CC-48: Esclerosis tuberosa en paciente femenina de 50 años con antecedentes familiares de

la misma enfermedad: a propósito de un caso.

La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética autosómica dominante que afecta a múltiples

sistemas del organismo. Es un trastorno de la diferenciación y proliferación celular que se

caracteriza por la formación de tumores benignos en cerebro, riñones, corazón, pulmones y piel,

principalmente. El trastorno afecta cerca de 1 a 2 millones de individuos en todo el mundo. Se

presenta caso de paciente femenino de 50 años de edad, natural y procedente de Caracas, quien

acudió a consulta en el 2002 por presentar múltiples lesiones nodulares, localizadas en placa y

lecho ungueal de manos y pies, con formas y tamaños variables. Las lesiones persisten

aumentando de tamaño; en el 2016 las mismas se presentan como múltiples tumores del color de

la piel, hiperqueratósicos, que ocasionaban molestias funcionales con el uso de calzado (tumores

de Koenen). Además se evidenció múltiples pápulas hiperpigmentadas, de múltiples tamaños en

región centrofacial (angiofibromas). El diagnostico se realizó por la presencia de criterios mayores

de la esclerosis tuberosa; angiofibroma y tumores de Koenen. En virtud de los hallazgos se trató la

lesión del hallux derecho con resección quirúrgica, y las lesiones de los otros dedos del pie

derecho fueron tratadas con Bleomicina sulfato 1ml vía subcutánea, demostrando cierto grado de

mejoría por lo que se encuentra actualmente en seguimiento. Declara antecedentes familiares con

lesiones similares en madre y abuela materna. Por ser una enfermedad poco frecuente y con un

tratamiento no específico se decide traer a discusión este caso clínico.

Palabras clave: Angiofibroma, genética, esclerosis tuberosa.

1
Introducción

La esclerosis tuberosa (ET) es una condición genética neurocutánea multisistémica, determinada

por hamartomas que afectan múltiples órganos, como piel, sistema nervioso central (SNC),

riñones, pulmones y corazón 1.

La ET tiene carácter hereditario autosómico dominante, teniendo la posibilidad del 50% de

transmitirlo a la descendencia tanto por el padre como por la madre 2. Se ha estimado que hay

aproximadamente un millón de pacientes con ET en todo el mundo, sin hacer distinción entre raza,

grupo étnico ni sexo; sin embargo las mujeres pueden presentar signos mucho más marcados 1; 3.

La incidencia es aproximadamente 1 de cada 6000 nacimientos 4.

La ET se debe a un trastorno blastodérmico de las tres hojas embriológicas, que ocurre por la

deleción e inactivación de los genes TSC1 ubicado en el locus 9q34, que codifica la proteína

harmatina y el gen TSC2, ubicado en el locus 16q13, que codifica la proteína tuberina. Estos genes

son supresores tumorales que regulan el crecimiento celular a través de las vía de señalización de

fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K). De esta manera el complejo harmatina/tuberina juega un

importante rol en la inhibición del crecimiento tumoral 1.

La clínica se caracteriza por la presentación de múltiples tumores benignos, hamartomas; la

presencia de malformaciones como labio leporino, paladar ojival, macrocefalia y anomalías

oftalmológicas o genitourinarias; que configuran un complejo conjunto de criterios diagnósticos 5.

Las manifestaciones dermatológicas son las más comunes y sencillas de diagnosticar aunque las

manifestaciones neurológicas, oftalmológicas y renales son las más frecuentes en los pacientes

con esclerosis tuberosa. Entre las lesiones dermatológicas, los angiofibromas faciales están

presentes en el 83-90% de los casos, los cuales con mayor frecuencia aparecen en la primera

década de la vida. Las máculas hipopigmentadas son observadas en el 90% de los pacientes y son

evidentes desde el nacimiento. También existen placas marrones, denominadas chagrín, que

suelen comenzar a aparecer durante la adolescencia en la región lumbar y son características de

la ET. Los tumores de Koenen son fibromas periungueales o subungueales de aproximadamente

2
entre 5-10 mm de longitud, que pueden llegar a destruir el lecho ungueal. Aumentan de tamaño

progresivamente con la edad y tienen una mayor predisposición en mujeres, afectando los dedos

de los pies especialmente 1; 5.

El tratamiento de la ET, consiste en el manejo de la sintomatología que es causada por la

presencia de los hamartomas. En cuanto a las manifestaciones dermatológicas, su tratamiento

consiste en procedimientos quirúrgicos con el fin de frenar el desarrollo de las lesiones y permitir la

remoción de los angiofibromas como de los tumores de Koenen; mediante la dermabrasión,

resección quirúrgica, electrocauterización o láser 1.

La importancia de este caso clínico radica en que la ET es un trastorno multisistémico con gran

variedad de manifestaciones dermatológicas y extracutáneas y aunque la mayoría de los pacientes

que sufren esta enfermedad se ven ligeramente afectados, existen casos donde las personas

pueden desarrollar incapacidad para caminar, escribir o hablar.

3
Presentación del caso clínico

Paciente femenino de 50 años de edad, natural y procedente de Caracas, con antecedentes de

Diabetes Mellitus tipo 2, hipertensión arterial sistémica e hipotiroidismo en tratamiento con

metformina 1 g orden diaria (OD), olmesartán 40 mg OD y levotiroxina 50 mg OD respectivamente,

quien refiere inicio de enfermedad actual a los 33 años de edad cuando comienza a presentar

múltiples nódulos periungueales y subungueales de tamaños variables en manos y pies, sin

síntomas asociados.

Las lesiones persisten y aumentan en tamaño y número, afectando la capacidad del paciente para

usar calzado. Por dicha razón, en el año 2016, acude a consulta en el servicio de Dermatología del

Hospital Universitario de Caracas. Al examen físico las lesiones se presentan como múltiples

tumores en placa y lecho ungueal de manos y pies, con forma alargada, ovoide y puntiforme y

tamaños que varían entre 3-10 mm de longitud, algunos del color de la piel y otros rosados,

hiperqueratósicos (Imagen N°1). Además presenta placa hiperpigmentada en región lumbar, de

bordes irregulares y superficie rugosa (ImagenN°2); y múltiples pápulas hiperpigmentadas,

redondeadas, de múltiples tamaños en región facial (Imagen N°3). Se le realizó seguimiento

multidisciplinario por los servicios de cardiología, neurología, nefrología, oftalmología donde se

descartó enfermedad extracutánea.

En virtud de los hallazgos se trató la lesión del hallux derecho con resección quirúrgica y las

lesiones de los otros dedos del pie derecho fueron tratadas con dos dosis de bleomicina sulfato

1mL vía subcutánea, con intervalo de 6 semanas ente ambas dosis. Se obtuvo discreta reducción

de las lesiones con mejoría sintomática (Imagen N°4 y 5); por no disponer del tratamiento, no se

continuó con el mismo. Se encuentra actualmente en seguimiento para posterior inicio de

tratamiento en pie izquierdo. Declara antecedentes familiares con lesiones similares en madre y

abuela materna.

4
Discusión y conclusiones.

Las manifestaciones clínicas del complejo esclerosis tuberosa (CET) son numerosas y varían de

acuerdo a la edad de presentación de la patología. Los síntomas que presentó esta paciente

fueron en su totalidad cutáneos pero son muchas las alteraciones que caracterizan esta entidad.

Las máculas hipocrómicas son manchas cutáneas hipopigmentadas y constituyen la lesión más

característica de la enfermedad por su frecuencia y temprana aparición. A menudo se hallan

presentes desde el momento del nacimiento o aparecen en la primera infancia. El número varía

desde unas pocas hasta docenas, pero si existen en número de 3 ó más, son un criterio

diagnóstico mayor de CET.7

Los angiofibromas faciales son pápulas del mismo color que la piel o más rojizas, dependiendo de

la proporción de tejido conectivo y vasos que contengan. Suelen aparecer entre los 2 y los 5 años

de edad y típicamente se distribuyen por la nariz, pliegues nasogenianos, mejillas y mentón. 7

Las placas chagrín (“parches de shagreen”) son placas fibróticas con márgenes irregulares y

superficies ásperas, de color verde grisáceo o rugosas que generalmente aparecen en el área

lumbosacra. Están presentes en aproximadamente el 20-54% de los pacientes y son raros durante

la infancia, tendiendo a aumentar en tamaño y número con la edad.

Los fibromas ungueales o Tumores de Koenen se presentan como unos nódulos rojizos o

sonrosados que aparecen alrededor o bajo las uñas sin traumatismo previo. Pueden presentarse a

partir de los 5 años de edad y a lo largo de la toda la edad adulta. 9, 10

La paciente de este caso presentó numerosas pápulas hiperpigmentadas en región centro facial

que concuerdan con angiofibromas faciales. Además placas hiperpigmentadas en región dorso

lumbar derecha sugestivas de placas de Shagreen acompañado de múltiples lesiones nodulares

de tamaños variables localizadas en lecho ungueal de manos y pies que concuerdan con tumores

de Koenen.

5
Entre las otras manifestaciones clínicas del complejo esclerosis tuberosa se tienen las alteraciones

neurológicas. Más del 90% de pacientes afectos de CET presentará las lesiones típicas de SNC

que consisten en nódulos subependimarios y túberes. Aproximadamente un 10-20% de los afectos

presentará un crecimiento progresivo de un nódulo subependimario hasta un tamaño superior a 10

mm, lesión que constituye un astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA). 7

El 70 – 90% de los pacientes afectos de CET padecerá epilepsia, que suele ser de difícil

tratamiento y es frecuentemente refractaria. En la mayoría de casos, las crisis empezarán en el

primer año de vida, en forma de espasmos infantiles. Las crisis más frecuentes son focales pero

pueden ser de otro tipo, como generalizadas, atónicas, mioclónicas o espasmos epilépticos. Las

crisis pueden aparecer a cualquier edad, incluso en la edad adulta. 7; 9

La importancia de los trastornos neuropsiquiátricos como determinantes primordiales de la calidad

de vida de los pacientes ha hecho que éste sea un aspecto central a controlar y se recomiendan

evaluaciones cognitivas y de comportamiento periódicas en el seguimiento de estos enfermos. La

paciente del caso niega antecedentes de convulsiones u otro síntoma neurológico durante su

infancia y a lo largo de su vida. Sin embargo, fue referida al servicio de neurología con el fin de

descartar enfermedad y compromiso neurológico. No se hallaron alteraciones.10, 6

Siguiendo con el abanico de manifestaciones clínicas del CET la afectación renal es la segunda

causa de morbilidad en los pacientes afectos, por detrás de los trastornos neurológicos. El

angiomiolipoma es la lesión tumoral renal más frecuente. Aparece a lo largo de la infancia hasta

llegar a afectar al 80% de los niños mayores o adultos. La complicación más frecuente de los

angiomiolipomas es la hemorragia, que es más frecuente cuando una lesión supera los 4 cm de

diámetro. El dolor también puede ser un síntoma importante. Cuando alcanzan gran tamaño

pueden causar además problemas urológicos por desplazamiento o compresión de la vía urinaria.

Los quistes son la segunda lesión renal en orden de frecuencia. Presentes en el 17% de los

pacientes en edad pediátrica y en un 47% de los adultos. A menudo son múltiples y bilaterales. Se

ha descrito su involución espontánea. La enfermedad poliquística renal se presenta en menos del

6
5% de los casos. Se debe a deleciones del cromosoma 16 que afectan simultáneamente a los

genes contiguos TSC2 (causante del CET) y PKD1 causante de la enfermedad poliquística renal

autosómico dominante. La paciente en cuestión niega antecedentes de enfermedad renal y no

presentó ningún tipo de manifestación ni alteración en su evaluación nefrológica.

Entre el 50-60% de los enfermos con CET presentan compromiso cardíaco. El rabdomioma

cardíaco es un tumor benigno, a menudo multifocal, asintomático. Se presentan en el 58% de los

recién nacidos, incluso pueden llevar al diagnóstico intrauterino, y en el 18% de los adultos.

Pueden causar insuficiencia cardíaca en la niñez y tienden a involucionar espontáneamente entre

la infancia y la adolescencia. Cerca del 80% al 95% de los pacientes con rabdomiomas múltiples

padecen CET.12

El compromiso oftalmológico ocurre con una frecuencia del 87%. La expresión más característica

son los hamartomas retinianos. Afectan un 30 a 50 % de los pacientes, son asintomáticos, rara vez

afectan a la agudeza visual y no requieren tratamiento. Las máculas hipocrómicas en la retina son

el equivalente a las máculas cutáneas.12

Debido al antecedente de hipertensión arterial sistémica y las complicaciones cardiovasculares

relacionadas al CET, la paciente fue referida para su evaluación en el servicio de cardiología donde

se logró descartar afectación cardiaca. Igualmente fue referida a oftalmología para su evaluación

pero no se hallaron alteraciones. La paciente actualmente se encuentra en seguimiento.

El diagnóstico de CET se ha basado clásicamente en las manifestaciones clínicas y radiológicas.

Se utilizan una serie de criterios clínicos diagnósticos desde 1979, que se consensuaron en 1992.

En julio de 1998 la Tuberous Sclerosis Alliance y el National Institute of Health de Estados Unidos

se reunieron para revisar y evaluar dichos criterios y en el 2012 se realizó una actualización

internacional de los mismos en la que, el cambio más destacable fue la inclusión de los estudios

moleculares como suficientes para el diagnóstico, siempre que la mutación detectada en TSC1 o

TSC2 sea claramente patogénica.11

7
La identificación de una mutación patogénica en TSC1 o TSC2 en ADN obtenido de tejido normal

es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo de CET. Una mutación patogénica se define

como aquella que claramente inactiva la función de las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2.

Los criterios para el diagnóstico clínico se dividen en criterios mayores y menores como se muestra

en la tabla N°1. El diagnóstico definitivo consiste en contar con dos criterios mayores o un criterio

mayor y dos menores mientras que se puede estar en presencia de un diagnóstico posible o

probable al contar con un criterio mayor o dos o más criterios menores.11

La paciente no fue sometida a estudios genéticos para detectar mutaciones en los genes TSC1 y

TSC2, no obstante, presentó 3 criterios mayores: los angiofibromas faciales, el parche de

Shagreen y los tumores de Koenen con los cuales se realizó el diagnóstico definitivo de CET.

El tratamiento para el CET varía de acuerdo a las manifestaciones clínicas de la enfermedad pero

en líneas generales y en base a los hallazgos genéticos moleculares y el entendimiento de la

fisiopatología del CET se postula el uso de inhibidores del mTOR, los cuales demostraron la

capacidad de reducir el tamaño de los tumores, mejorar el riñón y la función pulmonar y reducir los

síntomas de la piel.12 La rapamicina y los inhibidores del mTOR tienen un efecto inmunosupresor

y antiproliferativo que se utiliza en oncología para la terapia del tumor. Desde hace muchos años,

la rapamicina además de actuar como antibiótico regula el mecanismo del mTOR activado y

múltiples estudios sugieren que la rapamicina y sus análogos pueden ser eficaces en el tratamiento

del CET y las diferentes manifestaciones relacionadas.6, 12

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9
Tablas e Imágenes

Tabla N°1: Criterios diagnósticos según el Consenso Internacional de Complejo de

Esclerosis Tuberosa 2012.

Criterios genéticos Mutación patológica en los genes TSC1 o TSC2 en el ADN de tejidos
normales

Máculas hipomelanóticas (≥ 3, al menos de 5 mm de diámetro)

Angiofibromas (≥ 3) o placas cefálicas fibrosas

Fibromas ungueales (2 o más) (≥ 2)

Placa chagrín

Criterios mayores Hamartomas retinianos múltiples

Displasias corticales (incluye túberes y líneas de migración radial de

sustancia blanca cerebral)

Nódulos subependimarios

Astrocitoma subependimario de células gigantes

Rabdomiomas cardiacos

Linfangioleiomiomatosis

Angiomiolipomas renales (≥ 2)

Lesiones cutáneas en confeti

Defectos en esmalte dental (> 3)

Fibromas orales (≥ 2)
Criterios Menores
Parches retinianos acrómicos

Quistes renales múltiples

Hamartomas extrarrenales

10
Imagen N°1

Múltiples tumores en placa y lecho ungueal de manos y pies, con forma alargada, ovoide y

puntiforme y tamaños que varían entre 3-10 mm de longitud, algunos del color de la piel y otros

rosados, hiperqueratósicos (tumores de Koenen)

Imagen N°2

Placa hiperpigmentada irregular, superficie rugosa, en región lumbar (parche de Shagreen)

11
Imagen N°3

Múltiples pápulas hiperpigmentadas, de diferentes tamaños, localizadas en región centro facial

(angiofibromas)

Imagen N°4

Resección quirúrgica de la lesión en hallux derecho y las lesiones de los otros dedos del pie

derecho fueron tratadas con dos dosis de bleomicina sulfato 1mL vía subcutánea.

12
Imagen N°5

Diferencia entre pie derecho e Izquierdo actualmente. Pie derecho después del tratamiento y pie

izquierdo en espera de inicio de tratamiento.

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