La mayoría de los tumores tienen un metabolismo lipídico aberrante activado 1,2 que les

permite sintetizar, alargar y desaturar ácidos grasos para apoyar la proliferación. Sin embargo,
sólo los subconjuntos particulares de células cancerosas son sensibles a los enfoques que se
dirigen a metabolismo de ácidos grasos y, en particular, el ácido graso desaturación 3. Esto
sugiere que muchas células cancerosas contienen una plasticidad sin explorar en su
metabolismo de ácidos grasos. Aquí nos muestran que algunas células cancerosas pueden
explotar un camino de desaturación de ácidos grasos alternativa. Identificamos diversas líneas
celulares de cáncer, carcinomas hepatocelulares de ratón, y carcinomas de hígado y de pulmón
humanas primarias que desaturan palmitato a la sapienate ácido graso inusual para apoyar la
biosíntesis de la membrana durante la proliferación. Por consiguiente, hemos encontrado que
la biosíntesis de sapienate permite a las células cancerosas para omitir la ruta conocida de la
desaturación de ácidos grasos que es dependiente de estearoil-CoA desaturasa. Así, sólo por la
orientación ambas vías de desaturación es la proliferación in vivo e in vitro de las células
cancerosas que sintetizan sapienate deteriorada.

SCD: es una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos .

En este caso se inhibe con SCD Merck Frosst compuesto 3j, y en los resultados se ve que hay
una gran sensibilidad a la inhibición de SCD. Debido a esto se clasificaron en SCD dependientes,
parcialmente dependiente de SCD, e independiente de SCD. Tras detectar los parcialmente
dependientes de SCD y los independientes de SCD nace la hipótesis de que estos utilizan otra
via de desaturacion de acidos grasos.

Se utilizaron células cancerosas de hígado (HUH7), pulmón (A549 y H460), próstata (DU145) y
de mama (MDA-MB-468 y T47D) con el inhibidor de SCD Merck Frosst compuesto 3j, en
condiciones de baja disponibilidad de ácidos grasos extracelular. Razonamos que la presencia
de una vía alternativa de este tipo debe dar lugar a la síntesis de ácidos grasos
monoinsaturados inusuales, y por lo tanto medimos saturados y monoinsaturados C12 a C18
ácidos grasos. Sin embargo, descubrimos una abundancia elevada de la sapienate ácido graso
inusual (cis- 6-C16:1) en células de cáncer de SCD-independientes y parcialmente SCD-
dependientes.

Sapienate (acido sapienico) es un componente principal del sebo humano y es hasta la fecha
considerado un marcador específico del metabolismo de sebocitos en las glándulas sebáceas.
Debido a que los sebocitos producen sapienate a partir de palmitato, se determinó la actividad
de desaturación de palmitato a sapienate mediante la evaluación de la relación sapienate-a
palmitato y la biosíntesis sapienate. Ambas medidas se incrementaron a la inhibición SCD en
las líneas celulares analizadas, con la excepción de las células T47D SCD-dependientes. Por otra
parte, la relación sapienate-a palmitato correlacionada con independencia SCD, y fue mayor en
SCD-independiente (HUH7) y células (DU145) cáncer parcialmente SCD dependientes.
Posteriormente, se determinó la actividad de desaturación de palmitato a sapienate en los
xenoinjertos tumorales HUH7 a la inhibición SCD. De acuerdo con nuestros datos in vitro, se
encontró que la inhibición SCD no alteró significativamente el peso del tumor final, pero hizo
aumentar la actividad de desaturación a sapienate. En consecuencia, se observó que el
carcinoma hepatocelular ratón mostró una actividad de desaturación significativamente
elevada para sapienate, en comparación con hígado normal. Estos datos muestran
colectivamente que las células cancerosas, y en particular HCC, pueden producir sapienate
tanto in vitro como in vivo.
En sebocitos, sapienate es producido por ácido graso desaturasa 2 (FADS2)

Por lo tanto, se investigó si las células cancerosas se aprovechan FADS2 para sintetizar
sapienate. Encontramos que FADS2 aumento la expresión de genes en células de cáncer de
SCD-independientes y parcialmente en SCD-dependiente

Además, la proteína y la expresión génica FADS2 fue elevada en HUH7 y células de cáncer de
DU145 comparación con las células no transformadas correspondiente. Similar, FADS2 la
expresión de genes se incrementó en pares coincidentes de cáncer frente a tejido adyacente
no canceroso de HCC (3 de 4) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (8 de 10) de
pacientes humanos (Fig. 1i, j). Estos datos sugieren una implicación de FADS2 en la biosíntesis
de sapienate. Estos hallazgos demuestran que algunas células cancerosas explotan FADS2 para
producir sapienate.

A continuación, investigamos si la biosíntesis de sapienate causa SCD independencia.

Suplementación con sapienate o sobreexpresión de FADS2 en Las células MDA-MB-468
dependientes de SCD restauraron la proliferación en SCD inhibición y por lo tanto resultó en la
independencia de SCD (Fig. 2a, b, Extendido Datos Fig. 3a). Además, el silenciamiento de
FADS2 combinado con la inhibición de SCD causó la inhibición de la proliferación en las células
HUH7 y la muerte celular en las celdas A549 (Fig. 2c, d), mientras que la caída del único FADS2
parecía Aumenta la proliferación en las células HUH7.

Estos hallazgos indican que algunas células cancerosas podrían depender de la plasticidad
metabólica proporcionada a través la actividad de desaturación simultánea SCD y FADS2 a
expensas de maximizada la proliferación de un fenómeno que se ha descrito previamente.
Posteriormente, se evaluó la inhibición dual de SCD-y desaturación FADS2-dependiente en
HUH7 xenoinjertos de hígado ortotópico. Se encontró que sólo la inhibición dual de SCD y
FADS2 resultó en un área del tumor significativamente menor en comparación con los tumores
de control.

Luego determinamos si sapienate se usa para síntesis de membrana. El silenciamiento de

FADS2 alteró la composición general de fosfolípidos unidos a la membrana, disminuyó la
fracción de fosfolípidos construido a partir de sapienate y fosfolípidos aumentados construidos
a partir de Palmitoleato de producto SCD en células HUH7 y A549 (Fig. 3c, Extendido Datos Fig.
6a – e, Tabla complementaria 1e). El cambio opuesto ocurrió tras la inhibición de SCD (Fig. 3d,
e). Funcionalmente, estos cambios en la membrana la composición resultó en una tendencia
hacia la disminución de la membrana fluidez y mayor resistencia a la peroxidación lipídica en
FADS2 celdas desmontables (Datos extendidos Fig. 6f, g). Por lo tanto, estos datos muestran
que algunas líneas celulares de cáncer alargan el sapienate y lo usan para la membrana
biosíntesis.

Finalmente, nos preguntamos si el metabolismo sapienate también ocurre en los cánceres

humanos primarios. Se midió la relación de sapienate a palmitato en cáncer y tejido pulmonar
y hepático normal, así como en plasma sanguíneo de sujetos humanos. Se obtuvo plasma
sanguíneo de voluntarios sanos o pacientes con cáncer; y pulmón e hígado normal se obtuvo
de tejido adyacente no canceroso de pacientes con Cáncer y órganos donantes no
trasplantados, respectivamente.

Se encontró que en el tejido de cáncer, pero no en el tejido normal, la relación sapienate-a

palmitato se aumentó significativamente en comparación con la relación en el plasma
sanguíneo. En consecuencia, la relación sapienate-a palmitato fue mayor en tejido de cáncer
que en el tejido normal. El aumento de la relación-sapienate-a palmitato fue más pronunciado
que el correspondiente cambio en la relación de palmitoleato-a palmitato al comparar el
cáncer y el tejido normal.

La plasticidad tumoral es uno de los principales obstáculos para la eliminación de los tumores.
Se trata de un fenómeno por el cual las células neoplásicas pueden adquirir nuevos fenotipos y
funciones (mayor invasividad, aumento de la proliferación, resistencia a quimioterapia y
radioterapia, generación de células madre cancerosas) que les permiten ser más adaptables a
los cambios del microambiente que las rodea.