VALIDACIÓN DE UN MÉTODO DE ESPECTROFOTOMÉTRICO

PARA LA CUANTIFICACIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO EN

TABLETAS DE NIFEDIPINO 10 MG

INTRODUCCIÓN

El nifedipino es un potente vasodilatador periférico que se usa en el

tratamiento de la hipertensión arterial y en la angina de pecho crónica
estable y la angina variante (de Prinzmetal).1-3

Muchos métodos se han reportado para la determinación de nifedipino,

tanto en materia prima como en productos terminados. La
espectrofotometría UV-Vis es uno de los métodos más utilizados para
estos propósitos.4-7 La gran mayoría de los métodos reportados en la
literatura permiten una cuantificación indirecta del nifedipino, ya que
se requieren reactivos capaces de formar compuestos coloreados con
el nifedipino para poder ser detectados luego en la zona visible del
espectro.

En este trabajo se desarrolló un método analítico directo por

espectrofotometría ultravioleta para la cuantificación de nifedipino en
la forma terminada de tableta con en el empleo de etanol al 96 % como
solvente.

El desarrollo de técnicas analíticas novedosas es un problema

cotidiano. Siempre que esto sucede se exige como parte integral del
estudio la validación del método en cuestión.8 La validación de un
método es aquel proceso por el cual se establece mediante estudios de
laboratorio que su capacidad satisface los requisitos para las
aplicaciones deseadas.9 Este trabajo tiene como objetivos realizar la
validación de una técnica espectrofotométrica para la determinación de
nifedipino en la forma terminada tableta y proponer este método para
su control químico de calidad.

MÉTODOS

Materiales

Las tabletas de nifedipino de lotes industriales así como el placebo

correspondiente a dichas tabletas fueron suministradas por los Laboratorios
MedSol, Cuba. Se empleó nifedipino estándar de referencia certificada en el
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM) con una base
hidratada (BH) de 99,51 %. Se utilizó papel toalla y papel de filtro cuantitativo.

Reactivos

Se utilizó etanol 96 % y metanol para análisis (Merck), etanol de producción

nacional (cumple requerimientos USP-27) y patrones de productos de
degradación dimetil 4-(2-nitrofenil)-2, 6-dimetilpiridina -3,5-dicarboxilato
(nifedipino impureza A) y dimetil 4-(2-nitrosofenil)-2, 6-dimetilpiridina -3,5-
dicarboxilato) (nifedipino impureza B) (USP).

Preparación de la disolución muestra de nifedipino

Se pesó 20 tabletas de nifedipino, se determinó el peso promedio y se trituraron

en un mortero. Se pesó polvo de tabletas equivalente a 15 mg de nifedipino, se
transfirió a un frasco volumétrico de 50 mL y se le adicionó 30 mL de etanol al
96 %, lo cual se agitó mecánicamente durante 30 min en una zaranda. Se enrasó
con etanol al 96 % y se filtró, y se desecharon los primeros 15 mL del filtrado. Se
pipetearon 5 mL y se transfirieron a un frasco volumétrico de 50 mL. Se enrasó
con etanol al 96 %. Se obtuvo una solución con una concentración de 30 mg/L.
Se determinó la absorbancia a 342 nm.

Preparación de la disolución de nifedipino patrón de referencia

Se pesaron 50 mg de nifedipino sustancia de referencia y se transfirió a un frasco

volumétrico de 100 mL. Se adicionó 60 mL de etanol 96 % y se agitó hasta total
disolución. Se enrasó con el mismo solvente, se pipetearon 3 mL de la solución,
se transfirieron a un frasco volumétrico de 50 mL y se enrasó con etanol al 96 %.
Se obtuvo una solución con una concentración de 30 mg/L. Se determinó la
absorbancia a 342 nm. Una vez determinada la absorbancia de la muestra y el
patrón de referencia, se calculó el porcentaje de principio activo mediante la
ecuación siguiente:

Validación del método espectrofotométrico empleado en la cuantificación

En la validación del método se utilizaron como parámetros de aceptación los

establecidos por la USP-27.9 Los parámetros estudiados fueron:

Linealidad: se prepararon 5 disoluciones muestras de nifedipino, cada una por

triplicado, con concentraciones de 15; 21; 30; 37,5 y 45 µg/mL, correspondientes
al 50, 70, 100, 125 y 150 % de la concentración de trabajo. Se construyeron
curvas de absorbancia contra concentración y se efectuó un análisis de
regresión, calculando el coeficiente de regresión (r), el coeficiente de
determinación (r2), coeficiente de variación de los factores de respuesta (CVf),
las pendientes, interceptos y significación de estas. Los criterios de aceptación
son: CVf £ 5 %; r ³ 0,99; r2 ³ 0,98; intercepto no significativamente diferente de
cero y la pendiente altamente significativa.

Exactitud: este ensayo se realizó por el método de los placebos cargados. Se

prepararon disoluciones muestras de nifedipino con concentraciones de 25,5;
28,5; 30; 31,5 y 34,5 µg/mL correspondientes al 85, 95, 100, 105 y 115 % de la
concentración de trabajo. Se compararon las medias de los porcentajes
calculados con los porcentajes adicionados a través de una prueba de la t de
Student así como las dispersiones para cada uno de los niveles evaluados
mediante la prueba de Cochran. Se calcularon los estadígrafos totales
expresados como porcentaje de recobro (% R) y coeficiente de variación (CV).
Los criterios de aceptación son: % R = 97-103 %; CV £ 3,0 %. Se construyó una
recta ploteando los porcentajes adicionados contra los porcentajes calculados.
La similitud entre ambos parámetros se demuestra al obtener una recta con
intercepto y pendiente no estadísticamente diferentes de 0 y 1 respectivamente,
verificado a través de una prueba de la t de Student.

Precisión: este parámetro incluye la precisión intermedia y la repetibilidad.

Precisión intermedia: este ensayo se realizó con disoluciones muestras de

nifedipino con concentraciones de 30 µg/mL correspondientes al 100 % de la
concentración de trabajo, por cuadruplicado, por 2 analistas, durante 3 días sin
variar las condiciones experimentales. Se compararon las dispersiones por días
y por analistas a través de una prueba de G Cochran. El coeficiente de variación
de los estadígrafos totales debe ser menor o igual al 3,0 %.

Repetibilidad: este ensayo se realizó con disoluciones muestras de nifedipino

con concentraciones de 21; 30 y 34,5 µg/mL correspondientes al 70, 100 y 115
% de la concentra ción de trabajo, por el mismo analista, en el mismo laboratorio,
el mismo día y con el mismo equipo y reactivos, realizando cada nivel por
sextuplicado. Se compararon las dispersiones de los 3 niveles de concentración
a través de una prueba de G Cochran. Los coeficientes de variación de los
porcentajes de contenido para cada nivel de concentración deben ser menores
o iguales al 1,5 %.

Especificidad al placebo: en este ensayo se compararon las regresiones

lineales de soluciones de nifedipino patrón de referencia, correspondientes al 50,
70, 100, 125 y 150 % de la concentración de trabajo (concentraciones de 15; 21;
30; 37,5 y 45 µg/mL respectivamente), con placebo y sin este, no debió de existir
diferencias significativas entre las pendientes y los interceptos de ambas rectas.

Especificidad a los productos de degradación: en este ensayo se prepararon

4 soluciones de trabajo: soluciones de nifedipino a la concentración de trabajo
(30 µg/mL); soluciones de nifedipino con un 2 % del producto de degradación A;
soluciones de nifedipino con un 2 % del producto de degradación B; y soluciones
de nifedipino con un 2 % de la mezcla de ambos productos, cada solución
preparada por triplicado. Se determinaron los espectros UV de soluciones de
ambos productos de degradación para observar la posible interferencia de estos
en la evaluación del principio activo. Se efectuó un análisis de varianza entre las
muestras que contenían solamente al nifedipino y las que contenían el nifedipino
más los productos de degradación; no debió existir diferencias significativas
entre las absorbancias obtenidas entre las soluciones.

Robustez: en este ensayo se trabajó con porcentajes de etanol del 96; 94,9 y
92 %; papel de filtro cualitativo y papel toalla; longitudes de onda de lectura de
342 ± 3 nm y extracción del principio activo en zaranda y baño ultrasónico. Se
evaluó cada parámetro estudiado la similitud o no de las poblaciones
correspondientes al método normal propuesto y los alternativos.

El procesamiento estadístico de todos los ensayos del proceso de validación se

realizó con el programa de cómputo STATGRAPHICS Plus versión 5.1.

RESULTADOS

El primer parámetro evaluado en el proceso de validación fue la linealidad (tabla

1). El procesamiento estadístico de los resultados mostró valores de coeficientes
de correlación r igual a 0,9957, coeficiente de determinación de 0,9915 y
coeficientes de variación de los factores de respuesta de 4,74 %. El análisis
estadístico de regresión ofreció un intercepto que no es estadísticamente
diferente de cero: 0,00175 con una probabilidad de 0,8824. La pendiente resultó
ser altamente significativa: 0,0142 con una probabilidad de 0.0000, o sea menor
de 0,05.
En el parámetro de exactitud la comparación de las medias de los porcentajes
calculados y los porcentajes adicionados, para cada nivel estudiado, mostró
valores de p mayores de 0,05 (tabla 2). Se obtuvo un coeficiente de recobro total
R de 100,13 % así como un CV de 0,49 %. En la tabla 3 se muestra el
procesamiento estadístico de la recta obtenida al graficar % adicionado contra
% recuperado. Para el caso del intercepto, este no difiere estadísticamente del
valor cero dado por un p-valor superior a 0,05. De igual forma ocurre con la
pendiente, al compararse con la población constituida por los factores de
respuesta con el valor uno. En este caso se demostró que la pendiente no es
diferente estadísticamente de uno para un 95 % de confianza dado por un p-
valor de 0,187779, o sea superior a 0,05.
En el caso de la precisión intermedia (tabla 4), se obtuvieron valores de p asociado
a la prueba de Cochran superiores a 0,05 (0,2798 entre días y 0,3665 entre
analistas). El valor del coeficiente de variación resultó ser de 0.81%, o sea, menor
del 3 %, límite superior establecido para este ensayo.
En la repetibilidad (tabla 5) se obtuvo un valor de p asociado a la prueba de
Cochran de 0,1842, o sea, superior a 0,05. De igual forma se aprecia un valor total
de CV de 0,41 %, o sea, menor de 1,5 %, límite establecido para este método.
En la especificidad del método al placebo se compararon las regresiones lineales
obtenidas con placebo y sin este (tabla 6), se demostró que los interceptos no
son diferentes significativamente de cero, dado por valores de p superiores a
0.05. La igualdad de las pendientes se evaluó mediante el método de contraste
múltiple de rango (tabla 7) y se demostró que hay un 95 % de confianza de que
ambas pendientes son iguales.
En la figura se observan los espectros UV de cada una de las especies en
estudio para el caso de la especificidad a los productos de degradación. La
contribución de absorbancia de cada uno de los productos a 342 nm
aparentemente es limitada. Para determinar la magnitud de esta contribución
se realizó un análisis de varianza entre las muestras que contenían solamente
al nifedipino y las que contenían el nifedipino más los productos de
degradación (tabla 8), se obtuvo un valor de p asociado a la prueba de Fischer
de 0,1063, o sea, superior a 0,05.
En la tabla 9 se observan los resultados obtenidos en el parámetro robustez.
Como se observa, para todas las condiciones se obtuvieron valores de p
asociados a la prueba de Fisher superiores a 0,05.

DISCUSIÓN

Al analizar los resultados obtenidos en la linealidad se pudo demostrar que el

valor de coeficiente de correlación r se acercó bastante a la unidad, además se
obtuvo un coeficiente de determinación r2, coeficiente de variación de los factores
de respuesta CVf, pendiente e intercepto dentro de los límites exigidos. Todo lo
anterior permite afirmar que existe una buena correlación entre la concentración
y la respuesta obtenida (valores de absorbancia), lo cual demuestra linealidad
en el rango de concentraciones estudiadas.

En el ensayo de exactitud, los resultados se expresaron en función del

coeficiente de recobro R y el coeficiente de variación CV. Como se puede
evidenciar en la tabla 2, el método propuesto es exacto, ya que los valores de
porcentajes de recobro y coeficientes de variación se encuentran dentro del
intervalo establecido. El ploteo de % adicionado contra % recuperado mostró una
recta con intercepto y pendiente no estadísticamente diferentes de cero y uno
respectivamente Este resultado demuestra que nos encontramos frente a una
recta tipo y= x, por lo que se puede afirmar que el procedimiento no tiene sesgo
ya que se logra la recuperación total del nifedipino.

Los resultados del estudio de precisión intermedia indican que no existen

diferencias estadísticamente significativas entre las desviaciones estándares de
los resultados obtenidos en los 3 días ensayados y por los 2 analistas, dado por
valores de probabilidad (entre los días y entre los analistas) mayores de 0,05
para un 95 % de confiabilidad. Se obtuvo un valor de CV menor del límite
establecido para este método, lo que demuestra que los resultados son
independientes del día en que se haga el análisis y de la habilidad del analista
que lo ejecute.

recubrimiento estético sobre la liberación de tabletas osmóticas

bicompartimentales de Nifedipino

Métodos

Elaboración y control de calidad de los comprimidos osmóticos

Elaboración de la capa de fármaco.

Las materias primas correspondientes a la capa de fármaco se mezclaron por 12

minutos en un mezclador de pantalón de 500 ml y de esta mezcla se pesó la
cantidad correspondiente a la primera capa (147 mg) y se comprimió a 0.75
toneladas por 10 s en una prensa hidráulica (Carver, modelo 3912) usando una
matriz de 10 mm de diámetro, para obtener núcleos de 220 mg y lotes de 200
núcleos bicompartimentales por formulación. Las formulaciones utilizadas en la
elaboración de las tabletas bicompartimentales se muestran en la Tabla 1.
Elaboración de la capa osmótica

Se pesaron 73 mg de la mezcla para la capa de empuje y se colocaron en la

matriz de 10 mm de diámetro; posteriormente se colocó el comprimido de la
capa del fármaco y se comprimió a 0.75 toneladas por 10 s.

Todos los procedimientos y pruebas se realizaron en condiciones de oscuridad

parcial con la finalidad de proteger al fármaco que es fotosensible. 11,12

Control de calidad

A los comprimidos de las dos formulaciones se les determinaron: dimensiones

espesor y diámetro (n=10), variación de peso (n=10), resistencia a la fractura
(n=10) y friabilidad (6 g) antes de someterlos al proceso de recubrimiento
pelicular.

Membrana semipermeable de los comprimidos

El proceso utilizado en la formación de la membrana semipermeable a los

comprimidos bicapa fue el de recubrimiento pelicular en bombo convencional
Erweka de 15 litros. Las condiciones empleadas durante el proceso se
muestran en la Tabla 2. Las tabletas de los dos lotes se colocaron en el bombo
y se adicionaron tabletas placebo de mayor diámetro para llegar al peso de 488
g.
La cantidad de dispersión de recubrimiento que se preparó corresponde a un
aumento en peso del 19 %, porcentaje que garantizó su integridad y se resume
en los siguientes pasos:

1. El PEG 400 (3 % p/p en la formulación) se disolvió en agua.

2. Se añadió lentamente a la disolución de PEG la acetona como co-disolvente.

3. Finalmente se incorporó el CAB (6 % p/p en la formulación) mientras se

agitaba con un Homogeneizador (Confram Compact Digital, mod. BCD 2002),
para reducir la separación de fases.

Al finalizar el recubrimiento se calculó el incremento en peso, rendimiento y se

realizó el control de calidad de los comprimidos de cada lote sin perforar,
mediante las pruebas de resistencia a la fractura (n=10), friabilidad (6 g) y
variación de peso (n=10).

Perforación de los comprimidos

La perforación de los comprimidos osmóticos se realizó de forma manual por

medio de un taladro con una broca de 1 mm y con profundidad mayor al espesor
de la membrana semipermeable (mayor a 300 µm). Se tomaron microfotografías
del orificio y espesor de la película de recubrimiento mediante un microscopio
electrónico de barrido (Jeol JSM-59000 LV).

Recubrimiento pelicular estético.

Para mejorar el aspecto de los comprimidos osmóticos de ambos lotes se realizó

un recubrimiento estético empleando una dispersión al 20 % de sólidos de
OPADRY II Green 85F11758 (Lote TS4817) incrementando su peso en un 3 %.
Y para evaluar la influencia del recubrimiento estético en la liberación, se realizó
la prueba de disolución tanto a los comprimidos osmóticos con y sin
recubrimiento estético. Las condiciones del proceso se muestran en la Tabla 3.
Prueba de disolución

El método de disolución para la evaluación de las tabletas fue el referido en la

USP 3313 para tabletas de liberación prolongada que declaran tener 30 mg de
Nifedipino. El aparato utilizado fue el de paletas (aparato 2) a una velocidad de
100 rpm y los comprimidos se colocaron con un dispositivo de inmersión.

La Fase 1 consistió de 900 ml de una solución amortiguadora de fosfatos 0.05 M

pH 7.5 y se tomó la muestra a la hora de iniciada la prueba.

En la Fase 2 se retiró el comprimido junto con el dispositivo de inmersión del

medio 1 y se reemplazó por el medio 2 que contenía lauril sulfato de sodio al 0.5
% en fluido gástrico simulado sin enzimas pH 1.2 en 900 ml. Los tiempos de
muestreo para esta fase fueron a las 1, 4, 8 y 12 horas.13

Cuantificación del Nifedipino

Se prepararon dos soluciones estándares, una con el Medio 1 y otra con el Medio
2, empleados en la prueba de disolución, ambos con una concentración conocida
de Nifedipino (0.034 mg/mL), el Nifedipino fue solubilizado con 10 mL de metanol
y se aforó a 250 ml.13 Las muestras y soluciones estándares se leyeron en un
espectrofotómetro de UV-Visible (Cary 50, Varian) a una longitud de onda de 238
nm.13 Los criterios de aceptación fueron los mismos que los sugeridos por la USP
33, ver Tabla 4.
Resultados y discusión

Resultados

Elaboración y control de calidad de los comprimidos osmóticos

Los comprimidos bicapa de las dos formulaciones elaboradas presentaron

durezas adecuadas (F1, 12.90 ± 2.12 y F2, 12.67 ± 0.91 Kgf) y mínima friabilidad
(F1 de 0.108 % y F2 de 0.012 %) para soportar la posible erosión provocada
durante la etapa del recubrimiento pelicular.

Respecto a la variación de peso, los dos lotes pasaron la prueba ya que el límite
de la prueba es % CV < 6 %15 y las formulaciones presentaron F1, 0.48 % y F2,
0.38 %.14, 15, 16

Membrana semipermeable de los comprimidos y Perforación de las

tabletas

El rendimiento del lote recubierto fue del 97.2 % con un aumento en peso del 19
%, el cual garantizó la integridad del comprimido y su funcionalidad. En el
presente trabajo se utilizó una broca de 1 mm para realizar el orificio de las
tabletas osmóticas y a manera de ejemplo en la figura 1 se muestran dos
microfotografías de los comprimidos osmóticos bicompartimentales de la
formulación 2, donde se puede apreciar que el diámetro promedio de las
perforaciones fue de 1.03 mm. Orificio menor que el límite máximo que varios
autores7,9,17,18 recomiendan (1.41 mm) para que la presión osmótica sea el
mecanismo predominante de la liberación y no la difusión.
En la figura 1B se tiene un corte transversal del comprimido osmótico donde se
puede apreciar el diámetro y la profundidad de la perforación realizada sobre la
membrana semipermeable de 931 y 450 micrómetros respectivamente.

Recubrimiento estético

En el recubrimiento estético se utilizó un OPADRY II Green con un aumento en

peso del 3 %. En la figura 2 se muestra el corte transversal de un comprimido de
la formulación 2 con la membrana semipermeable y el recubrimiento estético,
observándose un espesor de membrana entre 274 y 303 µm. Este espesor de
membrana se encuentra dentro de los valores reportados por Baena y cols.
(2006), que para tener una membrana funcional, con resistencia mecánica y
enzimática al tracto gastrointestinal, ésta deberá poseer un grosor de entre 200
y 300 µm.9,17

Prueba de disolución

En esta prueba se utilizaron los dispositivos de inmersión recomendados por la

USP 33 con la finalidad de mantener al comprimido osmótico con el orificio hacia
arriba, evitando un taponamiento con el fondo del vaso del disolutor y
comprometer la liberación.

Los perfiles de liberación del nifedipino obtenidos en la prueba in vitro para los
comprimidos osmóticos bicompartimentales sin recubrimiento estético se
muestran en la Tabla 5 y Figura 3, y los perfiles de las mismas formulaciones
pero con recubrimiento estético se muestran en la Tabla 5 y Figura 4.
Los porcentajes de recobro obtenidos para las dos formulaciones sin recubrimiento
estético, cumplen con el porcentaje de nifedipino liberado hasta las 5 horas de
liberación total. Al finalizar la prueba la formulación 1 (66.10 %) presentó un
porcentaje de liberación bajo y la formulación 2 (76.01 %), aunque liberó mayor
cantidad, no fue suficiente para alcanzar el 80 % recomendado por la USP 33. El
porcentaje de liberación de Nifedipino de ambos lotes con recubrimiento estético
cumplió con las especificaciones marcadas en la USP 33.

Discusión
El nifedipino es un fármaco poco soluble en agua, razón por la cual se formuló
en un comprimido osmótico bicompartimental. En este sistema osmótico se
favorece que el Nifedipino se encuentre suspendido. Así, el objetivo de
incorporar en esta capa óxido de polietileno (PEO) e hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) fue el de observar el efecto de la viscosidad sobre la uniformidad del
fármaco y la velocidad de liberación.

El HPMC (Methocel K4M) se utilizó en la formulación 1 (5.44 %) en la capa que

contiene al Nifedipino y en la formulación 2 se utilizó casi el doble de HPMC
(Methocel E50LV) (10 %) que es un HPMC de menor peso molecular. Se observó
que al utilizar el HPMC de menor viscosidad (50 mPa s)pero en mayor cantidad
se favoreció una liberación más constante y mayor que cuando se utilizó el
HPMC de mayor viscosidad (4,000 mPa s).

El PEO (Polyox WSR 80) utilizado en el presente trabajo tenía un peso molecular
de 200 000,peso molecular menor al empleado por Liu y colaboradores (2000)
que fue de 300,000 y se considera que su hinchamiento al entrar en contacto
con el agua fue el adecuado y no se disuelve tan rápidamente, manteniéndose
presente durante el proceso de liberación (13 horas). Así, al observar los perfiles
de liberación (fig 3 y 4) se puede asegurar que se logró suspender
adecuadamente al Nifedipino evitándose su agregación y sedimentación
proporcionando estabilidad y uniformidad a la liberación.3, 9

El PEO (Polyox Coagulant) al encontrarse en la capa de empuje y al entrar en

contacto con el medio se hinchó y ejerció presión sobre la capa que contiene al
principio activo, para ir liberando gradualmente al Nifedipino atrapado en la red
de los agentes viscosantes (PEO y HPMC) a través del orificio de liberación. El
peso molecular del Polyox Coagulant es de 5 000 000, 19 por lo tanto presentó
una mayor viscosidad e hinchamiento así como la fuerza necesaria para
garantizar la liberación del Nifedipino que se encuentra en el primer
compartimiento, sumada con la presión osmótica generada por el cloruro de
sodio que estaba en esta misma capa.

El NaCl se utilizó como agente osmótico, (presión osmótica de 356 atm), aunque
también desempeña el papel de agente humectante. Se utilizó una mayor
cantidad de NaCl en la capa de empuje para favorecer la absorción de agua, ya
que es necesario humedecer al agente hinchable y que éste cumpla su función.

Factores que afectan la liberación del fármaco

Uno de los factores que afecta de forma directa la liberación del fármaco es la
membrana polimérica que recubre al comprimido bicapa. En el presente trabajo
se utilizó el Acetato de Celulosa Butírico (CAB-171-15) para esta finalidad. Este
polímero presenta 29.5 % de grupos acetilos, 17.0 % de grupos butíricos y 1.1
% de grupos hidroxilos. El grado de acetilación del acetato de celulosa tiene un
efecto significativo en la permeabilidad de la película así, un alto contenido de
grupos acetilos presenta una baja permeabilidad. Es importante resaltar que al
adicionar PEG 400, la permeabilidad de la película de CAB-171-15 se modificó
debido a que el PEG funciona como plastificante y formador de poros y al ser de
carácter hidrofílico ayudó a incrementar la permeabilidad de la membrana a nivel
molecular al interponerse entre las cadenas de polímero garantizando que se
desplacen más fácilmente y sean maleables.

El recubrimiento considerado inicialmente como estético resultó que tiene un

efecto importante en la liberación obteniendo velocidades de liberación más altas
y mejores correlaciones. Esto se puede atribuir a que la membrana es más
resistente y permite alcanzar y mantener por más tiempo un gradiente osmótico
alto en el interior del sistema permitiendo obtener un perfil de liberación más
uniforme y que cumple con los requisitos que marca la USP.

Es importante mencionar que el uso de HPMC de diferente peso molecular

provocó una pequeña diferencia en la velocidad de liberación de los sistemas, y
que el efecto que muestran es que al aumentar la viscosidad del sistema se
reduce la movilidad de las moléculas por lo que la cantidad liberada es menor
comparada con la cantidad liberada con menor viscosidad. En 2008 Shokri et al.
mostraron el efecto de usar HPMC de diferente peso molecular y que a mayor
peso molecular existía una combinación entre el efecto osmótico y el
hinchamiento del polímero. El principal problema que enfrentaban al emplear
HPMC y PVP en sistemas osmóticos era que los tiempos de latencia eran de 2
a 4 horas.20 En el presente estudio la combinación de HPMC de mediano peso
molecular y el Poliox permitió reducir los tiempos de latencia a menos de 1 hora
lo cual da un mejor desempeño a los sistemas probados.

En todos los sistemas parece que se pierde el gradiente de presión osmótica al

final de la liberación, primeramente en los sistemas sin recubrimiento estético y
posteriormente a los sistemas con este recubrimiento, por lo que se alcanza una
meseta en las últimas horas. Y que en el caso de las formulaciones sin
recubrimiento estético los deja fuera de las especificaciones que marca la USP.

En todos los sistemas el tiempo de latencia (t lag) obtenido es menor a una hora
por lo que se puede suponer que la membrana osmótica se hidrata rápidamente
sin retrasar el inicio de la liberación y permite rápidamente al agente osmótico
iniciar su efecto. tabla 6 La rápida hidratación también puede deberse a que los
polímeros en el interior del sistema captan rápidamente agua del medio y la
introducen al interior del núcleo facilitando la acción del agente osmótico.
Al emplear PEG 400 en la membrana semipermeable se provocan mayor cantidad
de microporos lo que causa una disminución del gradiente de presión osmótica, en
cambio con el recubrimiento estético se disminuye la formación de microporos
manteniendo por mayor tiempo el gradiente osmótico y en consecuencia mayor
tiempo de liberación. En 2008 Liu mostró que al emplear PEG 400 entre 25 y 35 %
en el recubrimiento afecta fuertemente la velocidad de liberación de sistemas
osmóticos por la salida del PEG de la membrana aumentando su permeabilidad y
dejando una estructura porosa en la misma. 21

Conclusiones

Al utilizar el óxido de polietileno como polímero hidrófilo en ambos compartimentos

del comprimido con pesos moleculares muy diferentes entre sí, garantizó una
mínima difusión del principio activo hacia el compartimento de empuje y la
interdifusión de ambos polímeros. El efecto viscosante del methocel E50LV y el
polyox WSR-80NF favoreció la liberación del nifedipino. El recubrimiento estético
modificó los perfiles de liberación de los sistemas osmóticos estudiados.
Manteniendo el gradiente de presión osmótica por mayor tiempo. El recubrimiento
estético permitió una mejor liberación de los sistemas permitiendo cumplir con las
especificaciones marcadas por la USP.

Nifedipino

Cápsulas

Antihipertensivo, antianginoso

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Nifedipino.......................................................................... 10 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

En angina vasospástica: NIFEDIPINO está indicado en el manejo cuando se ha

confirmado alguno de los siguientes criterios: 1) cuadro clásico de angina con elevación
del segmento ST, 2) espasmo arterial coronario o angina provocada por ergonovina o
demostrada angiográficamente con espasmo de la arteria coronaria.

Angina estable crónica: Ha sido efectiva en controlar o reducir la angina y aumentar la

tolerancia al ejercicio, es eficaz en combinación con betabloqueadores.

Hipertensión: Puede usarse sola o en combinación de otros agentes antihipertensivos.

CONTRAINDICACIONES: Reacción de hipersensibilidad conocida a NIFEDIPINO.

Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipotensión: Porque NIFEDIPINO disminuye resistencia vascular periférica. Con una

dosis alta (180 mg) ocurre edema en las extremidades inferiores y responde usualmente
a terapia diurética.

Otros: En algunos pacientes con enfermedad gastrointestinal preexistente se han

presentado síntomas de obstrucción.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría C: Se ha visto que produce teratogénesis en ratas y conejos, incluyendo

anomalías similares a las reportadas con fenitoína. La administración de NIFEDIPINO
fue asociada con una variedad de embriotoxicidad, placentotoxicidad y efectos
fetotóxicos en ratas, ratones y conejos. Sólo puede ser usado durante el embarazo si el
beneficio se justifica ante el riesgo del feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se han observado dolor de cabeza, fatiga, malestar general, constipación, náusea. En

menos de 3%: astenia, adinamia, dolor, palpitaciones, insomnio, nerviosismo,
parestesia, somnolencia, prurito, rash, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia,
artralgias, dolor en el pecho, disnea, impotencia, poliuria.

En menos de 1%: edema facial, fiebre, edema periorbitario, arritmias, hipotensión,

aumento en la presentación de angina, taquicardia, síncope, ansiedad, ataxia, dismi-
nución de la libido, depresión, hipertonía, hipoestesia, migraña, paranoia, vértigo,
alopecia, aumento en la sudoración, urticaria, púrpura, reflujo gastroesofágico, melena,
vómito, aumento de peso, dolor de espalda, mialgias, lagrimeo anormal, visión anormal
y tinnitus.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

En estudios no comparativos se ha mostrado que la administración concomitante de

NIFEDIPINO y agentes betabloqueadores son usualmente bien tolerados, sin embargo,
hay reportes en la literatura que pueden aumentar la presentación de falla cardiaca,
hipotensión severa o exacerbación de angina. El uso conjunto con nitratos se lleva a
cabo, a pesar de que no se ha probado su efectividad antianginosa.

Cuando se usa junto con la digital, se recomienda monitorizar los niveles de digoxina,
ya que puede haber una interacción entre NIFEDIPINO y digital y causar una sub y/o
sobredigitalización.

Cuando se usa quinina y NIFEDIPINO puede haber una disminución de los niveles de
quinina en plasma. Se ha reportado aumento de tiempo de protrombina cuando se usa
NIFEDIPINO y agentes anticoagulantes cumarínicos, aunque su relación sea incierta.

NIFEDIPINO cuando se usa combinado con cimetidina presenta un aumento de

concentración en el pico en los niveles de NIFEDIPINO en plasma.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,

MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios realizados en ratas durante 2 años bajo tratamiento con NIFEDIPINO no

mostro efectos de carcinogénesis ni mutagénesis.

Cuando se usa una dosis mayor a 30 veces el máximo recomendado en el hombre se

reduce la fertilidad, la cual puede ser reversible.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cápsulas de NIFEDIPINO para angina: Se recomienda iniciar la terapia con 10 mg, 3

veces al día. El rango de efectividad es de 10-20 mg, 3 veces al día.

En pacientes con espasmo de la arteria coronaria: Se requieren dosis más altas, 20-
30 mg, 3 ó 4 veces al día. Dosis de 120 mg al día son raras, no se recomiendan dosis de
180 mg por día.

En algunas ocasiones cuando se requiere aumentar la dosis, el médico debe monitorizar

la presión sanguínea y valorar el incremento de la dosis.

En niños: Su administración es bajo vigilancia estrecha a dosis de 0.15 a 0.25 mg/kg o

1 a 3 gotas (tomando en cuenta que una gota equivale a 1 mg). Se administra cada 10
minutos hasta llegar a las cifras deseadas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Proteger de la luz y humedad, conservarse en su empaque original. Consérvese a

temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 33 ed. London: Royal Pharmaceutical

Society; 2002. p. 940-6.

2. Alfonso R. Gennaro. Remington's Pharmaceutical Sciences. 18 ed. Pennsylvania:

Marck Publishing Company; 1990. p. 855.

3. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 49 ed. México, DF: Adalat; 2003.

4. Bruno L, John SK. New spectrophotometric methods for estimation of nifedipine.

Indian J Pharmaceut Sci. 1988;50(2):109-12.

5. Rahman N, Hejaz Azmi SN. New spectrophotometric methods for the

determination of nifedipine in pharmaceutical formulations. Il Farmaco.
2005;52(4):915-22.

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Nifedipino.htm

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152008000300003