NEUROLO GÍA
SERIE: LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Un estudio sugiere que el
alzhéimer se inicia en el tronco encefálico durante la adultez temprana.
Los síntomas no se manifiestan hasta pasados varios decenios
Los mecanismos
del olvido UD O RÜB
H
asta ahora, la enfermedad de Alzheimer
se ha relacionado con tres supuestos
básicos: uno, se trata de una dolencia
que solo presentan las personas de
edad avanzada; dos, afecta principal-
mente al cerebro, y tres, los procesos
de degeneración letal acontencen en puntos imprede-
cibles del cerebro. Dicho en pocas palabras, el alzhéimer
consiste en una enfermedad neurodegenerativa difusa
del cerebro senescente.
Frente a esa idea, nuestro equipo propone un nuevo
modelo: uno, la enfermedad comienza a desarrollarse a
principios de la edad adulta (hipótesis que en la actuali-
Serie: «La enfermedad de Alzheimer»
La vida con alzhéimer
Parte 1
Psicología y conducta (MyC 79/2016)
Nuevas claves neurobiológicas de la pérdida
de ­memoria
Parte 2
Investigación para prevenir la demencia
(págs. 32-41)
Tras la búsqueda de medicamentos eficaces
Parte 3
Tratamiento no farmacológico (MyC 81/2016)
MENTE Y CEREBRO 24
dad apoyan la mayoría de los científicos); dos, la destruc-
ción del cerebro no se inicia en la corteza cerebral, y tres,
la enfermedad no se extiende de manera difusa, sino que
sigue un patrón predecible. De acuerdo con nuestra in-
vestigación, las primeras alteraciones patológicas suceden
en el tronco encefálico, una estructura profunda y antigua
desde el punto de vista filogénico.
Actualmente, el alzhéimer supone el 65 por ciento de
los casos de demencia. Casi 30 millones de personas en
el mundo sufren esta enfermedad, para la que hasta el
momento no existe tratamiento. Además de constituir
una carga para los pacientes y sus familiares, representa
aún hoy, cien años después de su descubrimiento a cargo
del psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer
(1864-1915), un enorme desafío económico y uno de los
mayores retos científicos de la medicina.
Según se estima, el alzhéimer se inicia entre 30 y 40 años
antes de que se manifiesten las primeras alteraciones de
la memoria y la cognición. Después de una fase preclí-
nica asintomática llega la fase prodrómica, la cual suele
pasar inadvertida, por más que, a veces, aparezcan los
primeros síntomas. Los afectados presentan ligeras mer-
mas cognitivas y depresión, así como alteraciones en el
habla, el ciclo sueño-vigilia, los movimientos oculares,
las funciones vegetativas (entre ellas, el funcionamiento
N.O 80 - 2016
 En el estadio avanzado de la enfermedad
de Alzheimer, la pérdida de sustancia del
tejido cerebral en un paciente (izquierda)
es notoria, en comparación con el cerebro
AG. FOCUS / SCIENCE PHOTO LIBRARY / ALFRED PASIEKA

de una persona sana (derecha).

MENTE Y CEREBRO 25 N.O 80 - 2016

 E L AU TO R

Udo Rübes médico y catedrático en el Instituto de Anatomía Senckenberg de la Universidad Johann Wolfgang
Goethe, en Fráncfort del Meno. En el Instituto de Cronomedicina Senckenberg dirige el grupo de trabajo Edad
y neurodegeneración, que investiga dolencias neurodegenerativas, entre ellas, el alzhéimer, el párkinson y la
enfermedad de Huntington.

del aparato cardiovascular) y el procesamiento del dolor.
Sin embargo, los médicos de familia a menudo no inter-
pretan de forma correcta estos primeros avisos. Por esta
razón, con frecuencia el diagnóstico y el tratamiento de
la demencia se establecen demasiado tarde, de manera
que los largos períodos preclínico y prodrómico se de­
saprovechan por completo.
Destrucción masiva de las neuronas
La etapa clínica del alzhéimer se desarrolla lentamente
desde la fase prodrómica (sin síntomas característicos).
Es a edad avanzada cuando el afectado empieza a mos-
trar ciertos síntomas: alteraciones motoras, apatía,
agresividad, estados de angustia e ideas delirantes, entre
otros. Junto con la rápida pérdida de memoria, estas
alteraciones acaban comportando a la persona, tarde o
temprano, una pérdida de la orientación, de la capacidad
de discernimiento y, por último, de la personalidad. Los
pacientes más graves precisan unos cuidados y una
atención permanentes. Por lo común, fallecen al cabo
de diez años de haberles diagnosticado la dolencia.
Una de las características neurológicas del alzhéimer
consiste en la destrucción masiva de neuronas en re-
giones cerebrales determinadas. Ya en 1907, a Alois
Alzheimer le llamaron la atención las acumulaciones
de proteínas dentro y fuera de las neuronas de los
cortes cerebrales post mortem de su paciente Auguste
D. [véase «El hallazgo de Alzheimer», por A. von Hopff­
garten; Mente y Cerebro n.o 68, 2014]. Hoy en día
sabemos que los depósitos en las neuronas provenían
de aglomeraciones patológicas de la proteína tau, mien-
tras que las acumulaciones fuera de las células las in-
tegraban componentes insolubles de la proteína ami-
loidea beta.
Las fibrillas tau intraneuronales y las placas amiloideas
extraneuronales reflejan, por tanto, dos caras de la misma
moneda. Sin embargo, dado que los depósitos de proteí-
nas tau aparecen en la mayoría de las regiones cerebrales
afectadas antes de que se den las primeras huellas de las
placas de amiloide beta, partimos del supuesto de que
estas últimas desempeñan un papel secundario en el
origen de la enfermedad. En cambio, es probable que las
fibrillas tau contribuyan de manera decisiva a la muerte
de las neuronas.
Hasta ahora nadie ha podido demostrar directamen-
te que las neuronas con depósitos de proteínas tau mue-
ran más rápido. No obstante, resulta incuestionable que
la invasión masiva de ovillos de tau afecta a casi todas las
neuronas de áreas cerebrales concretas (el hipocampo,
entre ellas) durante el estadio avanzado de la enfermedad.
También aparecen en el exterior de las células estructuras
filiformes, las cuales reciben el nombre de ovillos lápida.
En opinión de la mayoría de los investigadores, se trata
de restos fibrosos de los ovillos de proteína tau de neu-
ronas ya muertas.
Las acumulaciones de tau, del mismo modo que las
placas amiloideas, no se extienden de manera casual y
difusa por el cerebro, como se ha supuesto durante mucho
tiempo. Al contrario, estas afectan solo a regiones cere-
brales determinadas; además, se ha observado que pre-
sentan un mismo desarrollo en cada uno de los pacientes.
Como consecuencia, el patrón de distribución de las
acumulaciones de proteínas tau en el estadio final de la
enfermedad resulta casi idéntico en todos los afectados.
En 1991, el matrimonio de investigadores Eva y Heiko
Braak, de la Universidad JohannWolfgang Goethe, en
Fráncfort del Meno, describió la propagación de las
acumulaciones de tau por la corteza cerebral a partir de

En síntesis:Raíces en el tronco encefálico

1 2 3
La enfermedad de Alzheimer De acuerdo con estudios re- Al parecer, la propagación se
se ha considerado durante mu- cientes, el origen anatómico basa en mecanismos similares
cho tiempo una dolencia dege- de la enfermedad se halla en el a los que acontecen en las do-
nerativa difusa del cerebro senes- tronco encefálico. Desde allí, las al- lencias priónicas, entre las que se
cente. Sin embargo, las alteraciones teraciones patológicas se extienden, encuentra la enfermedad de
patológicas cerebrales se presentan por las vías fibrilares, por todo el Creutzfeldt-Jakob.
años antes de que se manifiesten los cerebro.
primeros síntomas.

MENTE Y CEREBRO 26 N.O 80 - 2016

 NEUROLO GÍA / SERIE: L A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Alteración en el funcionamiento de las neuronas

Estado sano Estado patológico

Neurona Un gran número de grupos fosfato se fijan a la

Sinapsis proteína tau. Ello hace que la proteína se desprenda
del microtúbulo, desestabilizándolo.

Núcleo
Microtúbulos

Axón tubulina a

Los procesos de transporte

en el axón de las neuronas tubulina b
La proteína tau se fija a cada microtúbulo
cerebrales se alteran.
neuronal y lo estabiliza.
YOUSUN KOH, SEGÚN UDO RÜB

Tau Grupo fosfato

Las proteínas tau
se acumulan.

La proteína tau desempeña un pa­
pel fundamental en los procesos de
transporte de las neuronas: estabi­
liza por fuera los llamados micro­
túbulos. Se trata de complejos mul­
tiproteínicos muy grandes y en
forma tubular que se encuentran
en el interior de los axones. A tra­
vés de ellos, los nutrientes se des­
plazan desde el cuerpo celular a las
estribaciones más lejanas de la cé­
lula a lo largo del axón. Otros mi­
crotúbulos transportan los resi­
duos de vuelta al interior, donde se
eliminan.
En las neuronas de los pacientes
con alzhéimer, la estabilización de
los microtúbulos con proteína tau
deja de funcionar porque, por moti­
vos que aún se desconocen, se alma­
cenan numerosos grupos fosfato de
manera anómala en la proteína tau.
Como consecuencia de ello, la pro­
teína no puede fijarse a los micro­
túbu­los, de modo que estos se des­
componen. Como consecuencia, las
vías de transporte en el interior del
axón quedan interrumpidas.
Existe otro efecto típico de la en­
fermedad de Alzheimer: los grupos
fosfato adicionales contribuyen a
que la proteína tau se torne insoluble
y se acumule en las neuronas. Estas
alteraciones explican la formación
de los ovillos neurofibrilares que
descubrió Alois Alzheimer.

un modelo gradual. De acuerdo con este, durante la fase
preclínica (estadios I y II) aparecen las primeras altera-
ciones patológicas en las áreas entorrinal y transentorri-
nal, regiones antiguas del cerebro según criterios filogé-
nicos. En la fase prodrómica (estadios III y IV), las
modificaciones se extienden hacia el hipocampo, centro
de mando de nuestra memoria. Durante la fase clínica
de la enfermedad de Alzheimer (estadios V y VI), los
grupos de proteínas nocivos alcanzan también las áreas
más jóvenes de la corteza cerebral (según criterios filo-
génicos) hasta que terminan por afectar a casi todas las
partes del cerebro, de manera que se origina una demen-
cia grave.
Las modificaciones citoesqueléticas y las pérdidas
neuronales de la corteza cerebral originan, sin duda, las
alteraciones masivas de la cognición y la memoria. Por
este motivo, Alzheimer consideró, al igual que la ma-
yoría de los científicos décadas después de su descubri-
miento, que este tipo de demencia afecta exclusivamen-
te a la corteza cerebral. Sin embargo, el modelo del
matrimonio Braak interpreta que las alteraciones pato-
lógicas suceden en regiones cerebrales subcorticales, es
decir, más profundas (entre ellas, el tálamo y el tronco
encefálico) como consecuencia secundaria de los daños
en la corteza.
Hace quince años, nuestro grupo descubrió que los
cortes cerebrales de pacientes con alzhéimer que habían
fallecido durante el estadio temprano de la demencia
(fase preclínica) revelaban modificaciones citoesqueléti-
cas subcorticales. Por esa razón nos surgió la duda de

MENTE Y CEREBRO 27 N.O 80 - 2016

 que estas alteraciones constituyeran un fenómeno secun- E N B R E V E : P R O T E Í N A S L E TA L E S
dario, como propone el modelo gradual de Braak.
El cerebro de los pacientes con alzhéimer presenta dos
Hito después de quince años proteínas alteradas. Por un lado, el péptido amiloide
En 2015 pudimos demostrar, mediante estudios anató- beta, que es escindido por unas enzimas de una proteí-
micos cerebrales, que los depósitos subcorticales de na precursora alojada en la membrana neuronal, se
proteína tau surgen de forma regular en amplias áreas acumula fuera de las células en forma de placas. Por
del prosencéfalo basal, de la amígdala, del hipotálamo, del otro, la proteína tau, que por lo común se encuentra
tálamo y del tronco encefálico. Las acumulaciones de en los axones (las prolongaciones conductoras de las
proteína tau parecen iniciarse en dos focos del tronco neuronas) y estabiliza los microtúbulos (componentes
encefálico: los núcleos del rafe y el locus cerúleo. Ambos citoesqueléticos), se desprende de los microtúbulos y se
influyen en el estado de ánimo y participan en el control acumula dentro de la neurona. Como consecuencia, se
del ciclo sueño-vigilia y de la musculatura ocular. descompone el citoesqueleto.
En adultos jóvenes se encontraron algunos de estos Se debate cuál de estos elementos, las placas de ami-
focos del tronco encefálico afectados por la degeneración loide beta o la proteína tau, ejerce una función más im-
patológica mucho tiempo antes de que se perfilasen los portante en la evolución de la demencia.
primeros depósitos de proteína tau en las regiones tran-
sentorrinal y entorrinal de la corteza cerebral; es decir, Los priones son proteínas con plegamientos anóma-
prácticamente en el estadio de Braak 0. En el transcurso los que se autorreplican y destruyen el sistema nervio-
de los estadios III y IV, la gravedad del daño celular so. Entre las enfermedades priónicas más importantes
aumentó de manera continua. Por tanto, estas alteracio- se encuentran la de Creutzfeldt-Jakob, que afecta a los
nes citoesqueléticas tempranas en el tronco encefálico humanos, y la encefalopatía espongiforme bovina,
permitían concluir el motivo por el que los pacientes con de los animales bovinos.

Fibrillas tau en el hipocampo alzhéimer, ya en la fase prodrómica, presentan problemas

El análisis al microscopio de los cortes cerebrales de un
paciente con alzhéimer en el estadio V de Braak revela
aglomeraciones de fibrillas tau en las neuronas del asta
de Amón del hipocampo. Casi todas las células se
hallan afectadas (arriba). En las ampliaciones de la par­
te inferior de la imagen se observan los ovillos de tau,
flamiformes, en el interior de las células (izquierda), asi
como los ovillos lápida extraneuronales (derecha).
para dormir, depresiones, trastornos cardiovasculares,
una menor sensación del dolor o dejan de mover correc-
tamente los ojos.
El locus cerúleo y los núcleos del rafe están conectados
anatómicamente, mediante fibras, con las regiones en­torri­
nal y transentorrinal de la corteza cerebral. En nuestra
opinión, el proceso de destrucción cerebral progresiva, que
se desarrolla de la misma manera en todos los pacientes
con alzhéimer, no es ninguna casualidad. Al parecer, la
demencia se origina en el tronco encefálico y, desde allí,
se propaga al cerebro a través de las fibras.

Una explicación novedosa de la enfermedad

Las áreas del cerebro dañadas en estadios posteriores y
el patrón de distribución final de los depósitos de tau
reflejan, asimismo, las conexiones anatómicas. Por esta
razón, el proceso patológico afecta a áreas cerebrales
determinadas, mientras que otras regiones adyacentes
quedan indemnes. Por tanto, creemos que debe descar-
tarse la suposición de que la enfermedad de Alzheimer
Asta de Amón 150 µm consiste en una dolencia neurodegenerativa difusa. Se
trata más bien de una enfermedad de la conectividad
Ovillos lápida
del cerebro humano, que se extiende de forma selectiva
a través de conexiones nerviosas anatómicas, es decir,
por vía transneuronal. De esta manera, las alteraciones
CORTESÍA DE UDO RÜB

iniciales en el tronco encefálico surten el mismo efecto

que cuando se cae la primera ficha de una hilera de
Ovillo de tau
50 µm 50 µm piezas de dominó: todas las demás siguen el mismo
destino inexorable.

MENTE Y CEREBRO 28 N.O 80 - 2016

 NEUROLO GÍA / SERIE: L A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Los estadios de Braak Estadios I y II

El matrimonio de investigadores de
Fráncfort, Eva y Heiko Braak, definió en
1991 seis estadios de propagación de los
depósitos de tau en el cerebro de pacien­
tes con alzhéimer. Durante la fase preclí­
nica (estadios I y II), que puede iniciarse
entre 30 y 40 años antes del diagnóstico
de la demencia, aparecen las primeras
modificaciones en las neuronas de las Estadios III y IV
regiones transentorrinal y entorrinal
de la corteza cerebral (gris). En los es­

YOUSUN KOH, SEGÚN «THE EVOLUTION OF ALZHEIMER’S DISEASE-RELATED CYTOSKELETAL PATHOLOGY IN THE HUMAN RAPHE NUCLEI», POR U. RÜB AT AL. EN NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, VOL. 26, PÁGS. 553-567, 2000
tadios III y IV (fase prodrómica), las al­
teraciones citoesqueléticas patológicas
de las regiones inicialmente afectadas se
agravan (azul oscuro) y se extienden al
hipocampo (azul claro), además de a
otras zonas de la corteza cerebral (gris).
Durante los estadios V y VI (fase clíni­
ca), las regiones antiguas de la corteza Estadios V y VI
cerebral, según criterios filogénicos, se
encuentran muy dañadas (azul oscuro).
La enfermedad se ha propagado a la to­
talidad del cerebro (gris oscuro y claro).
Acta Neuropathologica,
vol. 82, págs. 239-259, 1991

Nuevo modelo del azlhéimer

Hipocampo
Las alteraciones citoesqueléticas propias
de la enfermedad de Alzheimer se ex­
Región
tienden por el cerebro de manera orde­ transentorrinal
nada a través de vías anatómicas. Duran­
te decenios se consideró que este tipo de
demencia se originaba en las regiones Región
transentorrinal y entorrinal, así como en entorrinal
el hipocampo (arriba). Este supuesto
Modelo tradicional
debe revisarse: al parecer, los primeros
depósitos de tau se desarrollan en el
tronco encefálico, en particular, en los
núcleos dorsales del rafe y en el locus ce­
rúleo. Desde allí, las alteraciones patoló­
gicas se extienden, por medio de fibras,
a la corteza cerebral (abajo).

Núcleo dorsal
del rafe

Locus
cerúleo
Nuevo modelo

MENTE Y CEREBRO 29 N.O 80 - 2016

 NEUROLO GÍA / SERIE: L A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

A Cuarto 350 µm B 350 µm

ventrículo
Estadio V
Núcleos dorsales del rafe
C 50 µm
CORTESÍA DE UDO RÜB
Origen de los primeros síntomas
Entre los pacientes con demencia de tipo
alzhéi­mer avanzada (estadio de Braak V), las
alteraciones citoesqueléticas han afectado (fle-
Estadio V chas) a casi todas las neuronas de los núcleos
Locus cerúleo dorsales del rafe (A) y del locus cerúleo (B).
Ambos núcleos del tronco encefálico se en­
D 50 µm
cuentran cerca del cuarto ventrículo cerebral.
Es probable que en esas cavidades llenas de lí­
quido cefalorraquídeo se halle el origen de la
enfermedad. Los núcleos del rafe (C) y el locus

cerúleo (D) de adultos jóvenes asintomáticos

Estadio 0 Estadio 0 (estadio de Braak 0) presentan los primeros de­
Núcleos dorsales del rafe Locus cerúleo pósitos de proteína tau (flechas).

Sin embargo, todavía no está claro si el alzhéimer se
origina en el tronco encefálico ni, de ser así, por qué. Con
todo, resulta difícil pasar por alto que los núcleos del
tronco encefálico afectados por los primeros depósitos
de tau se encuentran cerca de los ventrículos cerebrales
llenos de líquido cefalorraquídeo. Es posible que un
detonante todavía desconocido llegue al tronco encefá-
lico a través de ese líquido y ponga en marcha un proce-
so patológico imparable.
¿Qué mecanismos moleculares se ocultan detrás de
esa propagación predecible? Todavía no tenemos una
respuesta concluyente a esta pregunta. No obstante, según
algunos estudios con animales, el desarrollo de la enfer-
medad se basa en procesos de autorreplicación, seme-
jante a los que acontecen en las enfermedades priónicas
como la de Creutzfeldt-Jakob. Los priones, propuestos
en 1982 por el neurólogo Stanley Prusiner, de la Univer-
sidad de California en San Francisco, pliegan otras pro-
teínas en el cerebro, de manera que estas últimas produ-
cen a su vez nuevos priones. El descubrimiento de esta
reacción en cadena letal le valió a Prusiner el premio
Nobel en medicina en 1997.
En la actualidad, muchos científicos consideran que
el alzhéimer, el párkinson y otros trastornos neurodege-
nerativos pertenecen al grupo de enfermedades de tipo
priónico del cerebro humano. Sin embargo, ello no sig-
nifica que el alzhéimer se transmita entre personas como
las dolencias priónicas clásicas, puesto que las proteínas
nocivas solo se propagan en el cerebro de los enfermos,
de las neuronas afectadas a las sanas.
La larga duración de este proceso, que comienza dé-
cadas antes del diagnóstico de la demencia, obliga a re-
plantearse su tratamiento. Las intervenciones terapéuti-
cas que se aplican hoy se inician en un estadio avanzado
de la enfermedad, por lo que están condenadas al fraca-
so. Por el contrario, si se pudiera interrumpir la propa-
gación transneuronal desde el tronco encefálico en una
fase temprana del proceso, podría cortarse de raíz la
demencia del alzhéimer. Incluso antes de que los daños
letales se extiendan a gran escala por el cerebro. H

PA R A S A B E R M Á S

The evolution of Alzheimer’s disease-related cytoskeletal pathology in the human raphe nuclei. U. Rüb et al.
en Neuropathology and Applied Neurobiology, vol. 26, págs. 553-567, 2000.
Alzheimer’s disease. C. Ballard et al. en The Lancet, vol. 377, págs. 1019-1031, 2011.
Neuroanatomy and pathology of sporadic Alzheimer’s disease. H. Braak y K. Del Tredici. Springer, Heidelberg, 2015.
Precortical phases of Alzheimer’s disease (AD)-related tau cytoskeletal pathology. K. Stratmann et al.
en Brain Pathology, 10.1111/bpa.12289, 2015.

EN NUESTRO ARCHIVO

Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Vernon M. Ingram en MyC n.o 15, 2005.
Enfermedades por priones. Inga Zerr y Andreas Jahn en MyC n.o 35, 2009.
Diagnóstico precoz con técnicas de neuroimagen. Stefan Klöppel en Alzhéimer, colección Temas de IyC n.o 62, 2010.

MENTE Y CEREBRO 30 N.O 80 - 2016