Mecanismos epigenéticos en las complicaciones diabéticas y la memoria metabólica

Introducción

La epigenética se refiere a los cambios hereditarios en la expresión génica y los fenotipos

posteriores que ocurren sin cambios en la secuencia de ADN. Los cambios epigenéticos
incluyen la metilación de la citosina del ADN, las modificaciones postraduccionales de histonas
(PTM) en la cromatina y los ARN no codificantes (ncRNA), todos los cuales pueden afectar la
expresión génica individual o cooperativamente y modular las enfermedades [8]. Los avances
recientes en la secuenciación del genoma humano han proporcionado información sin
precedentes sobre los estados de la cromatina y el epigenoma en estados normales y de
enfermedad [10, 11] que pueden explotarse para mejorar nuestra comprensión de los
mecanismos moleculares implicados en las complicaciones diabéticas.
En esta revisión, destacamos el papel de los mecanismos epigenéticos en las complicaciones
vasculares de la diabetes y la memoria metabólica, su uso potencial para el desarrollo de
nuevos marcadores biológicos y dianas terapéuticas.

Mecanismos bioquímicos y factores implicados en las complicaciones vasculares diabéticas

La diabetes y los agentes diabetogénicos tales como glucosa alta, AGEs, angiotensina II (Ang
II), TGF-β y lípidos oxidados tienen efectos adversos en las principales células diana implicadas
en la disfunción vascular, incluyendo células endoteliales, vasculares células del músculo liso
(CMLV), monocitos y células retinales, neurales y renales. Múltiples vías de señalización y
quinasas activadas por estos agentes conducen a la activación de factores clave de
transcripción, como el factor nuclear-κB (NF-κB) y Smads, lo que conduce a una mayor
expresión de factores de crecimiento, quimiocinas inflamatorias y citoquinas involucradas en
endoteliosis. disfunción lial, crecimiento de células vasculares, infiltración de macrófagos,
fibrosis, inflamación y disfunción orgánica .
Mientras que muchos de estos mecanismos son comunes a la mayoría de las complicaciones
vasculares de la diabetes, los genes específicos regulados, el fenotipo y la patología pueden
variar dependiendo de la célula y el órgano diana. Por ejemplo, los niveles de TGF-β pro-
fibrótico aumentan en la mayoría de las células renales en la diabetes, que media la hipertrofia
glomerular, la acumulación de proteínas de la matriz extracelular (ECM) y la apoptosis de
podocitos, lo que lleva a la nefropatía diabética . La disfunción endotelial y la inflamación
causada por la infiltración de macrófagos se observa en la mayoría de las complicaciones
diabéticas [6]. En la retinopatía diabética, hay apoptosis y angiogénesis de las células de la
retina, mientras que la enfermedad cardíaca diabética se manifiesta como miopatía e
hipertrofia [6].
La diafonía entre las acciones de diversos factores diabetogénicos puede amplificar y
perpetuar la expresión de genes patológicos asociados con la progresión de las complicaciones
(figura 1). Recientemente, microRNA (miRNA) - y largo ncRNA (lncRNA) -mediante mecanismos
mediados también se han implicado [8] (Fig. 1]. Una mejor comprensión de estos nuevos
mecanismos epigenéticos podría ayudar a mejorar la eficacia de las terapias actualmente
disponibles para las complicaciones manifiestas e irreversibles, y también podría usarse en el
manejo clínico de la memoria metabólica implicada en el desarrollo continuo de las
complicaciones diabéticas a pesar del control glucémico.
Memoria metabólica: un fenómeno único

La hiperglucemia es un importante factor patológico involucrado en las complicaciones

diabéticas. Aunque se puede controlar a través de medicamentos, modificaciones dietéticas y
ejercicio, muchos pacientes continúan experimentando numerosas complicaciones que
amenazan la vida. Esto podría deberse a un recuerdo de la exposición previa de las células
diana a la glucosa alta, lo que lleva a la persistencia de sus efectos nocivos mucho después de
la consecución del control glucémico [15, 18] (Fig. 1). Este fenómeno de memoria se ha
observado tanto en modelos experimentales como en ensayos clínicos como el Ensayo de
Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) y el estudio observacional de seguimiento
Epidemiología de la Diabetes y las Complicaciones (EDIC). Los resultados del DCCT indicaron
que los pacientes con diabetes tipo 1 que se sometieron a un control glucémico intensivo
tuvieron una incidencia o gravedad mucho más baja de diversas complicaciones, incluida la
nefropatía y la neuropatía, en relación con las de la terapia estándar / convencional [19].
Después del DCCT, ambos grupos fueron colocados en terapia intensiva y fueron seguidos a
largo plazo en la fase de estudio de EDIC. A pesar del logro de niveles similares de HbA1c en
ambos grupos durante el estudio EDIC, los pacientes en el grupo de tratamiento intensivo
DCCT original tenían riesgos significativamente menores de desarrollar complicaciones
microvasculares y macrovasculares en relación con el grupo de tratamiento convencional
original DCCT [20, 21], un fenómeno denominado "memoria metabólica".
La memoria metabólica se ha demostrado en varios modelos experimentales. Los estudios de
cultivo celular han implicado a la memoria metabólica en la expresión persistentemente
aberrante de genes fibróticos, antioxidantes e inflamatorios en CMLV, células endoteliales [26,
27] y células endoteliales retinianas (REC) [28- 31], a pesar de la normalización de la glucosa.
Por lo tanto, tanto los estudios in vivo como in vitro demuestran los efectos beneficiosos de un
buen control glucémico y, a la inversa, que los efectos perjudiciales de la exposición
hiperglucémica previa sobre los órganos diana perduran incluso después del control glucémico
posterior. La memoria metabólica sigue siendo un impedimento importante para el
tratamiento eficaz de las complicaciones diabéticas y, en los últimos años, se han implicado
mecanismos epigenéticos.

Epigenética y el epigenoma: justificación para el estudio de las complicaciones diabéticas

Las PTM de las histonas nucleosomales y la metilación del ADN (ADNme) representan
modificaciones epigenéticas (Fig. 2) [34, 35]. Estas modificaciones, junto con los ncRNAs, que
incluyen miRNAs cortos e IINc no codificantes, regulan la estructura / función de la cromatina y
los patrones de expresión génica específicos del tipo celular y colectivamente constituyen el
epigenoma. Los avances recientes en la secuenciación de todo el genoma de alto rendimiento
han mejorado significativamente nuestro conocimiento de diversos aspectos del epigenoma y
sus correlaciones con el fenotipo [10, 36]. Las alteraciones en los estados epigenómicos tienen
un profundo efecto sobre la regulación genética y los resultados biológicos y, por lo tanto,
están asociados con la patogénesis de diversos trastornos, incluido el cáncer [37, 38]. Además,
la persistencia a largo plazo de las modificaciones epigenéticas mucho tiempo después de la
eliminación de los estímulos originales podría contribuir a enfermedades crónicas como las
complicaciones diabéticas y la resistencia a las terapias convencionales. La sobrenutrición o la
desnutrición, la actividad física y los factores ambientales pueden influir en los mecanismos
epigenéticos en adultos y descendientes, lo que lleva a la expresión aberrante de genes
implicados en trastornos metabólicos y cardiovasculares [39, 40]. La naturaleza hereditaria de
las marcas epigenéticas también podría predisponer a las generaciones futuras a las anomalías
metabólicas [40], y es probable que las predispongan a complicaciones diabéticas más
adelante en la vida.

Varias complicaciones de la diabetes parecen tener una predisposición genética y se han

realizado esfuerzos intensos para identificar genes causales o polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) relacionados [41-43]. Dado que estos esfuerzos y los estudios de asociación
de genoma completo (GWAS) han descubierto solo loci candidatos limitados, la evaluación de
epigenotipos por estudios de asociación de epigenoma de ancho (EWAS) puede proporcionar
nueva información crítica sobre la patogénesis de complicaciones diabéticas y metástasis.
memoria bolic, que a su vez podría identificar nuevas modalidades terapéuticas y
biomarcadores de diagnóstico para la intervención temprana. Además, la mayoría de los SNP
asociados a enfermedades están presentes en regiones no codificantes u otras regiones
reguladoras del genoma tales como potenciadores [44], que pueden afectar la expresión
génica al alterar la unión del factor de transcripción.

Fig. 2 Estructura de la cromatina y regulación de la transcripción. La cromatina está formada por subunidades de nucleosomas,
cada una de las cuales consiste en un octamer de histonas envueltas en ADN cromosómico. Los restos de lisina en las colas amino
terminales de las histonas nucleosomales son susceptibles a varias PTM, que incluyen KAc y Kme, que regulan el acceso a los
factores de transcripción (TF) y ARN polimerasa (etiquetados en la figura como ARN polimerasa) de la cromatina. La
heterocromatina está marcada por PTM de histonas represivas, y DNAme incrementado en las islas CpG del promotor, lo que
conduce a la condensación de la cromatina y a la represión de la transcripción. Por el contrario, la eucomitina está enriquecida con
PTM de histonas permisivas (H3 / H4Kac y H3K4me1-3) y un ADNme del promotor reducido, que conduce a la cromatina abierta y
a la transcripción incrementada. Además, los potenciadores, que regulan los promotores de hasta varios miles de pares de bases,
están marcados por H3K4me1. Los potenciadores activos están enriquecidos con H3K27ac y el coactivador histona acetil
transferasa p300. Los cuerpos genéticos transcritos activamente están enriquecidos con H3K36me3 / H3K79me3, mientras que
H3K27me3 se asocia con una transcripción reducida. Además, los lncRNA y miRNAs también pueden regular la expresión génica
mediante diversos mecanismos postranscripcionales y epigenéticos (no mostrados aquí). TBS, sitio de unión a TF; TSS, sitio de
inicio de la transcripción.