16.

Metabolismo del colesterol y lipoproteínas

 El colesterol

El colesterol es un lípido que carece de las largas cadenas hidrocarbonadas características de los
lípidos de membrana. Es fundamental ya que mantiene la fluidez adecuada en las membranas
celulares de los animales y es el precursor de hormonas esteroideas (progesterona, estradiol y
cortisol).

Se sintetiza en el hígado y, en menor medida, en otros

tejidos. La velocidad de su síntesis es muy sensible a
los niveles celulares de colesterol. Los 27 átomos de C
del colesterol proceden de la acetil-CoA.

 El colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA en 3 etapas (o 4 fases)

Los 27 átomos de C proceden de la acetil-CoA mediante un proceso biosintético de 3 etapas:

1- La 1ª etapa consiste en la síntesis de isopentenilpirofosfato, una unidad de isopreno

activada que es el material de construcción clave para sintetizar colesterol.
2- La 2ª etapa consiste en la condensación de 6 moléculas de isopentenilpirofosfato para
formar escualeno.
3- En la última etapa, el escualeno se cierra sobre sí mismo formando un producto
tetracíclico que, posteriormente, se convierte en colesterol.

La 1ª etapa tiene lugar en el citoplasma y las otras dos en el lumen

del RE.

(La acetil Co-A se convierte en HMG-CoA, y ésta en mevalonato)

  Síntesis de mevalonato a partir del acetato

La 1ª etapa de la síntesis de colesterol consiste

en la formación de isopentenilpirofosfato a
partir de acetil-CoA. Este conjunto de
reacciones comienza con la formación de 3-
hidroxi-3-metilgutaril-CoA (HMG-CoA) a partir
de acetil-CoA y acetoacetil-CoA. Para sintetizar
colesterol, este intermediario se reduce luego a
mevalonato.

 La síntesis de colesterol comienza con la síntesis de mevalonato

La síntesis de mevalonato es el paso comprometido de la síntesis de colesterol. La enzima que

cataliza este paso irreversible, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA
reductasa), es un punto de control importante en la biosíntesis del colesterol.

El mevalonato se convierte en 3-isopentenilpirofosfato mediante 3 reacciones consecutivas que

requieren ATP. La 1ª etapa finaliza al formarse el isopentenilpirofosfato, una unidad isopreno
de 5C activada.

(Conversión del mevalonato en dos isoprenos activos)

 El escualeno (C5) se sintetiza a partir de 6 moléculas de isopentenilpirofosfato (C30)

El escualeno se sintetiza mediente la siguiente secuencia de reacciones:

Antes de que se produzca la condensación, el isopentenilpirofosfato se isomeriza a
dimetilalilpirofosfato.

Las dos unidades isoméricas C5 se condensan y a

partir de 6 unidades de estas, se produce el
escualeno, un isoprenoide C30.

Una molécula de dimetilalilpirofosfato y 2

moléculas de isopentenilpirofosfato se
condensan para formar farnesilpirofosfato. El
acoplamiento cola con cola de 2 moléculas de
farnesilpirofosfato da lugar al escualeno.

 El escualeno adopta estructuras cíclicas para formar colesterol

En la etapa final de la biosíntesis del colesterol, el escualeno se cierra sobre sí mismo para formar
una estructura cíclica, se convierte en un núcleo esteroideo de 4 anillos.

La formación del núcleo esteroide a partir del escualeno comienza con la formación del epóxido
de escualeno. Este intermediario se protona formando un carbocatión que da lugar a una
estructura tetracíclica, que se reorganiza dando lugar al lanosterol. Después, el lanosterol se
convierte en colesterol mediante un complejo proceso.
  El colesterol y otros lípidos son transportados por lipoproteínas plasmáticas

En mamíferos, el hígado es el principal lugar donde se lleva a cabo la síntesis de colesterol.

Mientras que el colesterol y los triacilgliceroles se sintetizan

principalmente en el hígado, son utilizados por otros tejidos del
organismo. Para que puedan ser transportados, se incorporan a
partículas de lipoproteína. Cada partícula consta de un núcleo de
lípidos hidrofóbicos que está rodeado por una capa de lípidos más
polares y proteínas.

Los componentes proteicos (o apoproteínas) desempeñan 2

funciones:

- Solubilizan los lípidos hidrofóbicos

- Contienen señales para que sean enviadas a determinadas
células

Las partículas de lipoproteína se clasifican por orden de densidad creciente: Quilomicrones ≥

Remanentes de quilomicrones ≥ Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ≥ Lipoproteínas de
densidad intermedia (IDL) ≥ Lipoproteínas de baja densidad (LDL) ≥ Lipoproteínas de alta
densidad (HDL).
El colesterol y los triacilgliceroles que exceden las necesidades del propio hígado son exportados
a la sangre en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En las VLDL, los
triacilgliceroles se hidrolizan mediante lipasas localizadas en la superficie de los capilares y los
ácidos grasos liberados son absorbidos por las células.

Los remanentes, ricos en colesterol, que se denominan lipoproteínas de densidad intermedia,

pueden ser absorbidos por el hígado para ser metabolizados o para convertirlos en lipoproteínas
de baja densidad eliminando más triacilgliceroles.

Esquema del metabolismo de las partículas de lipoproteína

La lipoproteína de baja densidad es la principal transportadora de
colesterol en la sangre. Esta partícula contiene un núcleo de
moléculas de colesterol unidas mediante enlaces éster a ácidos
grasos.

Este núcleo está rodeado de una capa de fosfolípidos y colesterol

sin esterificar. La capa también contiene una única copia de la
apoproteína B-100, que dirige la LDL hacia las células apropiadas.

La función de la LDL consiste en transportar colesterol a los tejidos

periféricos y regular la síntesis de novo del colesterol en estos lugares.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienen la función de recoger el colesterol liberado al
plasma por las células que están muriendo y por las membranas que se están reciclando, un
proceso que se denomina transporte inverso del colesterol. Una
aciltransferasa de la HDL esterifica estas moléculas de colesterol
que, a continuación, son devueltas al hígado por las HDL

 El colesterol tiene varios destinos

- Incorporación a las membranas de los hepatocitos
- Exportación:
o Colesterol biliar
o Ácidos biliares
o Ésteres de colesterol

 Las LDL desempeñan un papel decisivo en el metabolismo del colesterol

El metabolismo del colesterol se tiene que regular de forma muy precisa para evitar la
ateroesclerosis, el aumento del espesor de las paredes arteriales y la consiguiente pérdida de
elasticidad.

En el hígado, la fuente de colesterol más importante para los tejidos periféricos es la LDL, la cual
se retira de la sangre mediante un proceso denominado endocitosis mediada por receptor.
La endocitosis de LDL mediada por receptor se lleva a cabo en los siguientes 3 pasos:

1- La LDL se une a una proteína receptora de la superficie celular: la apoproteína B-100

de la superficie de una partícula de LDL se une a una proteína receptora específica
localizada en la M.P. de células no hepáticas. Los receptores de LDL se encuentran en
regiones especializadas denominadas vesículas forradas, que contienen una proteína
denominada clatrina.

2- El complejo receptor-LDL accede al interior de la célula: En las proximidades del

complejo, la M.P. se cierra sobre sí misma formando invaginaciones. La invaginación de
la membrana se cierra formando una vesícula endocítica que contiene el complejo
receptor-LDL.

3- La LDL es hidrolizada en los lisosomas: Después, las vesículas que contienen LDL se
fusionan con lisosomas, unas vesículas ácidas que contienen enzimas digestivas. El
componente proteico de la LDL, se hidroliza a aminoácidos libres. Los ésteres del
colesterol de la LDL se hidrolizan por medio de una lipasa ácida lisosomal.

Posteriormente, el colesterol sin esterificar que se ha liberado puede ser utilizado para la
biosíntesis de membranas o se puede volver a esterificar en el interior de la célula para su
almacenamiento. El colesterol almacenado se tiene que volver a esterificar porque ↑
[colesterol] sin esterificar destruyen la integridad de las membranas celulares.
 Endocitosis de una LDL
unida a su receptor.

 La hipercolesterolemia familiar (FH), una enfermedad genética que se caracteriza por

niveles elevados de colesterol en sangre

Los niveles elevados de colesterol favorecen la aterosclerosis, la principal causa de muerte en

las sociedades industrializadas. Con esta enfermedad, el colesterol se diposita en diversos
tejidos, debido que el plasma contiene una elevada concentración de colesterol procedente de
las LDL.

En la piel y en los tendones de las personas con niveles elevados de LDL se observan abundantes
nódulos de colesterol denominados xantomas.

 El colesterol inhibe a la HMG-CoA Reductasa

  La regulación de la síntesis de colesterol tiene lugar a varios niveles

Esta regulación por retroinhibición se realiza principalmente mediante cambios en la cantidad

y en la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), una
enzima que cataliza la formación de mevalonato. La HMG-CoA reductasa se controla de
múltiples maneras:

1. La velocidad de síntesis del m RNA que codifica la HMG-CoA reductasa se regula por
medio de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). Este factor
de transcripción se une a una corta secuencia del DNA denominada elemento regulador
de esteroles (SER).

La ruta de la SREBP: La
SREBP reside en el RE,
donde se encuentra unida
a SCAP por su dominio
regulador (Reg). Cuando
descienden los niveles de
colesterol, SCAP y SREBP se
desplazan al aparato de
Golgi donde SREBP sufre 2
rupturas proteolíticas
sucesivas por medio de una
serinproteasa y de una metaloproteasa, respectivamente. El dominio de unión al DNA que
se libera se desplaza al núcleo para alterar la expresión génica.

2. La velocidad de traducción del m RNA que codifica la HMG-CoA reductasa se inhibe

por metabolitos derivados del mevalonato que no son esteroles, así como por el
colesterol procedente de la dieta.
3. La degradación de la HMG-CoA reductasa está rigurosamente controlada. La enzima
posee 2 dominios: uno citoplasmático que lleva a cabo la catálisis y uno de membrana
detecta las señales que dan lugar a su degradación.
4. La fosforilación disminuye la actividad de la HMG-CoA reductasa. Se desactiva por
medio de una proteína quinasa dependiente de AMP. Por tanto, cuando se reduce el
nivel de ATP se detiene la síntesis de colesterol.
  Cinco tipos de mutaciones del receptor de LDL

 El colesterol es el precursor de las hormonas esteroideas

El colesterol también es precursor de otras dos importantes moléculas: las sales biliares y la
vitamina D.

- Las sales biliares facilitan la absorción de lípidos

Son detergentes muy eficaces porque contienen regiones polares y regiones no polares.
Solubilizan los lípidos ingeridos en la dieta de modo que puedan ser fácilmente digeridos
por las lipasas y absorbidos por el intestino. Se sintetizan en el hígado a partir del colesterol,
se almacenan, se concentran en la vesícula biliar y son liberadas en el intestino delgado.

La colesterol 7a hidroxilasa regula la

transformación de colesterol en ácidos
biliares.

El glicocolato es la principal sal biliar.

- Las hormonas esteroideas son moléculas señal fundamentales

El colesterol es el precursor de las hormonas esteroideas, unas potentes moléculas señal

que regulan un gran número de funciones del
organismo.

Hay 5 clases principales: progestágenos,

glucocorticoides, mineralocorticoides,
andrógenos y estrógenos.

- La vitamina D se sintetiza a partir del colesterol gracias a la energía de la luz solar

El colesterol también es el precursor de la vitamina D, controladora del metabolismo del

calcio y del fósforo. Aunque no es un esteroide, la vitamina D se sintetiza a partir del
colesterol.

 Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol