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Felbamate
D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot

Le felbamate est un antiépileptique indiqué, en seconde intention et en complément du traitement

antérieur, dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le felbamate est bien absorbé par voie orale, sans
influence de l’alimentation, faiblement fixé sur l’albumine plasmatique, métabolisé dans le foie pour
donner trois métabolites de phase I principaux. Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière
hématoencéphalique et sont éliminés à 40-60 % par voie urinaire. La demi-vie d’élimination est de 16 à
23 heures. Le STP du felbamate est justifié par : un faible index thérapeutique, de nombreuses
interactions médicamenteuses pharmacocinétiques, des relations concentrations–effets thérapeutiques
et toxiques (sauf pour les effets indésirables majeurs : aplasie médullaire, insuffisance hépatique aiguë)
bien démontrées. Il repose sur la mesure de la concentration résiduelle (Cmin) du felbamate, par
technique chromatographique. La zone thérapeutique admise (sur la base d’études rétrospectives) est de
50 à 110 µg/ml.
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Mots clés : Antiépileptique ; Syndrome de Lennox-Gastaut ; Interactions pharmacocinétiques ; HPLC ; Cmin

Plan Indications, posologie et périodicité

d’administration
¶ Présentation 1
Médicament orphelin pour le traitement du syndrome de
Identification, spécialité 1
Lennox-Gastaut à partir de 4 ans, en seconde intention et en
Formes galéniques, voies et mode d’administration 1
complément du traitement antérieur. Une évaluation rigoureuse
Indications, posologie et périodicité d’administration 1
de l’efficacité du felbamate doit être effectuée après 2-3 mois de
Justification du suivi thérapeutique pharmacologique 1
traitement, et le traitement poursuivi seulement chez les
¶ Pharmacocinétique 2 patients ayant montré une amélioration clinique majeure.
Facteurs influençant la pharmacocinétique du felbamate 2 Voie orale :
Interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 2 • chez l’adulte et l’adolescent de plus de 14 ans : la posologie
¶ Conditions préanalytiques 2 initiale recommandée est de 600 à 1200 mg/j en deux ou
Prélèvement, transport, conservation 2 trois prises ; elle sera augmentée par paliers de 600 à 1200 mg
Conservation préanalytique 2 jusqu’à un maximum de 3600 mg/j en trois à quatre prises ;
¶ Méthodes analytiques 2 • chez l’enfant de 4 à 14 ans : la posologie initiale recomman-
Substances dosées 2 dée est de 7,5 à 15 mg/kg/j en deux à trois prises ; elle sera
Techniques analytiques 2 augmentée par paliers de 7,5 à 15 mg/kg/j, jusqu’à un
Critères de qualité 2 maximum de 45 mg/kg/j sans dépasser 3600 mg/j en trois à
Contrôle de qualité 2 quatre prises.
¶ Interprétation 2 Justification du suivi thérapeutique
Zones thérapeutiques 2
Adaptation de posologie par méthodes pharmacocinétiques 2 pharmacologique
Nombreuses interactions médicamenteuses pharmaco-
cinétiques.
Relation concentration-effets : des essais cliniques de type
■ Présentation suivi de cohorte ont montré des taux plasmatiques entre 18 et
52 µg/ml (moyenne 32,5 µg/ml) ou entre 9 et 134 µg/ml. Les
Identification, spécialité patients qui avaient les concentrations les plus élevées (44-
134 µg/ml) étaient les mieux contrôlés mais présentaient aussi
DCI : felbamate. le plus d’effets indésirables, en particulier d’anorexie. Une marge
Nom de spécialité : Taloxa®. thérapeutique de 50-110 µg/ml a été proposée, à partir d’études
rétrospectives, en considérant le nombre de patients répondeurs
Formes galéniques, voies et mode par tranches de concentrations plasmatiques mesurées.
Au-dessus de la concentration de 100 µg/ml, l’efficacité était
d’administration maximale, à la fois en mono- et en polythérapie, mais la
Comprimés dosés à 400 et 600 mg ; suspension buvable dosée fréquence des effets indésirables augmentait. Chez des enfants
à 600 mg/5 ml. atteints du syndrome de Lennox-Gastaut le contrôle des crises

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Tableau 1. de 50 % les concentrations de son métabolite époxy. Le felba-

Caractéristiques pharmacocinétiques du felbamate. mate augmente les concentrations de phénobarbital (20-25 %)
Absorption digestive Non influencée par l’alimentation.
en réduisant sa parahydroxylation. Il a une action mineure sur
Atteint son maximum 2 à 6 h après les concentrations de lamotrigine (+ 10-15 %) et de vigabatrin
l’administration (+ 13 %). Le felbamate provoque une augmentation des
concentrations du clobazam et une accumulation de son
métabolite, le N-desméthyl-clobazam.
Biodisponibilité 90 %
Le felbamate peut diminuer l’efficacité de la contraception
orale.
Liaison aux protéines plasmatiques 20 à 25 %, essentiellement sur
l’albumine
■ Conditions préanalytiques
Distribution Le felbamate et ses métabolites
traversent la barrière Prélèvement, transport, conservation
hématoencéphalique Nature : plasma (pas de restriction concernant l’anticoagu-
lant) ou sérum.
Volume apparent de distribution 0,7-0,9 l/kg Horaires préférentiels de prélèvement : juste avant l’adminis-
tration suivante (Cmin).
Métabolisme Hépatique, par hydroxylation et
conjugaison. Trois métabolites Conservation préanalytique
principaux : para-hydroxy- Stable à + 4, – 20 et – 78 °C au moins 1 mois.
felbamate, 2-hydroxy-felbamate et
acide 3-carbamoyloxy-2-
phénylpropionique. Leur ■ Méthodes analytiques
concentration plasmatique est
faible et ils ne contribuent pas à Substances dosées
l’action pharmacologique du
felbamate Felbamate, éventuellement ses métabolites.

Élimination 40 à 60 % par voie urinaire

Clairance Clairance de 47 à 57 ml/min. La
cinétique plasmatique est linéaire
Demi-vie d’élimination 16 à 23 h
était meilleur pour une concentration moyenne de 45 µg/ml
que pour une concentration de 18 µg/ml.
L’index thérapeutique du felbamate est donc faible.
Des effets indésirables très graves, potentiellement mortels,
peuvent être provoqués par cette molécule (aplasie médullaire,
insuffisance hépatique aiguë), ce qui en limite l’utilisation. Ces
effets indésirables graves ne sont cependant pas
concentration-dépendants.
■ Pharmacocinétique (Tableau 1)
Facteurs influençant la pharmacocinétique
du felbamate
Âge : la clairance du felbamate est augmentée de 40 % chez
l’enfant de 2 à 12 ans.
Insuffisance rénale : la clairance et l’excrétion rénale du
felbamate sont diminuées tandis que la demi-vie, le Cmax et
l’AUC sont augmentés chez le patient insuffisant rénal, d’autant
plus que la clairance de la créatinine est diminuée.
Interactions médicamenteuses d’ordre
pharmacocinétique
L’association avec un inducteur enzymatique (phénytoïne,
carbamazépine) réduit la demi-vie du felbamate. L’association
avec le valproate de sodium augmente les concentrations du
felbamate d’un facteur 2. La gabapentine augmente la demi-vie
du felbamate du fait d’une compétition au niveau de l’élimina-
tion rénale.
Le felbamate est un inhibiteur du CYP2C19. L’addition de
felbamate augmente les concentrations de phénytoïne et de
valproate de sodium de 20 à 40 % (il inhibe la b-oxydation du
valproate mais augmente la glucuroconjugaison) et décroît les
concentrations de carbamazépine de 20 à 25 %, en augmentant
Techniques analytiques
Plusieurs techniques de dosage du felbamate en HPLC avec
détection spectrométrique ont été publiées, certaines entière-
ment automatisées. Des techniques d’extraction liquide/liquide
et liquide/solide ont été utilisées.
Certaines méthodes permettent le dosage simultané de
plusieurs antiépileptiques.
Le felbamate et ses métabolites peuvent éventuellement être
dosés dans le plasma ou dans l’urine, par HPLC ou LC/MS.
Des techniques d’électrophorèse capillaire et de chromatogra-
phie gazeuse en ionisation de flamme ont également été
publiées.
Critères de qualité
Gammes de quantification requises : 10-400 µg/ml.
Limite de quantification : 10 µg/ml.
Précision intra-essai et inter-essai : CV < 20 % à la LOQ,
CV < 15 % pour les autres niveaux de concentration.
Spécificité : vérifier l’absence d’interférences de matrice par
l’utilisation de blancs biologiques ainsi que l’absence d’interfé-
rences de métabolites et médicamenteuses.
Contrôle de qualité
En l’absence de contrôles de qualité internes ou externes
commercialement disponibles, des contrôles doivent être
préparés au laboratoire par surcharge de plasma vierge avec du
felbamate à trois niveaux de concentration.
■ Interprétation
Zones thérapeutiques
La relation concentration/effet n’est pas clairement établie,
mais la fréquence des effets indésirables croît avec la concentra-
tion plasmatique. La marge thérapeutique peut être considérée
comme définie et comprise entre 50 et 100-110 µg/ml.
N.B. En monothérapie, à une posologie de 3600 mg/j corres-
pondent des concentrations plasmatiques de l’ordre de 60 à
90 µg/ml en moyenne.
Adaptation de posologie par méthodes
pharmacocinétiques
Elle est non justifiée.

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D. Bentué-Ferrer, Maître de conférences des Universités, Praticien Hospitalier.

O. Tribut, Praticien hospitalier.
Service de pharmacologie clinique, hôpital Pontchaillou, 2, rue H.-Le-Guilloux, 35033 Rennes, France.
J.-C. Alvarez, Maître de conférences des Universités, Praticien Hospitalier.
Laboratoire de pharmacologie-toxicologie, CHU Raymond-Poincaré (AP-HP), 104, boulevard R.-Poincaré, 92380 Garches, France.
M.-J. Royer-Morrot, Praticien Hospitalier.
Service de pharmacologie-toxicologie, CHU de Nancy, 29, avenue de Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Felbamate. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0105, 2006.

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