atteints de mala-
die de Basedow, de thyroïdite d’Hashimoto ou de thyroïdite du
post-partum. Le rapport CD4/CD8 est donc augmenté. Les cel-
lules T de l’infiltrat thyroïdien sont souvent en état d’activation,
particulièrement les CD4+ dans les thyroïdites d’Hashimoto. Les
panels de cytokines produites ont été étudiés. Le profil Th1 a bien
été confirmé pour la thyroïdite d’Hashimoto mais pas le profil
typique Th2 pour les maladies de Basedow.
Les lymphocytes B sont, dans le sang circulant, en nombre
normal dans les maladies auto-immunes thyroïdiennes. Ils sont
essentiellement situés dans la thyroïde où ils produisent les
anticorps. Le traitement par Ac monoclonaux anti-CD20 des orbi-
topathies basedowiennes diminue le nombre de cellules B mais
pas celui des plasmocytes [88] .
Applications cliniques des dosages
des anticorps antithyroïdiens
On retrouve les principales indications des dosages des Ac anti-
thyroïdiens.
Les Ac anti-RTSH sont très utiles dans certaines formes aty-
piques d’hyperthyroïdies. Pour les maladies de Basedow typiques,
la positivité des Ac anti-RTSH ne fait que confirmer le diagnos-
tic clinique [71] . Dans ce contexte, la sensibilité diagnostique des
Ac anti-RTSH mesurés par des techniques de seconde et troi-
sième générations est très élevée (> 98 %). L’utilisation de ce

marqueur comme prédictif de récurrence après traitement par
antithyroïdiens de synthèse reste controversée. La pratique cli-
nique fait constater que lorsque le taux d’Ac anti-RTSH reste élevé
en cours de traitement, le risque d’échappement est important.
À l’inverse, un taux normalisé en fin de traitement n’est pas
un marqueur certain de guérison. C’est après irathérapie que les
taux d’Ac anti-RTSH restent détectables le plus longtemps. Cela
est à prendre en compte lorsque la patiente envisage une gros-
sesse [89] . Le taux des Ac anti-RTSH est corrélé avec la sévérité et
l’activité de l’orbitopathie basedowienne mais leur valeur prédic-
tive d’évolution reste discutée [90] . La valeur prédictive pourrait
s’améliorer avec les bioassays [91] .
L’hyperthyroïdie est retrouvée dans 0,2 % des grossesses. La
thyrotoxicose néonatale est observée chez 1 % des enfants nés
de mère basedowiennes. Les Ac anti-RTSH sont pathogènes ; leur
mesure à la 28e semaine de gestation est recommandée [92] . Pour
les femmes aux antécédents de maladie de Basedow, l’évaluation
des Ac anti-RTSH est conseillée au premier trimestre de grossesse.
Une étude rétrospective française vient de préciser qu’un taux d’Ac
anti-RTSH supérieur à 5 UI/l (technique de seconde génération) au
second trimestre de grossesse est prédictif d’une hyperthyroïdie
néonatale avec une sensibilité de 100 % [93] .
Les Ac anti-TPO sont des marqueurs biologiques précoces et
sensibles d’une thyroïdite auto-immune [94–96] . L’immunisation est
en général concomitante TPO-Tg. Les Ac anti-TPO sont mis en
évidence plus précocement et avec une amplitude plus impor-
tante que les Ac anti-Tg. Les Ac anti-TPO sont détectables chez
95 à 100 % des patients porteurs d’une thyroïdite d’Hashimoto
et chez 50 % environ des patients atteints de maladie de
Basedow.
Cinquante à 75 % des patients ayant des Ac anti-TPO positifs
sont en euthyroïdie, 25 à 50 % sont en hypothyroïdie infracli-
nique et 5 à10 % sont en hypothyroïdie franche.
Les Ac anti-TPO sont prédictifs de dysfonctions thyroïdiennes
lors de la grossesse et en cas de prise de certaines médications
(IFN-␣, carbonate de lithium, amiodarone, nouveaux traitements
antiangiogéniques tel le sunitinib).
La mesure des Ac anti-Tg comme marqueur des pathologies
auto-immunes thyroïdiennes ne s’impose que pour les études
en régions carencées en iode. En cas de forte suspicion clinique
ou échographique de thyroïdite et de négativité des Ac anti-
TPO, la recherche des Ac anti-Tg est alors réalisée en deuxième
intention.
L’indication majeure de la recherche des Ac anti-Tg est le
suivi des patients atteints de cancer différencié de la glande
thyroïde et la validation des dosages de thyroglobuline sérique.
Les Ac anti-Tg lorsqu’ils sont présents minorent les concentra-
tions de Tg circulante mesurée par dosage immunométrique. La
persistance d’Ac anti-Tg après thyroïdectomie est de mauvais
pronostic [74] .
 Modèles cliniques
des thyropathies auto-immunes
Les thyroïdites lymphocytaires auto-immunes regroupent :
• la thyroïdite de Hashimoto ;
• la thyroïdite lymphocytaire chronique de l’adolescent ;
• la thyroïdite atrophique ;
• la thyroïdite silencieuse ou indolore et la thyroïdite du post-
partum ;
• la thyroïdite auto-immune asymptomatique ;
• la thyroïdite auto-immune d’accompagnement.
Thyroïdite de Hashimoto
Décrite par Hashimoto en 1912 (struma lymphomatosa), elle sur-
vient le plus souvent chez la femme (sex-ratio : 6/1), entre 30 et
60 ans. Elle est caractérisée par la présence d’un goitre lié à un infil-
trat lymphoplasmocytaire abondant responsable de la production
d’Ac antithyroïdiens. La fibrose est d’intensité variable. Les Ac
anti-TPO sont présents presque constamment, à des titres très
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
élevés caractéristiques de la maladie. La présence des Ac antithyro-
globuline est moins constante et moins franche, et leur détection
n’est opportune qu’en l’absence d’Ac anti-TPO. On peut rarement
mettre en évidence des Ac dirigés contre le récepteur de la TSH
(stimulants ou bloquants) [97, 98] .
Thyroïdite lymphocytaire chronique
de l’enfant et de l’adolescent
Elle constitue une variante de la thyroïdite de Hashimoto.
L’euthyroïdie est généralement respectée et une hypothyroïdie
initiale n’est pas nécessairement définitive. Le traitement par hor-
mone thyroïdienne peut permettre la régression du volume du
goitre et atténuer les stigmates d’auto-immunité si la TSH est
accrue.
Thyroïdite atrophique
Elle est la première cause des hypothyroïdies acquises de
l’adulte. Elle survient électivement chez la femme après la méno-
pause, ou à distance des accouchements, mais n’épargne pas
l’homme et l’enfant. Elle peut constituer l’évolution ultime
d’une thyroïdite de Hashimoto passée initialement inaperçue.
L’hypothyroïdie peut être de degré variable et les Ac anti-TPO
sont présents, même si leur titre tend à diminuer parallèlement
à la réduction de la masse parenchymateuse. Le tissu thyroï-
dien résiduel comporte des zones d’infiltrat lymphoplasmocytaire
et des zones de fibrose. L’atrophie thyroïdienne est probable-
ment liée à la destruction des thyrocytes par le processus auto-
immun.
Thyroïdite silencieuse ou indolore
Elle évolue classiquement en plusieurs phases : thyrotoxicose
liée à une lyse des thyréocytes, hypothyroïdie puis retour à
l’euthyroïdie. La thyroïdite du post-partum en est un exemple
caractéristique, liée à un rebond de l’auto-immunité après la
période de tolérance de la grossesse. En dehors du post-partum,
on ne retrouve pas toujours de facteur déclenchant. Il existe
souvent un petit goitre homogène ferme et hypoéchogène. La pré-
sence d’Ac anti-TPO et/ou antithyroglobuline atteste de l’origine
auto-immune de la pathologie. L’incidence de la thyroïdite du
post-partum est multipliée par trois chez les patientes atteintes
d’un diabète de type 1.
Thyroïdite auto-immune asymptomatique
Elle atteint jusqu’à 10 à 20 % de la population adulte fémi-
nine, et 3 à 5 % des hommes. Dans ces circonstances, il n’y a
pas de goitre, pas de dysfonction thyroïdienne. La thyroïdite
auto-immune asymptomatique est caractérisée par la présence
d’Ac antithyroïdiens (anti-TPO) et un aspect hypoéchogène et
hétérogène du parenchyme thyroïdien en échographie. Il n’y a
ni goitre ni dysfonction thyroïdienne. Le diagnostic est souvent
fortuit, dans un contexte familial de maladies thyroïdiennes auto-
immunes. L’évolution vers l’hypothyroïdie est possible (5 % par
an) et justifie une surveillance annuelle de la TSH. Les sujets
atteints de thyroïdite auto-immune asymptomatique sont par-
ticulièrement exposés au risque de survenue d’une thyroïdite
silencieuse du post-partum ou d’une hypothyroïdie iatrogène,
notamment induite par l’iode.
Thyroïdite auto-immune d’accompagnement
C’est une thyroïdite focale définie par la présence au sein du
tissu thyroïdien de zones d’infiltrats lymphocytaires découvertes
fortuitement par l’examen histopathologique après thyroïdecto-
mie pour nodule, goitre multinodulaire ou cancer. On retrouve
habituellement des Ac antithyroïdiens anti-TPO et/ou anti-Tg
circulants. Il s’agit d’une situation fréquente, mise en évi-
dence chez plus de 40 % des femmes lors d’études autopsiques
systématiques.
7
10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
Caractéristiques étiopathogéniques
communes à l’ensemble des thyroïdites
auto-immunes [99]
Le profil préférentiel de sécrétion des cytokines est de type Th1.
Les Ac les plus fréquemment retrouvés sont les Ac anti-TPO, dans
plus de 90 % des cas. La prévalence des Ac anti-Tg n’est que de
25 à 50 %. En revanche, on peut observer chez les sujets jeunes
des Ac anti-Tg, en l’absence d’Ac anti-TPO. Des Ac antirécepteur
de la TSH sont retrouvés chez 5 à 10 % des patients atteints de
thyroïdites auto-immunes.
 Modèle clinique de la maladie
de Basedow et autres pathologies
auto-immunes du récepteur
de la TSH
La prévalence de la maladie de Basedow atteint 14 pour
100 000 habitants. Dans les zones non déficientes en iode, elle
représente 70 % des étiologies des hyperthyroïdies. Elle survient
préférentiellement chez la femme (sex-ratio : 5/1). Elle est carac-
térisée par l’association d’un goitre et d’une hyperthyroïdie, et
parfois de manifestations extrathyroïdiennes : ophtalmopathie,
myxœdème prétibial, acropachye. En se liant aux récepteurs de la
TSH, les Ac induisent une hypertrophie des follicules thyroïdiens
et la libération des hormones thyroïdiennes. Ces Ac réagissent
avec les autoantigènes thyroïdiens et orbitaires et activent une
cascade d’événements inflammatoires comme la libération de
cytokines qui stimulent la prolifération, la goitrigenèse et la sécré-
tion des glycosaminoglycanes.
La maladie de Basedow est multifactorielle liée à l’interaction de
facteurs génétiques et environnementaux et aboutissant à la perte
de la tolérance vis-à-vis des antigènes thyroïdiens et à l’initiation
de la cascade immunitaire au sein de la glande thyroïde. Quelques
gènes de susceptibilité ont été identifiés : gènes régulateurs de
l’immunité comme HLA-DR, CTLA4, CD40, PTPN22 ou gènes spé-
cifiques de la thyroïde comme ceux de la Tg et du RTSH. Le risque
de survenue de la maladie de Basedow est multiplié par cinq si un
membre de la famille est atteint et par 310 si deux membres de
la famille sont atteints [100] . Les facteurs environnementaux, iode,
facteurs nutritionnels, agents infectieux, stress, tabagisme, médi-
cations, jouent également un rôle déterminant dans l’initiation
de la réaction auto-immune.
La maladie de Basedow est encore considérée comme une mala-
die à prédominance Th2, même s’il est rapporté une corrélation
entre les cytokines Th1 et les dommages musculaires extraocu-
laires et une corrélation entre les cytokines Th2 et la stimulation
des fibroblastes [101] . En effet, l’infiltrat lymphocytaire contient
des lymphocytes Th2 et des Ac RTSH. Des publications récentes
ont montré que la maladie est également à prédominance Th17,
ce qui favorise la production par les lymphocytes B d’Ac spé-
cifiques dirigés contre le RTSH [102] . L’IL-17 active l’expression
des chémokines et des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6,
TNF-␣), les facteurs d’adhésion cellulaire, ce qui permet la migra-
tion des leucocytes et l’infiltration lymphocytaire dans le tissu
thyroïdien [103] .
Plus récemment, le rôle des cellules T régulatrices (Treg) a
été également démontré dans la maladie de Basedow [104] . En
effet, sous l’influence de facteurs environnementaux (stress, iode,
etc.), les cellules dendritiques induisent l’apoptose de cellules
Treg par l’IFN-␣, ce qui stimule les cellules effectrices Th2 ou
Th1/Th17 et la production d’Ac RTSH. Ainsi le taux de cellules
Treg est inversement proportionnel au taux d’Ac anti-RTSH. Les
Ac RTSH peuvent stimuler la réaction Th1 et Th2 selon la manière
par laquelle l’antigène est présenté par les cellules dendriti-
ques.
Nanba et al. ont montré que la proportion de cellules Th2 est
plus importante dans les maladies de Basedow évolutives compa-
rativement aux maladies de Basedow en rémission et aux sujets
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
contrôles [105] . Par ailleurs, la proportion de cellules Th17 est éga-
lement plus élevée dans le groupe de patients avec maladie de
Basedow évolutive.
Les Ac RTSH peuvent mimer l’action de la TSH, ils sont alors
stimulants (TSAb), ou jouer le rôle d’antagoniste en devenant blo-
quants (TBAb). Il s’agit d’un même Ac dont la fonction stimulante
ou bloquante dépend du site de liaison antigénique au niveau du
RTSH. Le tableau clinique final dépend de la concentration et de
l’affinité de chacun de ces Ac. Leur caractère pathogène est très
bien illustré par les dysthyroïdies fœtales induites par le passage
transplacentaire des Ac maternels.
L’épitope des Ac bloquants anti-RTSH comprend les acides
aminés 261-395 de la partie C-terminale du domaine extracellu-
laire [106] , alors que l’épitope des Ac stimulants se trouve dans la
partie N-terminale. La structure cristallographique des Ac RTSH
caractérise le fait que ces Ac déterminent leur fonction selon le
site de liaison sur le RTSH. Les Ac RTSH bloquants se fixent sur
la partie concave du récepteur dans un site riche en leucine [107] ,
alors que les Ac RTSH stimulants se fixent dans une position oppo-
sée selon une rotation de 155◦ par rapport à l’axe vertical du
RTSH.
Les Ac RTSH stimulants activent la prolifération des thyréo-
cytes via l’activation des protéines couplées Gs et Gq11 alors
que les Ac RTSH bloquants inhibent l’action de la TSH. Les Ac
RTSH neutres sont incapables d’activer l’AMPc mais peuvent sti-
muler une cascade de voies de signalisations impliquées dans
l’apoptose cellulaire [108] . Des études récentes ont montré que les
Ac stimulants préviennent des agents hyperoxydants reactive oxy-
gen species (ROS) en activant les voies PKA/CREB et AKT/mTOR
alors que les Ac neutres aggravent l’infiltrat inflammatoire thy-
roïdien et rétro-orbitaire en induisant la production des radicaux
libres hyperoxydants ROS.
L’activité stimulante est évaluée par le taux d’accumulation
d’AMPc au niveau cellulaire. Les premiers Ac stimulants du
RTSH ont été identifiés chez le hamster. L’activation de ces
récepteurs stimule l’AMPc, la protéine kinase A et l’élément de
réponse CREB initiant ainsi la voie de signalisation de la protéine
kinase C.
L’activité bloquante est évaluée par mesure de l’inhibition de
synthèse d’AMPc en présence de la TSH. Les Ac de type bloquant
n’augmentent pas la réponse AMPc en inhibant les effets de la
TSH. Il existe aussi des Ac neutres sans effet sur la TSH ni sur les
niveaux d’AMPc.
La présence des Ac RTSH chez les patients sains est une marque
d’auto-immunité. Leur dosage est réalisé en routine lors du diag-
nostic des hyperthyroïdies, des exophtalmies ou après traitement
par antithyroïdiens de synthèse pour évaluer le risque de récidive.
Ils sont présents chez la majorité des patients atteints par la
maladie de Basedow avec un taux proportionnel à la sévérité de la
pathologie et chez 10 à 15 % des cas de patients ayant la maladie
de Hashimoto [109] .
Enfin, la meilleure compréhension de la pathogénie de la
maladie passe par la compréhension des différences d’activité
fonctionnelle des Ac selon leur site de liaison sur le récepteur de la
TSH, ce qui permettrait de déboucher sur de nouvelles possibilités
de prise en charge des maladies de la thyroïde utilisant ce pouvoir
de blocage ou de stimulation du récepteur.
 Manifestations
extrathyroïdiennes
de l’auto-immunité
antithyroïdienne
Les thyropathies auto-immunes ont des conséquences mor-
phologiques et fonctionnelles sur la thyroïde et, incons-
tamment, s’associent à des manifestations extrathyroïdiennes.
L’ophtalmopathie basedowienne (OB), le myxœdème prétibial
et l’acropachye affectent respectivement 25, 1,5 et 0,3 % des
patients atteints de maladie de Basedow [110] . On décrit aussi
l’encéphalopathie de Hashimoto.

Œil basedowien
L’OB, ou orbitopathie basedowienne, est la plus fréquente des
manifestations extrathyroïdiennes. Elle touche dans 90 % des
cas des patients ayant une hyperthyroïdie due à une maladie
de Basedow, mais peut aussi survenir chez des patients basedo-
wiens en euthyroïdie, voire en hypothyroïdie, et même dans
un contexte de thyroïdite chronique auto-immune avec ou sans
hypothyroïdie [111] . Sa prévalence dans la maladie de Basedow a
été évaluée dans une large étude récente à 25 % [112] , majoritai-
rement des formes légères et inactives, 5 % de formes modérées
à sévères actives, et 0,3 % de formes mettant en jeu le pro-
nostic visuel (neuropathie optique ou complications cornéennes
graves).
L’OB consiste en un processus inflammatoire et œdémateux qui
affecte le contenu de l’orbite, en particulier le tissu fibroadipeux
et les muscles oculomoteurs, entraînant une augmentation de
la pression intraorbitaire. Elle se manifeste cliniquement par des
signes inflammatoires et œdémateux, une rétraction palpébrale,
une exophtalmie, une diplopie et peut aboutir dans les formes
graves à une souffrance du nerf optique ou de la cornée mettant
en jeu le pronostic visuel. L’évolution est caractérisée par une
phase initiale inflammatoire dite « active » et une phase tardive
« inactive ». Les signes oculaires surviennent généralement après
l’apparition de l’hyperthyroïdie, mais ils peuvent aussi la précé-
der ou apparaître simultanément. Le tabagisme est un facteur de
risque majeur de survenue d’OB, ainsi qu’un facteur aggravant et
de résistance au traitement [112] .
Les liens entre l’hyperthyroïdie basedowienne et l’orbitopathie
reposent sur l’hypothèse d’un « antigène partagé », qui corres-
pond vraisemblablement au RTSH. Les Ac anti-RTSH, dont le
rôle pathogène est démontré en ce qui concerne l’induction de
l’hyperthyroïdie, semblent également au centre de la pathogénie
de l’OB. L’expression du RTSH a en effet été clairement démon-
trée au sein des fibroblastes et des adipocytes orbitaires [113] , avec
un niveau d’expression qui est corrélé à la sévérité de l’OB [90] , et
qui est plus intense chez les patients en phase active que chez les
patients en phase inactive [113] . Par ailleurs, on sait que l’élévation
de la TSH est un facteur aggravant de l’OB, potentiellement par
augmentation de la stimulation des RTSH. Aucun modèle animal
n’a néanmoins encore permis à ce jour de reproduire le dévelop-
pement d’une ophtalmopathie comparable à l’OB humaine après
induction d’une immunisation vis-à-vis du RTSH.
Un autre antigène, le récepteur de l’insulin-like growth factor-1
(R-IGF1), pourrait aussi être impliqué dans l’initiation ou le main-
tien du processus. Le R-IGF1 est aussi exprimé à la surface des
fibroblastes orbitaires, des lymphocytes B, lymphocytes T et des
fibrocytes [114] . Le niveau d’expression du R-IGF1 est plus intense
sur les fibroblastes orbitaires de patients basedowiens en compa-
raison avec des fibroblastes normaux [112] . L’IGF1 est capable de
stimuler la synthèse d’acide hyaluronique dans les fibroblastes
orbitaires [115] . Enfin, une colocalisation du RTSH et du R-IGF1 a
été observée dans les cellules thyroïdiennes et dans les fibroblastes
orbitaires, ainsi que la capacité de ces deux récepteurs à former des
complexes fonctionnellement actifs [116] .
Les principaux acteurs cellulaires de la réaction auto-immune
qui se déroule dans l’orbite sont les cellules inflammatoires,
lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages, plasmocytes, qui
vont interagir avec les cellules cibles qui sont les fibroblastes
orbitaires, de façon directe ou par l’intermédiaire de différentes
cytokines [112] . Des infiltrats de lymphocytes B et T ont été iden-
tifiés dans la graisse orbitaire et les muscles oculomoteurs, avec
un profil semblable à celui des lymphocytes infiltrant la thy-
roïde des patients basedowiens. Ces infiltrats comportent des
lymphocytes T CD4+ et CD8+ , avec un profil sécrétoire Th1 pré-
dominant au début de l’ophtalmopathie et un profil Th2 plutôt
associé aux stades plus tardifs de la maladie [117] . Les cellules
cibles de la réaction auto-immune sont donc les fibroblastes
orbitaires, qui constituent une population hétérogène composée
de plusieurs sous-types ayant chacun des propriétés différentes.
Ainsi, la majorité des fibroblastes infiltrant les muscles oculomo-
teurs surexprime en surface le marqueur Thy-1 (CD90), tandis
que seuls 30 % des fibroblastes infiltrant la graisse expriment ce
marqueur.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
Une fois activés par la fixation des Ac anti-RTSH, les fibroblastes
Thy-1– , aussi appelés préadipocytes, vont se différencier en adipo-
cytes matures qui surexpriment le RTSH, ce qui renforce encore
l’adipogenèse. Les lymphocytes T activés intraorbitaires sécrètent
des prostaglandines proadipogènes qui stimulent également la
différenciation des préadipocytes en adipocytes. Parallèlement,
la stimulation du R-IGF1 exprimé par les fibroblastes orbitaires
aboutit à une sécrétion de chémokines, l’IL-16 et regulated upon
activation normal T-cell expressed and secreted (RANTES), qui aug-
mentent le recrutement de lymphocytes T activés et d’autres
cellules mononucléées au sein de l’orbite.
Ces fibroblastes peuvent aussi interagir directement avec les
lymphocytes T par l’intermédiaire de ponts CD40-CD154, ce qui
stimule la sécrétion par les fibroblastes d’IL-1. Les lymphocytes T
activés produisent par ailleurs de l’IFN-␥ et du TNF. En réponse à
la stimulation par ces cytokines et par l’IL-1 (sécrétée par les fibro-
blastes et aussi par les macrophages), les fibroblastes orbitaires
Thy-1+ sécrètent de grandes quantités de substance amorphe,
contenant des fibrilles de collagène et des glycosaminoglycanes,
essentiellement de l’acide hyaluronique. Cette substance haute-
ment hydrophile va attirer de grandes quantités d’eau, induisant
les manifestations œdémateuses musculaires. Ces fibroblastes pro-
duisent aussi du transforming growth factor β (TGF-␤) qui stimule
aussi la production d’acide hyaluronique et la différenciation d’un
sous-groupe de fibroblastes Thy-1+ en myofibroblastes, qui parti-
cipent à la constitution de la fibrose musculaire dans les stades
tardifs de la maladie.
Enfin, les adipocytes et les fibroblastes synthétisent de l’IL-6 qui
stimule la maturation des lymphocytes B et augmente la produc-
tion d’Ac anti-RTSH par les plasmocytes intraorbitaires [112] .
La neuropathie optique n’est pas en rapport avec une atteinte
neurologique primitive. Elle est d’origine mécanique, secondaire
aux phénomènes œdémateux. Elle peut être d’origine compres-
sive, liée à la contrainte exercée sur les fibres optiques par
l’hypertrophie du tissu adipeux et surtout par l’infiltration des
muscles oculomoteurs, notamment au niveau de l’apex orbitaire.
Elle peut aussi être secondaire à un étirement majeur du nerf
optique lié à la sévérité de l’exophtalmie, pouvant conduire à des
lésions anatomiques.
Myxœdème prétibial
Le myxœdème prétibial, ou dermopathie basedowienne (DB),
touche environ 4 à 13 % des patients ayant une OB, les préva-
lences les plus élevées étant rencontrées dans les OB les plus
sévères [110] . À l’inverse, la quasi-totalité des patients ayant une
DB souffrent aussi d’OB, seuls de rares cas de DB isolée ont été
rapportés. Elle apparaît en moyenne 12 à 24 mois après le diag-
nostic d’hyperthyroïdie, mais peut se développer parfois plusieurs
années après.
La DB touche préférentiellement les régions prétibiales, et dans
une moindre mesure les pieds et les orteils. Il s’agit de plaques
œdémateuses fermes ne prenant pas le godet, avec parfois un
aspect en peau d’orange, voire pseudoéléphantiasique. Les consé-
quences sont essentiellement d’ordre esthétique mais les lésions
peuvent être sensibles et gêner le chaussage [118] .
La physiopathologie de la DB a été moins étudiée que celle
de l’OB, mais il semble que certains mécanismes soient com-
muns entre ces deux atteintes. Toutes deux sont favorisées et
aggravées par le tabagisme. Les titres d’Ac anti-RTSH sont particu-
lièrement élevés chez les patients développant une DB, suggérant
des phénomènes auto-immuns intenses. Des facteurs mécaniques
semblent également impliqués dans sa localisation, probablement
d’ordre traumatique et positionnel, en rapport avec une moindre
efficacité du drainage lymphatique au niveau des membres infé-
rieurs [118] .
Sur un plan histologique, les études biopsiques montrent que,
dans la DB, la peau est infiltrée par d’abondantes quantités de
glycosaminoglycanes, par quelques lymphocytes et une augmen-
tation modérée de mastocytes, mais pas d’augmentation du tissu
adipeux. L’accumulation de glycosaminoglycanes est responsable
d’une importante rétention hydrique, conduisant à une obstruc-
tion lymphatique et au lymphœdème. Le RTSH semble, comme
9
10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
dans l’OB, jouer un rôle central dans la physiopathologie de la
DB. Il est en effet exprimé dans la peau [119] , à des niveaux parti-
culièrement élevés dans les fibroblastes du tissu prétibial lors de
la DB [120] .
Acropachye basedowienne
L’acropachye basedowienne affecte environ 4 % des patients
porteurs d’OB, et plus particulièrement 20 % des patients souffrant
de myxœdème prétibial [118] . Elle se présente essentiellement sous
la forme d’un épaississement du derme des doigts, d’un hippocra-
tisme digital, et d’une périostite du premier métacarpien [121] . La
physiopathologie est probablement similaire à celle de la dermo-
pathie, avec une activation des fibroblastes et une accumulation
de glycosaminoglycanes, mais les études spécifiques sont rares.
Encéphalopathie de Hashimoto
L’encéphalopathie de Hashimoto (EH) fut décrite pour la pre-
mière fois en 1966 par le professeur Brain, célèbre neurologue
britannique [122] . Plus d’une centaine de cas ont été rapportés
depuis, mais la communauté scientifique continue de se deman-
der si elle correspond à une entité spécifique, ou à la survenue
fortuite d’un tableau neurologique rare chez des patients pré-
sentant une pathologie thyroïdienne fréquente. Le diagnostic
est généralement retenu devant une encéphalopathie surve-
nant chez un patient présentant une thyroïdite auto-immune,
après exclusion des autres étiologies d’encéphalopathie, et dont
l’évolution est favorable sous corticothérapie. Les dénominations
« encéphalopathie auto-immune associée à la thyroïdite de Hashi-
moto » ou « encéphalopathie répondant aux corticoïdes associée
à la thyroïdite de Hashimoto » sont considérées par plusieurs
auteurs comme étant plus appropriées [122] .
Les manifestations cliniques sont multiples et aspécifiques. Les
explorations paracliniques, électroencéphalogramme, imagerie
par résonance magnétique (IRM), ponction lombaire, permettent
d’exclure les autres étiologies d’encéphalopathie, notamment
infectieuses.
Sur le plan thyroïdien, par définition, tous les patients
présentent une thyroïdite auto-immune avec présence d’Ac anti-
thyroglobuline et/ou antithyroperoxydase, associée ou non à une
hypothyroïdie. Des cas cliniques isolés d’encéphalopathies liées à
des maladies de Basedow ont été rapportés [122] .
Les mécanismes physiopathologiques de cette encéphalopathie
ne sont pas clairement identifiés. La bonne réponse à la corti-
cothérapie à forte dose est un élément en faveur d’une origine
auto-immune du phénomène, mais également un facteur confon-
dant puisque le diagnostic est généralement remis en cause en
l’absence de cortico-sensibilité. Quelques rares résultats de biopsie
cérébrale ont été rapportés, révélant une infiltration lymphocy-
taire du système veineux cérébral, de la paroi des artérioles, des
régions périvasculaires et gliales [122] . La présence d’Ac antithy-
roïdiens a été démontrée dans le liquide cérébrospinal (LCS) de
patients porteurs d’EH, et n’a pas été identifiée chez des sujets
témoins [123, 124] . Les Ac anti-TPO sont capables de se lier aux astro-
cytes cérébelleux [124] . Deux équipes ont démontré la capacité des
Ac anti-Tg de se fixer au niveau des cellules musculaires lisses
de la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux [125, 126] . Mais il s’agit
d’arguments indirects, et on ignore si ces Ac peuvent jouer un rôle
pathogène direct sur l’atteinte du système nerveux central. On sait
par ailleurs qu’il n’y a pas de corrélation entre sévérité de l’atteinte
neurologique et le titre d’Ac antithyroïdiens [122] . Une substitution
en lévothyroxine est recommandée s’il existe une hypothyroïdie,
mais celle-ci n’améliore pas les signes neurologiques.
 Modèle clinique
des polyendocrinopathies
auto-immunes
Bien que considérées comme le paradigme des maladies auto-
immunes spécifiques d’organe, les thyropathies auto-immunes
10
sont susceptibles de s’associer à d’autres atteintes glandulaires
et viscérales qu’on groupe sous le nom de polyendocrinopa-
thies auto-immunes de types 1 et 2 et du très rare syndrome
d’immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie auto-
immune (IPEX).
Polyendocrinopathies auto-immunes
de type 1
Elles se caractérisent d’abord par la triade de Whitaker (hypo-
parathyroïdie, insuffisance surrénale, moniliase). Elles sont liées à
une anomalie du gène AIRE porté par le chromosome 21 compor-
tant 14 exons. Le gène code, pour la protéine AIRE, un facteur
de transcription. Celui-ci s’exprime au niveau thymique (dans les
cellules de la médullaire, les monocytes, les lymphocytes CD4)
et contribue à la sélection négative de thymocytes autoréactifs ;
au niveau périphérique, la protéine AIRE contrôle la proliféra-
tion lymphocytaire, intervient aussi dans les défenses contre les
agents microbiens (les Th ont une activité immune innée contre
Candida albicans). Ainsi des altérations génétiquement acquises
au cours de mutations bialléliques du gène AIRE contribuent à
l’émergence de diverses variétés d’Ac, une altération des défenses
immunes contre les agents microbiens, et à une constellation
d’atteintes viscérales souvent sévères [127] . Cependant, l’atteinte
thyroïdienne est rare et tardive [128] . Une exception est constituée
par une famille italienne, à transmission autosomique dominante
et non récessive, se caractérisant par une mutation dirigée contre
le gène G228W affectant le domaine de liaison à l’ADN (SAND) de
la protéine AIRE, modifiant l’adressage cellulaire et déterminant
un effet dominant négatif par liaison à la protéine sauvage non
mutée de AIRE. Dans cette situation, l’hypothyroïdie liée à une
thyroïdite auto-immune constitue l’expression dominante de la
maladie [129] .
Polyendocrinopathies auto-immunes
de type 2
Elles sont plus communes, à transmission autosomique domi-
nante, à pénétrance incomplète, ce qui n’exclut pas l’influence
de facteurs environnementaux. La liaison génétique implique
de façon prédominante le système majeur d’histocompatibilité
(HLA) lié au chromosome 6. L’atteinte thyroïdienne est la manifes-
tation prédominante, s’associant au diabète sucré, à l’insuffisance
surrénale, à l’insuffisance ovarienne prématurée [128] .
« Immunodysregulation polyendocrinopathy
X-linked syndrome »
L’affection est monogénique liée au gène FOXP3 qui code,
pour la scurfine, un facteur transcriptionnel d’activation.
Celui-ci possède un rôle clé sur les cellules T régulatrices [130] .
L’affection associe un diabète sucré, diverses endocrinopathies
auto-immunes et une hypothyroïdie.
 Auto-immunité antithyroïdienne
et grossesse
Thyroïde et grossesse
Durant la grossesse, la glande thyroïde doit s’adapter pour
compenser les besoins accrus en hormones thyroïdiennes liés à
l’augmentation de la thyroxin-binding globulin (TBG) induite par
les estrogènes, l’effet TSH-like de l’human chorionic gonadotropin
(HCG) durant le premier trimestre, l’accroissement du volume
de distribution et l’augmentation de la dégradation des hor-
mones thyroïdiennes. Par ailleurs, il existe une carence iodée
dommageable pour la situation thyroïdienne maternelle et fœtale
puisque 75 % des femmes enceintes ont une iodurie inférieure à
100 ␮g/j [131] alors que l’apport journalier recommandé est de 175 à
200 ␮g/j. Les femmes présentant préalablement à la grossesse une
EMC - Endocrinologie-Nutrition

auto-immunité thyroïdienne ont un risque accru d’hypothyroïdie
du fait des difficultés d’adaptation de la thyroïde à l’augmentation
des besoins en hormones thyroïdiennes.
Auto-immunité thyroïdienne et grossesse
La grossesse est une période de tolérance immunitaire rele-
vant de différents mécanismes : tolérance centrale thymique,
ignorance cellulaire périphérique, anergie contre les antigènes
séquestrés et surtout augmentation des cellules T régulatrices [104] .
Ces cellules sont des lymphocytes T CD4+ CD25+ capables
d’exprimer les gènes de la superfamille des récepteurs des facteurs
de nécrose tumorale et FoxP3 dont le rôle principal est la suppres-
sion des cellules T cibles (par cytolyse directe ou via les cytokines)
et des cellules présentatrices d’antigènes. Par ailleurs, un profil de
cytokines Th2 prédomine durant la grossesse expliquant l’auto-
immunité thyroïdienne Ac dépendante, alors que ce profil devient
plutôt Th1 en post-partum expliquant les mécanismes de destruc-
tion glandulaire caractérisant les thyroïdites.
Hyperthyroïdie et grossesse
L’hyperthyroïdie touche 0,2 % des femmes enceintes et est
le plus souvent en relation avec une maladie de Basedow, que
celle-ci soit connue et traitée préalablement à la grossesse ou
diagnostiquée pendant la grossesse. On constate chez les femmes
basedowiennes une augmentation du titre des Ac RTSH de type
bloquant, expliquant l’atténuation de l’hyperthyroïdie et, dans
certains cas, l’apparition d’une hypothyroïdie. Cette modifica-
tion s’observe le plus souvent au cours des 2e et 3e trimestres. Le
mécanisme exact est inconnu mais il a été démontré que les Ac
RTSH sont hétérogènes, issus de différents clones de cellules B et T
répondant aux différents épitopes du récepteur de la TSH. Il a aussi
été démontré que 18,5 % des patients atteints de la maladie de
Basedow ont à la fois des Ac de types stimulant et bloquant. L’effet
clinique dépend de la concentration et de l’affinité respective des
deux types d’Ac [132] .
Anticorps antirécepteur de la TSH stimulants
ou bloquants et grossesse
Les Ac anti-RTSH stimulants et bloquants peuvent traverser la
barrière placentaire à partir du deuxième trimestre (Fig. 1) et exer-
cer un effet sur la thyroïde fœtale, maximal au début du troisièmr
trimestre [133] . S’ils sont stimulants, ils peuvent induire une hyper-
thyroïdie fœtale ou néonatale responsable d’une tachycardie,
d’un possible goitre et d’un retard de croissance intra-utérin. S’ils
sont bloquants, ils peuvent être responsables d’une hypothyroïdie
le plus souvent transitoire mais pouvant avoir des conséquences
sur le développement psychomoteur en l’absence de traitement.
Ces Ac bloquants sont détectés chez 4 % des mères des enfants
atteints d’hypothyroïdies néonatales [134] .
Hypothyroïdie et grossesse
L’hypothyroïdie est plus fréquente que l’hyperthyroïdie durant
la grossesse (2 à 3 % des grossesses) mais les manifestations cli-
niques ne sont présentes que dans 1 % des cas. Elle relève le
plus souvent d’une thyroïdite lymphocytaire chronique auto-
immune. Certains cas sont associés à la présence d’Ac RSTH de
type bloquant, pouvant exercer un effet délétère sur la thyroïde
fœtale [135] .
Anticorps antithyroperoxydase, fertilité,
grossesse et post-partum
Des Ac anti-TPO sont présents chez 10 % des femmes en âge de
procréer [136] . Leur présence est associée à un risque accru de fausses
couches, d’hypertension artérielle gravidique, d’accouchements
prématurés et de complications obstétricales [137, 138] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
Mère Placenta Fœtus
T4
T3
FT4
FT3
TSH
Anti-TPO
Anti-RTSH
Iode
ATS
β-bloquants
Figure 1. Passage transplacentaire des hormones, anticorps et médica-
ments. T3 : tri-iodothyronine ; FT3 : tri-iodothyronine libre ; T4 : thyroxine ;
FT4 : thyroxine libre ; TSH : thyroid stimulating hormone ; anti-TPO : anti-
hyroperoxydase ; anti-RTSH : antirécepteur de la TSH ; ATS : antithyroïdien
de synthèse.
 Iatrogénie et auto-immunité
antithyroïdienne
Thyropathies iatrogènes
Certaines formes s’apparentent aux thyroïdites auto-immunes.
Il s’agit essentiellement des dysfonctions thyroïdiennes induites
par les traitements par IFN-␣ et ␤ [139] . Les traitements par lithium,
Ac monoclonaux, thérapies ciblées, iode peuvent également être
responsables de dysfonctions thyroïdiennes auto-immunes.
Interféron alpha
Des dysfonctions thyroïdiennes sont observées chez environ 10
à 15 % des patients soumis à un traitement par IFN-␣, essentiel-
lement dans les hépatites chroniques actives. Le risque est plus
important chez la femme, en cas d’antécédent familial ou person-
nel de thyropathie, ou si préexistent des Ac antithyroïdiens. Elles
peuvent survenir durant le traitement ou après l’interruption du
traitement par IFN.
Plusieurs arguments plaident en faveur d’un mécanisme
auto-immun, consécutif à l’exacerbation d’une thyropathie auto-
immune latente ou à l’induction d’une réaction auto-immune liée
aux propriétés immunomodulatrices de l’IFN-␣. L’IFN-␣ pourrait
agir indirectement par induction de l’augmentation de la concen-
tration d’autres cytokines douées d’activité immunomodulatrice
(IFN-␥, TNF-␣) ou directement par induction de l’expression des
antigènes HLA de classe I à la surface des thyrocytes, facilitant
ainsi l’action des lymphocytes T cytotoxiques. Un effet toxique
de l’IFN-␣ sur la thyroïde est également évoqué, direct, ou indi-
rect par l’intermédiaire de l’IL-6 : inhibition de la synthèse et de
la sécrétion des hormones thyroïdiennes.
Interféron bêta
Depuis quelques années, l’IFN-␤ recombinant est utilisé dans
le traitement de la sclérose en plaques. Chez ces patients, on
décrit l’apparition d’Ac antithyroïdiens et la survenue de dysfonc-
tions thyroïdiennes auto-immunes le plus souvent infracliniques
et d’évolution spontanément favorable. Quelques cas de dysfonc-
tions thyroïdiennes non auto-immunes ont également été décrits.
11
10-002-G-10  Auto-immunité antithyroïdienne
Lithium
Les traitements prolongés par lithium peuvent induire des dys-
thyroïdies. Il s’agit principalement d’hypothyroïdies, liées à un
effet inhibiteur direct du lithium sur la fonction thyroïdienne, ou
à un mécanisme auto-immun, comme en atteste la présence chez
ces patients d’Ac anti-TPO deux fois plus fréquemment que dans
la population générale. D’authentiques maladies de Basedow ont
également été décrites. Le lithium agirait directement sur le sys-
tème immunitaire en stimulant la prolifération lymphocytaire, la
synthèse d’immunoglobulines et de cytokines [140] .
Anticorps monoclonaux
L’ipilimumab, Ac monoclonal anti-CTLA-4, utilisé dans le
traitement du mélanome métastatique, et l’alemtuzumab, Ac
monoclonal anti-CD52, utilisé dans le traitement de la sclérose en
plaques, peuvent induire des thyropathies auto-immunes : thyroï-
dites lymphocytaires chroniques auto-immunes ou maladies de
Basedow, en général dans les premiers mois du traitement [141, 142] .
Thérapies ciblées
Les inhibiteurs des tyrosines kinases peuvent induire des dys-
fonctions thyroïdiennes relevant de différents mécanismes : effets
périphériques par augmentation de la clairance métabolique
des hormones thyroïdiennes, effets toxiques directs mais aussi
induction d’une réaction auto-immune de type thyroïdite silen-
cieuse [143] .
Iode
Une surcharge iodée d’origine médicamenteuse (amiodarone)
peut induire des dysfonctions thyroïdiennes, hypo- ou hyper-
thyroïdies, relevant de différents mécanismes. L’iode agit sur
l’auto-immunité thyroïdienne par action cytotoxique directe sur
le parenchyme thyroïdien et libération des antigènes thyroï-
diens, au niveau du thymus en modulant l’activité des cellules
immunocompétentes, et en augmentant l’immunogénicité de la
thyroglobuline [144] .
 Auto-immunité thyroïdienne
et cancer
Les maladies thyroïdiennes auto-immunes (thyroïdites de
Hashimoto, maladie de Basedow) constituent-elles des facteurs
de prédisposition au cancer ? Ou, au contraire, les thyropathies
auto-immunes qui prédisposent à l’apoptose et à la mort cellulaire
paraissent-elles des facteurs de protection vis-à-vis de l’agressivité
des cancers ?
Thyroïdite de Hashimoto
Les très nombreuses études publiées font état de prévalences
assez disparates des cancers thyroïdiens différenciés au sein des
goitres, sièges de thyroïdite lymphocytaire chronique. Celle-ci
atteignait 38 % dans l’enquête de Tamimi portant sur 267 cas
de thyroïdite de Hashimoto [145] . À l’inverse, une prévalence
d’infiltrats lymphocytaires s’associant au cancer papillaire était
observée seulement dans 3,6 % des cas. La méta-analyse de Singh
et al. en 1999 faisait état au cours de la thyroïdite de Hashimoto
d’un risque relatif de cancer papillaire de 1,9, de cancer thyroï-
dien différencié de 2,77 [146] . La disparité des populations étudiées
et des critères diagnostiques explique sans doute cette différence
d’appréciation.
La thyroïdite auto-immune semble constituer un facteur de pré-
disposition aux réarrangements RET/PTC, notamment RET/PTCA,
tels qu’ils sont fréquemment observés au cours des cancers papil-
laires, notamment multifocaux [147–149] . Une perte d’hétérozygotie
des gènes suppresseurs de tumeurs apparaît aussi évidente dans
12
les zones d’atypies nucléaires, génétiquement instables, poten-
tiellement prénéoplasiques entourant la thyroïdite [150, 151] . Une
surexpression de la cycloexogénase-2 (COX-2) s’observe à la fois
au sein de la thyroïdite et des cellules carcinomateuses thyroï-
diennes. Celle-ci contribue à la production de prostaglandines et
à l’inflammation. De plus, par l’intermédiaire de la stimulation de
l’EGF et de l’IL-6, COX-2 contribue au risque carcinogène [152] .
La protéine P63 impliquée comme p53 dans la régulation du
cycle cellulaire est exprimée dans la thyroïdite de Hashimoto,
comme dans les cancers papillaires dont elle constituerait un fac-
teur pathogénique commun.
Lors de la thyroïdite de Hashimoto, sont aussi exprimés au sein
des thyrocytes les marqueurs d’apoptose (Fas et son ligand, Fas
ligand) qui contribueraient sans doute à la destruction et à une
moindre agressivité des cancers différenciés [153, 154] .
Enfin, le stress oxydatif lié à l’iode prédispose aussi à
l’auto-immunité antithyroïdienne et au cancer papillaire [155, 156] .
L’accroissement de la TSH constitue un facteur de promotion et
de révélation des cancers.
Maladie de Basedow
Comme dans la thyroïdite de Hashimoto, existe dans la mala-
die de Basedow une dérégulation apoptotique à laquelle contribue
l’infiltrat lymphoplasmocytaire. Fas soluble est présent dans le
surnageant des cultures des thyrocytes des goitres liés à la maladie
de Basedow, en liaison avec IL-1␤ et TNF-␣ [154] . Les Ac antirécep-
teur de TSH qui se lient aux cellules thyroïdiennes normales et
tumorales constituent un facteur potentiel de prolifération tumo-
rale [157] .
La prévalence du cancer thyroïdien au cours de la maladie de
la maladie de Basedow a été estimée de 0,4 [158] à 9,8 % [159] . Elle
était seulement de 1,3 % dans la série rétrospective de Carnell et
Valente de 468 maladies de Basedow [160] . L’agressivité des tumeurs
en définitive n’apparaît pas à l’évidence plus sévère que dans le
reste de la population.
 Sites d’action des thérapeutiques
de l’auto-immunité
antithyroïdienne
La plupart des traitements utilisés dans les thyropathies
auto-immunes sont des traitements symptomatiques, qui sont
remarquablement efficaces et dans l’ensemble bien tolérés.
C’est le cas du traitement substitutif en lévothyroxine et
des traitements antithyroïdiens de synthèse. En comparaison,
l’utilisation de traitements étiologiques, ciblant directement les
processus auto-immuns, s’est révélée délétère et peu efficace.
C’est donc seulement lorsque surviennent des manifestations
extrathyroïdiennes sévères que le recours aux traitements
immunosuppresseurs est envisagé. Ces traitements ont été princi-
palement étudiés dans l’OB.
Antithyroïdiens de synthèse
La seule prescription d’un traitement antithyroïdien de syn-
thèse améliore les signes d’OB chez 40 à 50 % des patients, quelles
que soient les molécules utilisées ou le schéma thérapeutique.
Il n’y a pas de supériorité du schéma faibles doses ou « block
and replace », pourvu que l’on évite absolument toute élévation
de la TSH. Cet effet à court terme est lié à la restauration de
l’euthyroïdie, et non pas à un effet direct des antithyroïdiens de
synthèse sur l’orbitopathie. Ces traitements n’ont, en revanche,
pas d’impact sur l’évolution à long terme de l’OB [160] .
Corticothérapie
La corticothérapie systémique constitue le traitement de pre-
mière intention de l’OB modérée à sévère évolutive [161] . Elle a un
effet non spécifique anti-inflammatoire et immunosuppresseur.
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La supériorité de la corticothérapie intraveineuse, sous la forme
de bolus discontinus de méthylprednisolone, sur la corticothéra-
pie orale a été clairement démontrée par deux études contrôlées
randomisées [162, 163] et confirmée par des méta-analyses et revues
systématiques de la littérature [164, 165] . La corticothérapie intravei-
neuse est utilisée à fortes doses, permettant un effet rapide qui
passe par une voie de signalisation intracellulaire non génomique.
L’effet immunosuppresseur est lié à une déplétion en cellules
dendritiques circulantes, qui sont les principales cellules présenta-
trices d’antigène. L’effet de la corticothérapie orale est en revanche
beaucoup plus lent, passant par une voie génomique, c’est-à-dire
par la transactivation de gènes anti-inflammatoires et la trans-
répression de gènes pro-inflammatoires. Des effets indésirables
graves, notamment hépatiques, ont cependant été décrits lors de
l’utilisation de fortes doses de méthylprednisolone intraveineuse.
Radiothérapie
La radiothérapie est utilisée pour son action anti-inflammatoire
non spécifique et en raison de la radiosensibilité des lympho-
cytes intraorbitaires [166] . Elle est essentiellement efficace sur la
diplopie et l’atteinte des tissus mous, mais a peu d’effet sur
l’exophtalmie [167, 168] .
Ciclosporine
La ciclosporine est un immunosuppresseur qui cible à la fois
l’immunité humorale et l’immunité cellulaire. Il s’agit d’une
molécule spécifiquement dirigée contre les lymphocytes, qui a
un effet dès les stades précoces de leur activation. Les études
randomisées ont montré que la ciclosporine utilisée seule était
moins efficace que la corticothérapie intraveineuse, mais que
l’association ciclosporine plus corticothérapie était supérieure à
l’effet de l’un ou l’autre de ces traitements utilisés seuls [169, 170] .
Son utilisation dans l’OB reste néanmoins limitée aux contre-
indications des autres thérapeutiques.
Rituximab
Le rituximab est un Ac monoclonal ciblant l’antigène CD20,
exprimé à la surface des prélymphocytes B et de lymphocytes B
matures. Il s’agit d’un agent dépléteur en lymphocytes B, uti-
lisé dans le lymphome malin non hodgkinien de type B et
dans la polyarthrite rhumatoïde. L’intérêt de ce traitement serait
donc de diminuer la fonction de cellule présentatrice d’antigène
exercée par les lymphocytes B, la sécrétion de cytokines pro-
inflammatoires et la production d’Ac anti-RTSH et anti-R-IGF1
par ces cellules. Après la publication de plusieurs cas [171] , deux
études randomisées récentes ont évalué l’intérêt du rituximab
chez des patients atteints d’OB active modérée à sévère, avec des
résultats discordants. La première n’a pas démontré d’efficacité
du rituximab comparé à un placebo [88] . La seconde en revanche a
démontré une supériorité du rituximab comparé au traitement de
référence, la méthylprednisolone par voie intraveineuse, notam-
ment en ce qui concerne le délai d’inactivation de la maladie
et l’évolution de la diplopie [172] . Il s’agissait néanmoins d’études
avec de petits effectifs, respectivement 21 et 29 patients, dont la
durée moyenne d’évolution de l’OB était franchement différente,
11,2 versus 4,5 mois, ainsi que la sévérité de la diplopie. Les effets
indésirables ne sont néanmoins pas négligeables, à type de réac-
tions aiguës aux perfusions ou de complications infectieuses, mais
peut-être pas très supérieurs aux effets indésirables de la cortico-
thérapie intraveineuse répétée.
Perspectives thérapeutiques
Les traitements décrits ci-dessus ont une efficacité incomplète
sur l’OB et ne sont pas dénués d’effets indésirables. Ces résul-
tats sont probablement dus à leur mode d’action non spécifique,
agissant de façon non ciblée sur l’inflammation. Le traitement
idéal devrait donc être dirigé spécifiquement contre les acteurs res-
ponsables de l’hyperthyroïdie et de l’OB. Ainsi, plusieurs équipes
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Auto-immunité antithyroïdienne  10-002-G-10
s’intéressent au développement d’agents thérapeutiques ciblant
directement le RTSH. Il pourrait s’agir d’Ac bloquants dirigés
contre le RTSH, ou de petites molécules (small molecule ligands
[SML]) se fixant sur le RTSH et agissant comme des inhibiteurs
allostériques [173–176] .
“ Points essentiels
• L’auto-immunité thyroïdienne constitue un modèle de
maladie auto-immune spécifique d’organe.
• Les mécanismes effecteurs de la réaction auto-immune
sont multiples, relèvent à la fois de l’immunité humorale et
de l’immunité cellulaire et induisent des altérations lésion-
nelles et fonctionnelles du parenchyme thyroïdien.
• En dépit de leur diversité d’expression clinique,
toutes les thyropathies auto-immunes relèvent de bases
physiopathologiques communes : facteurs génétiques,
environnementaux et endogènes.
• En pratique clinique, l’évaluation biologique de l’auto-
immunité thyroïdienne repose essentiellement sur les
dosages des Ac dirigés contre les trois principaux antigènes
thyroïdiens : TPO, Tg, RTSH.
• La maladie de Basedow peut s’associer à des manifesta-
tions auto-immunes extrathyroïdiennes liées au RTSH.
• La grossesse constitue une période de tolérance immu-
nitaire mais le post-partum est une période favorisant
la rechute ou l’émergence des pathologies thyroïdiennes
auto-immunes.
• Les thyropathies auto-immunes sont parfois associées à
d’autres atteintes auto-immunes viscérales ou glandulaires
dans le cadre des polyendocrinopathies de type I ou II.
• Certaines thérapeutiques innovantes comme les Ac
monoclonaux, les thérapies ciblées peuvent induire des
dysfonctions thyroïdiennes auto-immunes dont il convient
de préciser le mécanisme pour permettre une prise en
charge thérapeutique adaptée.
Déclaration d’intérêts : invitations à des congrès et des repas de travail avec les
laboratoires : Merck Serono, H.A.C. Pharma.
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Service d’endocrinologie, Hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59000 Lille cedex, France.
M. d’Herbomez.
Laboratoire de médecine nucléaire, Pôle de biologie, CHRU de Lille, boulevard du Professeur-Jules-Leclercq, 59037 Lille cedex, France.
J.-L. Wémeau.
Service d’endocrinologie, Hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59000 Lille cedex, France.
Équipe d’accueil d’immunologie EA2686, CHRU de Lille, boulevard du Professeur-Jules-Leclercq, 59037 Lille cedex France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Cardot-Bauters C, Ladsous M, Benomar K, d’Herbomez M, Wémeau JL. Auto-immunité antithyroïdienne.
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