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Farmacología – 3º Medicina

Rocío Polo Gay


1. PRINCIPIOS GENERALES
1. INTRODUCCIÓN.
La farmacología es la ciencia biomédica fundamental que se dedica al estudio de los fármacos en su
conjunto.
Un fármaco es cualquier sustancia química que interacciona con un organismo vivo y da efectos. Puede
tener efectos beneficiosos o tóxicos. Si estos efectos derivados de la interacción fármaco-organismo vivo
son beneficiosos, es cuando nos referimos a él como medicamento. Si además son efectos beneficiosos
para el hombre (tratamiento, diagnóstico…), se trata de un medicamento de uso humano. Un
medicamento está compuesto de los fármacos que dan el efecto beneficioso y unos excipientes que le
otorgan diferentes características. Existen medicamentos compuestos por distintos fármacos … cada
uno de estos fármacos se conoce como principio activo. Por lo tanto, un medicamento está compuesto
por uno o varios principios activos, distintos excipientes y está acondicionada (formas farmacéuticas)
para que el paciente pueda utilizarlo inmediatamente.
* En las clases se emplearán de manera indistinta la palabra fármaco y medicamento, empleándolas
como si su significado fuese el mismo.
Una droga se utilizaba para designar las sustancias en su origen natural, sobre todo con origen natural.
Sin embargo, con el tiempo y en el castellano, esta palabra se emplea para designar las drogas de
abuso. Los fármacos pueden llegar a ser drogas de abuso (utilización incorrecta de opiáceos). Pero en
inglés “drug” es fármaco, no droga.

2. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS.


Los fármacos actúan vía cuatro grandes mecanismos de acción:
1. Por interacción con receptores
2. Por interacción con canales iónicos
3. Por interacción con enzimas
4. Por interacción con transportadores

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A. POR INTERACCIÓN CON RECEPTORES:
En la actualidad, entre el 60 - 70% de los fármacos del mercado actúan por esta vía.
Un receptor es una macromolécula de carácter proteico con la que interacciona el fármaco para dar
origen a la acción farmacológica. La mayoría de ellos, se localizan en la membrana celular pero también
existe un grupo de receptores que se localizan en el citoplasma o en el núcleo.
El fármaco interacciona con el receptor dando origen a unas acciones. En la interacción del fármaco con
el receptor hay que tener en cuenta lo siguiente:
 La afinidad – es la tendencia que tiene el fármaco de unirse con el receptor. Lo deseable son
fármacos con afinidades altas. Si el fármaco no tiene afinidad no se une al receptor y no hay
acción ninguna.
 La actividad intrínseca – cantidad de efecto que consigo por cada unión fármaco-receptor. De
modo que aquellos fármacos que al unirse al receptor dan una respuesta máxima se les llama
agonistas, mientras que aquellos que se unen al receptor pero que no dan ninguna respuesta
son los fármacos antagonistas. A la actividad intrínseca se le dan unos valores arbitrarios que
van de 1-0 de modo que un agonista tiene actividad intrínseca 1 y un antagonista 0. Los fármacos
con actividad intrínseca entre 0 y 1 son los conocidos como agonistas parciales. Los
antagonistas se emplean para contrarrestar el efecto de los agonistas que pueden ser bien
sustancias de administración exógena (heroína – naloxona) o de sustancias endógenas
(histamina – cetirizina).

Caso 1: Hombre de 22 años que es ingresado con depresión respiratoria, somnolencia, bradicardia y
confusión. El equipo médico es informado de que el paciente consume heroína, se sospecha de una
sobredosis. Se decide tratar al paciente con naloxona, un antagonista de los receptores de opioides.
Caso 2: Varón que acude a urgencias con un cuadro de alergia al cual se le administra cetirizina, un
antihistamínico que compite con la histamina por el receptor H1 (antagonista de los receptores H1).

Unión de un fármaco a su receptor:


Común a agonistas y antagonistas.
 Es saturable, se va uniendo al receptor hasta que ya no es posible que más fármacos se un
 Es específica bidireccionalmente, es decir, cada receptor se va a unir a unos fármacos si y a
otro no y los fármacos se unirán a unos receptores sí y a otros no.
 Debe ser de alta afinidad.

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Representación gráfica:
Si se representa gráficamente el efecto conseguido (dosis-respuesta // concentración-respuesta)
observamos que conforme se aumenta la dosis del fármaco, se va obteniendo un efecto mayor hasta
que la unión se satura y por mucho que se administre más fármaco no se obtiene mayor efecto
beneficioso, si no reacciones adversas. En estas curvas dosis-respuesta, lo que interesa es el punto
dosis eficaz 50, que es la dosis de fármaco que me lleva a obtener la mitad del efecto máximo. Las
curvas dosis-respuesta, en general no se emplean.
Lo que se emplea son las curvas de logaritmo-dosis-respuesta, que se obtienen con los mismos datos
que las anteriores, lo que sucede es que lo que se representa es le logaritmo de las dosis y es más
sencillo trabajar con ellas. Estas curvas tienen una morfología sigmoidea, y también tienen el parámetro
importante dosis eficaz 50.
Por lo tanto, cuando representamos el efecto obtenido por un fármaco (que actúa por unión a receptores)
tenemos dos parámetros importantes:
 CE50 – dosis de fármaco que lleva a obtener la mitad del efecto máximo.
 Efecto máximo

Estos dos parámetros van a estar relacionados y ayudan a obtener la afinidad y la actividad intrínseca.
De modo que el efecto máximo está directamente relacionado con la actividad intrínseca (cantidad
de efecto que consigo por cada unión fármaco-receptor) y la dosis eficaz 50 está relacionada con la
afinidad de un fármaco.
CE50 = Kd = 1/Kaf
Dosis tóxica 50 (dosis letal 50) –
La diferencia que hay entre la dosis tóxica y la dosis eficaz es lo que se conoce como margen
terapéutico, de modo que lo deseado son fármacos con márgenes terapéuticos amplios, es decir, que
la dosis tóxica esté lo más alejada posible de la dosis eficaz.
El poder cuantificar cómo se produce y en qué medida se produce esta interacción fármaco-receptor es
importante a la hora de sacar un nuevo fármaco al mercado. Esto puede estudiarse mediante:
 Técnicas de baño de órganos – permiten conocer afinidad y actividad intrínseca del fármaco.
 Técnicas de binding – solamente dan información sobre afinidad, aunque permiten cuantificar
la afinidad de una forma más precisa que las anteriores.

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Evaluación de la respuesta farmacológica:
 Eficacia: directamente relacionada con el efecto máximo conseguido en la curva dosis
respuesta. Es la capacidad de un fármaco para que, a partir de la interacción con el receptor, se
modifiquen distintos procesos de transducción celular y se genere una respuesta biológica.
 Potencia: cantidad de fármaco que necesito para producir una respuesta determinada. Por lo
tanto, está directamente relacionada con la afinidad (CE50) del fármaco por el receptor.

El más potente es el azul porque a menor concentración, consigo el mismo efecto.

El más eficaz es el azul porque consigo un efecto máximo mayor.

* A mayor efecto máximo mayor eficacia y cuando menor dosis eficaz 50, mayor potencia.
* En cuanto a la potencia, solamente pueden compararse fármacos que lleguen al mismo efecto máximo.

 Curva verde – agonista total


 Curva negra – antagonista solo – si un antagonista se administra sin agonista, no se obtiene
efecto alguno.
 Curva azul – agonista parcial o antagonista en presencia de agonista.
 Curva roja – agonista inverso – fármaco que tiene afinidad por el receptor pero que va a dar los
efectos contrarios a los del agonista del receptor. No porque bloquee al agonista si no porque
realmente tiene los efectos contrarios.

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Clasificación fármacos que actúan por vía receptor:
1. Receptores acoplados a canal iónico – receptores ionotrópicos – de membrana
2. Receptores acoplados a proteínas G – receptores metabotrópicos – de membrana
3. Receptores con actividad enzimática – de membrana
4. Receptores situados en el núcleo o en el citoplasma

Receptores ionotrópicos: Son aquellos cuya apertura y cierre depende de la unión de un ligando al
canal (que actúa de receptor).
Canales iónicos:
 Dependientes de voltaje
 Operados por receptor (ionotrópicos)

Tienen estructuras y mecanismos de apertura distintos, aunque el resultado final es el mismo.


En estos receptores (ionotrópicos) vamos a distinguir:
 Lugar de reconocimiento de ligando
 Fragmentos (proteína) transmembrana
El resultado final de su activación es la apertura, lo que permite el intercambio de iones.

Dentro de estos receptores ionotropicos distinguimos tres subtipos:


1. Purinérgicos – familia ATP-purina – son receptores que tienen tres subunidades que se unen
para formar un poro centrar a través del cual entran los iones y cada subunidad tiene dos
segmentos transmembrana.
2. Familia del glutamato – cuatro subunidades, cada una de las cuales con tres segmentos
transmembrana.
a. Receptor NMDA
b. Receptor AMPA
3. Familia del receptor nicotinoide – cinco subunidades, cada una de ellas con cuatro segmentos
transmembrana.
a. Receptor nicotínico
b. Receptor GABA-A
c. Receptor de tipo 3 para la serotonina

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Receptor nicotínico de acetilcolina:

Receptor GABA-A:
Además de ser el receptor al que se une el GABA, se unen otras muchas sustancias como las
benzodiacepinas, barbitúricos, algunas toxinas y en ocasiones el alcohol (alcohol + benzodiacepinas =
interacción, no consumirlos juntos).

Receptor NMDA:
Cuando el glutamato se une a su receptor NMDA, permite la entrada de Na, de Ca y el Mg lo puede
bloquear.

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Receptores metabotrópicos: receptores acoplados a proteínas G (en su mecanismo de acción, van
a mediar las proteínas G).
La estructura de estos receptores incluye:
 Lugar de unión, de acoplamiento, al ligando
 Lugar de acoplamiento a la proteína G - encargada de traducir la señal al interior de la célula
 Siete dominios (proteína) transmembrana, con extremo aminoterminal extracelular y un extremo
carboxiterminal intracelular.
Estos receptores metabotrópicos, realmente son muy abundantes e importantes. Dentro de la gran
cantidad de fármacos que actúan por interacción a receptores, la mayor parte de ellos son receptores
de tipo metabotrópicos. Vamos a encontrar receptores metabotrópicos cuyo ligando endógeno va a ser
la adenosina, la acetilcolina, la angiotensina, la dopamina, la adrenalina, el glutamato, histamina,
melatonina, opioides…
Dentro de los receptores metabotrópicos se establecen distintas subfamilias (A, B, C, D, E…), con ligeras
variaciones estructurales. Sin embargo, a día de hoy no se encuentran diferencias farmacológicas
atendiendo a esta clasificación.

Activación de la señal:
El receptor está acoplado a la proteína G. Esta proteína G está formada por tres subunidades (alfa, beta
y gamma). En situación basal, de reposo, la subunidad alfa se une al GDP. Cuando el fármaco se une
al receptor, se produce un cambio conformacional, de modo que el GDP va a liberarse de su unión a la
subunidad alfa. La subunidad alfa, se va a unir al GTP y cuando esto ocurre, se disocia de las
subunidades beta y gamma. Cuando se produce esta disociación, la subunidad alfa-GTP, es capaz de
unirse y activar unos sistemas de transducción que son los que a la postre van a dar la señalización, el
efecto farmacológico buscado. Una vez que la subunidad alfa activa a la diana intracelular, el GTP de
nuevo, se va a hidrolizar dando origen a GDP. Cuando la subunidad alfa está unida a GDP, se vuelve a
unir a las subunidades beta y gamma y vuelve a comenzar todo el ciclo.
Distintas subunidades alfa, pueden dar origen a distintos efectos farmacológicos. De hecho, son distintos
efectos bioquímicos, que son los que están traduciendo la señal farmacológica iniciada por la unión
fármaco-receptor.

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En función de la subunidad alfa distinguimos distintas subfamilias de proteínas G:
 Subunidad alfa tipo s  Gs – estimula a la adenilato-ciclasa
 Subunidad alfa tipo i/o  Gi/o – inhibe adenilato ciclasa
 Subunidad alfa tipo q/11  Gq/11 – activa fosfolipasa C
 Subunidad alfa tipo 12/13  G12/13 – regula la actividad de la fosfolipasa D

Sistemas efectores de las proteínas G: ADENILATO CICLASA


Los receptores metabotrópicos, están acoplados a
proteína G. Y en la proteína G lo que tenemos es que
cunado, ese receptor se estimula al unirse al ligando
correspondiente, si se trata de una proteína G con una
subunidad alfa de tipo s (Gs), lo que sucede es que esta
subunidad alfa tipo s unida a GTP puede estimular a la
adenilato ciclasa. Del mismo modo que si es una alfa i, lo
que hace es inhibir a la adenilato ciclasa.
La adenilato ciclasa es una enzima que convierte el ATP en AMPc, por lo tanto, si tenemos un receptor
Gs el resultado será un incremento de AMPc y si es Gi, una disminución del AMPc. El AMPc, es
necesario para la activación de proteín kinasas dependientes de AMPc, en concreto la PKA. De modo
que, a la larga, nos encontramos con que un receptor metabotrópico acoplado a Gs lo que conduce es
a un aumento de la actividad de la PKA; mientras que una Gi lleva a una disminución de la PKA. La
función de las quinasas es fosforilar y la fosforilación en general, supone un aumento de actividad. De
modo que, tenemos más actividad (o menos) de la PKA y esto lo que lleva es a un aumento en la
fosforilación de proteínas dependientes de PKA, que pueden ser canales iónicos, proteínas relacionadas
con la síntesis de neurotransmisores, enzimas metabólicos… Esto es lo que nos dará al final el efecto
farmacológico.

Sistemas efectores de las proteínas G: FOSFOLIPASAS


Las fosfolipasas lo que hacen es, actuar sobre fosfolípidos de membrana metabolizándolos.
De modo que dependiendo de qué tipo de fosfolipasa actúa (A2, C o D) se escindirán distintas
estructuras que serán los segundos mensajeros que darán origen a esa respuesta farmacológica
buscada. Así, por ejemplo, si el receptor está acoplado
a una proteína Gq/11 se llega a una estimulación de la
fosfolipasa C. Cuando la fosfolipasa C actúa sobre los
fosfolípidos de membrana origina dos compuestos:
diacilglicerol (DAG) y los inositoles fosfato. El
diacilglicerol, va a estimular a la proteín kinasa C
(PKC). Mientras que los inositoles fosfato se unirán a
su receptor correspondiente, situado en el retículo
endoplasmático, permitiendo que se abra y permitiendo
que el Ca almacenado se libere y pase al citoplasma.

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Y, por lo tanto, se activen todas las funciones celulares dependientes de Ca (contracción muscular,
liberación de neurotransmisor, latido cardiaco…).
Cuando esta proteína G está acoplada a una subunidad alfa
12/13 lo que tenemos es una activación de la fosfolipasa A2, que
cuando actúa sobre los fosfolípidos de membrana, se genera
ácido araquidónico. El ácido araquidónico, que a su vez y por
acción de distintos enzimas, da origen a compuestos como
leucotrienos, prostraglandinas y tromboxanos.

Receptores con actividad enzimática:


Estructura: proteína con un único dominio transmembrana, con un
extremo aminoterminal celular y uno carboxiterminal intracelular,
con un dominio de unión a ligando y un dominio catalítico que es el
que tiene actividad enzimática.

Dependiendo de cuál sea esta actividad enzimática, distinguimos receptores:


A. Con actividad enzimática propia (tirosin kiansa) – fosforilan residuos de tirosina. Entonces,
proteínas que tengan residuos de tirosina, se fosforilarán y pasarán a estado activo.
a. Receptor de factores de crecimiento
b. Receptor de insulina
c. Receptor de leptina
B. Asociado a otros con actividad kinasa – ellos per sé no tienen actividad enzimática, pero
cuando el ligando se une al receptor, se acoplan a otros residuos que tienen actividad enzimática
kinasa.
a. Receptor para citoquinas
b. Receptor para interluquinas
C. Con actividad guanilatociclasa

Receptor con actividad kinasa: RECEPTOR DE LA INSULINA


Al unirse el ligando al receptor, se dimeriza, y al dimerizarse, esta actividad
kinasa puede hacer que se produzca una autofosforilación y en este estado
es cuando puede unirse a determinadas proteínas, que en general
contienen el dominio SH2. Al unirse a estas proteínas adquieren la actividad
kinasa, es decir, van a poder fosforilar a otras proteínas y así comenzar determinadas rutas de activación.

Receptores asociados a otros con actividad kinasa: RECEPTORES DE CITOQUINAS


En este caso, lo que sucede es, que estos receptores para unirse al
ligando (citoquina) deben dimerizarse. Se unen a otras proteínas, las
denominadas proteínas Stat, y al unirse adquieren esta capacidad
fosforiladora y de nuevo, comienzan toda la vía de actuación.

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Receptores con actividad guanilatociclasa:
La actividad guanilatociclasa, realmente es una actividad muy importante
para la célula. La formación de nucleótidos, tanto de AMPc como de
GMPc es muy importante para las células para regular las distintas
actividades y mecanismos. De modo que, así como para la formación del
AMPc teníamos a la adenilatociclasa y distintos receptores podían
aumentarla; en el caso de la guanilatocilasa, no solamente encontramos
receptores de membrana que tiene actividad guanilato ciclasa
(GTPGMPc), si no que además encontramos la propia
guanilatociclasa soluble en el citoplasma. Esta guanilatociclasa es la que va a ser estimulada por el óxido
nítrico.

Sistemas de traducción y segundos mensajeros:


Los denominados GPCRs (los receptores acoplados a proteína G o metabotrópicos), en función de la
subunidad alfa (s, i/o, 12/13, q/11), tienen distintos sistemas de transducción (segundos mensajeros:
AMPc, DAG calcio…), que a su vez conducen a la activación o inhibición de distintas proteín kinasas
(PKA, PKC, kinasas dependientes de Ca…).
Del mismo modo decimos, los receptores con actividad enzimática, activarán en última instancia una
proteína kinasa (GMPc PKC). Es decir, esto es una cascada de señalización, en la que el fármaco se
une al receptor, pone en marcha un sistema de transducción con los segundos mensajeros
correspondientes y esto lleva al estímulo de las vías de transducción mediado fundamentalemnte por
diversas kinasas, y estas fosforilando diversas proteínas que van a ser su diana farmacológica, pondrán
en marcha esas respuestas farmacológicas que estamos buscando. En el fondo, todo esto es un sistema
de amplificación de la señal.

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Receptores citosólicos o nucleares:
Estos receptores, que también suelen denominarse ligados al DNA por su mecanismo
de acción final (alterar la transcripción del DNA), carecen de dominio transmembrana
(¡no están en la membrana!) y encontramos:
 Lugar de reconocimiento al ligando
 Lugar de unión al DNA (mecanismo de actuación final es la alteración de la lectura del DNA,
uniéndose a él).

Estos receptores distinguimos subtipos:


 Clase I – en estado basal los encontramos en el citoplasma. Forman homodímeros, es decir,
dímeros de dos unidades iguales del receptor.
o Receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides (ainti-inflamatorios)
 Clase II – en situación basal se encuentran ya en el núcleo y operan como heterodímeros, es
decir, dos unidades unidas, una de ellas que es el propio receptor y la otra es el RXR (receptor
de ácido retinoico).
o PPAR + RXR – diana farmacológica para un grupo de fármacos antidiabéticos y
anticolesterol.
 Híbridos – comparten características del grupo I y el grupo II. Desde el punto de vista
farmacológico no tienen especial interés.
o Receptores de las hormonas tiroideas.

Estos receptores podemos encontrarlos tanto en ubicación nuclear como citoplasmática. Lo que
sucede es que, cuando están en el citoplasma estos receptores (clase I) están unidos a las chaperonas
(proteínas cuya función es únicamente acompañar y proteger al receptor). Cuando el ligando endógeno
o el fármaco se une a estos receptores, lo que sucede es que se liberan de la unión a las chaperonas,
se dimerizan y el complejo dímero-ligando, migra y pasa al núcleo y ahí por el dominio de unión al DNA,
se une al DNA, alterando la lectura génica y la consecuente expresión de proteínas.
Si el lugar de ser clase I, fuese clase II, el receptor lo encontraríamos en el núcleo, pero el mecanismo
de acción sería similar. Es por esto que los fármacos que actúan a este nivel deben ser liposolubles,
para poder atravesar la membrana celular y llegar a su lugar de acción, el receptor citoplasmático o
nuclear.

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No son los únicos receptores que alteran la expresión génica. Hay otros receptores que actúan sobre
determinadas kinasas o alteran determinados mecanismos de transducción, pueden acabar con una
alteración en la expresión génica.

Los receptores son dinámicos, están en continuo cambio. Se sintetizan en el interior de la célula y en
función de las necesidades son trasladados a la membrana. Si estos receptores llevan mucho tiempo en
membrana y no son necesarios (evitar sobreestímulo), la célula los elimina de la superficie celular. Esto
fundamentalmente lo hace internalizando al receptor, formando unas vesículas intracelulares que
contienen al receptor, las vesículas recubiertas de clatrina. La clatrina es la señalización intracelular que
indica que el receptor no debe ser translocado a la membrana. Es decir, hay una regulación al alza y a
la baja en la expresión de los receptores (“down regulation-up regulation”).

B. VÍA CANALES IÓNICOS.


Es importante no confundirlos con los receptores ionotrópicos (canales iónicos operados), que eran
aquellos cuya apertura o cierre dependía de la unión a un ligando.

De los que vamos a hablar ahora son los canales iónicos dependientes de voltaje, es decir que se
abren o cierran dependiendo del voltaje de la célula. Los fármacos que se van a usar a este nivel
normalmente lo que van a hacer es bloquear ese canal. Los importantes van a ser los canales de sodio,
calcio y potasio

Estructura:
En estos canales voltaje dependientes encontramos estructuras
distintas dependiendo de si son canales de Na, K, o Ca. Todos ellos
tienen una simetría cuadrúmera, es decir, una simetría en cuatro.
Esta simetría en cuatro es una única subunidad (canal de Na –
subunidad alfa / canal de Ca – subunidad alfa-1) Y están formados por
otras subunidades (beta-1, beta-2, gamma, delta…) que solamente
ayudan a la subunidad alfa, que es la que forma el canal.
De modo que, los canales de Na+ o Ca2+ voltaje-dependientes, están formados por distintas
subunidades (alfa, beta, gamma…). De todas ella la importante es la alfa, que es la que forma
físicamente el canal por el cual van a atravesar, a través de la membrana celular, los distintos iones. El
resto de subunidades ayudan a la estabilidad del canal. Pero el canal propiamente dicho está formado
por esta subunidad alfa. En esta subunidad encontramos una simetría de cuatro partes, de las cuales
cada una está formada por seis dominios transmembrana. El sensor de voltaje se encuentra en el
cuarto dominio cuatro.
Sin embargo, el canal de K, está constituido por cuatro subunidades distintas (distintas proteínas).

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Canal de calcio voltaje-dependientes:
Estructura:
Una subunidad alfa-1, que forma el canal propiamente dicho, acompañada del resto de subunidades que
dan estabilidad a esta subunidad. Esta subunidad alfa-1 está formada por una simetría en cuatro y cada
una de estas partes seis dominios transmembrana, con el sensor de voltaje en el cuatro. Esta gran
proteína, es la que se pliega para formar el canal y por el poro es por donde pasa el calcio.
Los canales de calcio voltaje-dependientes son muy importantes en farmacología, sobre todo en
farmacología cardiovascular (antihipertensivos, antianginosos, vasodilatadores…)

Clasificación de acuerdo al voltaje de activación:


 Voltaje de activación alto
o Voltaje dependiente de tipo L – bloqueados por los fármacos antagonistas de Ca
 Verapamido, dihidropiridinas.
 Voltaje de activación bajo

Canales de sodio voltaje-dependientes:


Estructura:
Subunidad principal es la subunidad alfa, rodeada de otras que le dan estabilidad. La subunidad alfa
tiene simetría en cuatro, con seis segmentos transmembrana con el sensor de voltaje en el cuatro.

Mecanismo de acción:
Cuando la membrana celular tiene el voltaje adecuado, se abre el canal, permitiendo la entrada de Na+,
lo que se transmite en una despolarización. Es decir, son canales excitatorios.
Son la diana farmacológica para distintas toxinas y para grupos farmacológicos (que los bloquean) como
anestésicos locales (lidocaína), algunos antiepilépticos y algunos antiarrítmicos.

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C. POR INTERACCIÓN ENZIMÁTICA.
Estos fármacos lo que van a hacer es inhibir la acción de diferentes enzimas. Esta inhibición podrá ser
reversible o irreversible y de mayor o menor duración en el tiempo. Algunos fármacos, a su vez, necesitan
de la actividad enzimática para ser activos. Es decir, en ocasiones, se emplean fármacos inactivos, que
se activan por la acción biotrasformadora de algún enzima. Estos fármacos se denominan profármacos.
A este grupo pertenecen por ejemplo los IECAs.

D. POR INTERACCIÓN CON TRANSPORTADORES.


Los fármacos para llegar a su lugar de acción (diana farmacológica), tienen que atravesar diversas
barreras celulares. El paso de cualquier sustancia (fármacos, sustancias endógenas…) a través de
membranas celulares puede producirse por:
 Difusión – activa, pasiva.
 Filtración a través de poros.
 Transportadores – moléculas de membrana, que se dedican a translocar los ligandos de un
lado al otro de la membrana. Son también lugares a los que se pueden unir los fármacos
modificando su actividad transportadora.
El transporte puede ser a favor o en contra de gradiente de concentración y requiriendo o no energía.
Se puede alterar el transporte de iones, pero no exclusivamente de ellos, también de otras sustancias.
Ejemplos:
 Iones
o Bomba de protones – Omeoprazol – inhibe secreción de iones hacia la luz del estómago.
o Transportador de Na/K/Cl en el Asa de Henle – diuréticos de asa – alterando los
movimientos de Na a través de la membran
 Transportador de ácidos débiles – Probenocid (uricosúrico)
 Inhibición de la recaptación de monoaminas (serotonina, noradrenalina en la hendidura sináptica
pueden ser recaptadas por la presencia de recaptadores, que son transportadores de membrana,
por lo tanto, aumentan las concentraciones de estas en la hendidura sináptica) – antidepresivos
tricíclicos

E. OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN:


 Mecanismo de interacción físico – su mecanismo de acción no deriva de la interacción con
una molécula diana.
o Manitol (diurético osmótico) – aumentan la presión osmótica en la luz tubular de las
células renales y, por lo tanto, el agua se queda retenida, produciendo el efecto diurético.
o Antiácidos – neutralizan la secreción ácida del estómago – bicarbonato
 Antiinfecciosos – su diana se encuentra en el agente infeccioso.
 Nuevos mecanismos de acción de los fármacos:
o Anticuerpos – “-ab”, “-mab”.
o Proteínas intracelulares – inmunofilinas
o Terapia génica – RNA de interferencia, RNA de silenciamiento.

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Estos últimos avances han sido posibles por el desarrollo de los biofármacos, aquellos en los que es
necesaria la participación de organismos vivos o sus extractos para producir el principio activo, y que se
obtienen mediante procedimientos biotecnológicos a partir de DNA recombinante y procesos de
hibridación. Insulina, citoquinas, interluquinas… Si se comparan con los fármacos tradicionales, la
principal diferencia entre ellos es la forma de obtención (vs. síntesis química) y el precio. El mecanismo
de acción se conoce mejor en los fármacos tradicionales, la vía de administración en los biotecnológicos
sigue siendo predominante la vía parenteral. Y por último, el riesgo de inmunogenicidad es más alto en
los biotecnológicos que en los tradicionales. Hoy en día alrededor del 20% de los fármacos del mercado
son biotecnológicos, y de los nuevos que se incorporan, más de la mitad son también biotecnológicos.

3. PROCESOS LADME: LIBERACIÓN, ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO y


EXCRECIÓN
Farmacocinética – rama de la farmacología que estudia la evolución temporal de los fármacos en el
organismo. Los fármacos van cambiando su concentración como consecuencia de los procesos LADME.
El mecanismo de acción indicado por la farmacodinamia nos sugeriría cuáles la mejor diana
farmacológica en la situación patológica que deseamos tratar, la farmacocinética lo que indica es la
posología, qué dosis del fármaco y cada cuanto tiempo he de administrarlo.

De modo que, administramos el fármaco por las distintas vías de administración posibles (oral,
intravenosa, intramuscular, inhalatoria…) y de acuerdo a la vía de administración elegiremos la forma
farmacéutica. Cuando el fármaco es administrado, el primer paso es a plasma, este paso a circulación
sistémica es lo que denominamos absorción. Y desde circulación, se va a distribuir por los distintos
órganos y sistemas; de modo que, incluso podrá acumularse en algunos órganos o si llega al hígado
puede ser metabolizado, o si llega al riñón o pulmón puede ser excretado. Todos estos procesos
LADME, tienen lugar simultáneamente.
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Curva de niveles plasmáticos:
Todos estos procesos LADME, tienen lugar simultáneamente. De modo que, las concentraciones de
fármaco en plasma, van variando a lo largo del tiempo originando una curva de niveles plasmáticos
del fármaco. La concentración de fármaco en el lugar de acción, la que llega a la diana farmacológica,
no puede ser medida (a no ser que la diana farmacológica esté en sangre). De modo que, la forma de
medir cuánto fármaco y como se va a administrar es a través de esta curva. Esta curva refleja cómo se
mueve el fármaco por el organismo.
Podemos fijarnos en varios parámetros:

 Concentración eficaz mínima, a partir de la cual el fármaco es eficaz. Por debajo de ella, el
fármaco no sirve.
 Efecto máximo
 Tiempo para obtener el efecto máximo.
 Concentración mínima tóxica, a partir de la cual se obtienen efectos tóxicos.
 Diferencia de concentraciones entre la mínima eficaz y la mínima tóxica es lo que se llama
intervalo (ventana) terapéutico.
 Tiempo de latencia, hasta que comienza a hacer efecto.
 Tiempo que el fármaco es eficaz (tiempo que está por encima de la concentración mínima eficaz),
es decir, la duración de acción.
 AUC – área bajo la curva

Transporte a través de membranas celulares:


A. Difusión simple – los más importantes
B. Filtración
C. Difusión facilitada
D. Transporte activo

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A. Difusión simple: paso a través de la membrana celular, a favor de un gradiente de concentración.
Depende de:
 Diferencia de concentración entre el exterior y el interior celular.
 Difusibilidad – espesor y superficie – a mayor superficie y menor espesor, más fácil es el paso.
 Liposolubilidad del fármaco – a más liposoluble, mayor facilidad de paso, porque las
membranas son de naturaleza lipídica.

Todos los fármacos tienen carácter ácido o de base (“-amina”). Solamente la fracción no ionizada es
la que puede atravesar la membrana celular, y luego la mayor o menor liposolubilidad de esa fracción
no ionizada, es la que determinara que lo haga mejor o peor. Por lo tanto, lo primero que interesa saber
del fármaco cuando lo administramos es si está ionizado o no.
Fórmula de Henderson-Hasselbach:
Informa de cuál es la proporción de fracción no ionizada e ionizada del fármaco en función de su pKa y
del pH del medio.
 Ácido en medio ácido  atraviesa membrana.
 Básico en medio básico  atraviesa membrana.

Ejemplo:
El ácido acetilsalicílico en medio ácido (estómago) estará en forma no ionizada (atravesará membranas),
mientras que conforme alcalinizamos la orina la porción ionizada aumenta mucho (no atravesará
membranas). Mientras que petidina, en medio ácido está en forma no ionizada (no atraviesa
membranas), y conforme alcalinizamos el medio, tenemos más proporción no ionizada que puede
atravesar membranas.

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B. Filtración: consiste en el paso a través de un poro. Por lo tanto, el paso a través de ese poro
dependerá del tamaño del poro que puede variar mucho. Fundamentalmente se van a aprovechar
de él moléculas pequeñas de bajo peso molecular. Siempre es a favor de gradiente de
concentración.

C. Procesos que requieren de la presencia de un transportador. Van a ser siempre procesos saturables
y específicos.
 Saturables – en el momento que todo el transportador se une a ese fármaco ya no
puede ser transportado.
 Específico – cada transportador es específico para unos determinados fármacos.
a. Difusión facilitada
i. No requiere energía
ii. A favor de gradiente de concentración
b. Transporte activo
i. Sí requiere energía
ii. Podemos encontrar fenómenos de competencia entre el fármaco que utilizamos y el
ligando endógeno que se uniría a ese transportador.

1. ABSORCIÓN
Paso del fármaco atravesando membranas biológicas desde su lugar de administración a la circulación
sistémica. Depende de:
 La forma farmacéutica (liberación)
 Lugar de absorción (vía de administración)
o Importante: Irrigación, superficie de membrana, pH del medio
 Características fisicoquímcias del fármaco
o Peso molecular, liposolubilidad, ácido-base
 Eliminación presistémica (“efecto primer paso”) – pérdida de fármaco por acción de los
distintos sistemas enzimáticos de un órgano, cuando el fármaco llega a ese órgano antes de
alcanzar la circulación sistémica.

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Vías de administración:
 Vía enteral
o Oral
o Sublingual
o Rectal
 Vía parenteral
o Intravenosa
o Intramuscular
o Subcutánea
o Intradérmica
 Aplicación a superficies epiteliales
o Nasal
o Inhalatoria
o Oftálmica
o Transdérmico
o Tópico

Vía oral:
 La más cómoda y frecuente
 pH del medio y las características FQ del fármaco.
 Motilidad gastrointestinal y vaciado gástrico.
 La presencia de alimentos que pueden alterar la absorción por la formación de complejos o
porque el aumento de la secreción gástrica ácida puede alterar la absorción.

Vía sublingual:
Factores:
 Liposolubilidad (difusión simple) – fármacos muy liposolubles en los que deseemos acción rápida
 Grado de vascularización
 Solubilidad
Ventajas:
 Acción rápida sin pérdida presistémica – los vasos de la boca drenan directamente a la vena
cava
 Ejemplo: Nitroglicerina

Vía rectal:
Factores:
 Gran superficie de absorción – facilita absorción
 Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina…)
 Efecto local (antiinflamatorios para colitis ulcerosa) o sistémicos (diazepam)

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 El efecto primer paso se evita dependiendo de si el fármaco es absorbido por las hemorroidales
superiores o inferiores.
 Se emplea sobre todo para fármacos que pueden ser irritantes de la mucosa gástrica, fármacos
que son susceptibles al pH gástrico y no permiten recubierta entérica, cuando la persona no es
capaz de deglutir y en aquellos casos en las que los fármacos tienen unas características
organolépticas desagradables.

Vía parenteral:
Inconvenientes:
 Personal adiestrado
 Dolor y miedo
Ventajas:
 La absorción se asegura – propiamente no se producen fenómenos de absorción porque el
fármaco es administrado directamente a la circulación sistémica.
Dependerá de:
 El grado de vascularización
 Superficie de difusión
 Solubilidad del fármaco

Vía nasa:
Prácticamente está restringid a descongestivos nasales. Lo más importante es la búsqueda del tamaño
de partículas que permitan la correcta absorción (aerosoles).

Vía inhalatoria o pulmonar:


La absorción es muy rápida por la gran superficie de epitelio alveolar junto con el espesor reducido de
la membrana, además hay una gran vascularización.

Vía tópica:
En principio, aunque se asocia a administración local, también se puede emplear para la absorción
sistémicas de algunos fármacos. Por ejemplo, los parches transdérmicos que permiten una liberación
sostenida y larga en el tiempo. Se emplea con fármacos que precisan una administración prolongada
durante todo el día.

Hay que tener en cuenta que existen distintas vías de administración


y que cada una lleva a valores distintos de concentración plasmática
del fármaco. De modo que un mismo fármaco, dependiendo de la vía
de administración elegida, da curvas de administración plasmática
distintas. Además, dentro de una misma vía de administración, se
pueden emplear distintas formas farmacéuticas y cada una de ellas
a su vez tendrá distintas curvas de concentración.

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Biodisponibilidad:
El fármaco se absorbe, dando origen a unas curvas de concentración plasmática. Estas curvas de
concentración plasmática, permiten cuantificar la biodisponibildiad.
La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica. Se
calcula mediante las áreas bajo la curva, de las curvas de niveles plasmáticos del fármaco. De modo
que, el área bajo la curva de la vía de administración endovenosa se considera la referente y como la
preferida es la oral, se calcula esta. La biodisponibilidad por vía oral, se calcula como relativa a la que
conseguiríamos por la vía endovenosa.
Área bajo la curva por vía oral / área bajo la curva por vía intravenosa

Puede haber fármacos que se absorban muy bien pero que tengan un efecto de primer paso muy
marcado, y por lo tanto su biodisponibilidad puede ser baja, no porque no se absorba bien si no porque
se elimina presistémicamente en gran medida.

La biodisponibilidad es un concepto relacionado con la bioequivalencia de los fármacos. Uno de los


criterios para admitir que un fármaco es genérico respecto a otro que es de referencia, es que debe ser
bioqeuivalente, es decir, que cuando ese fármaco se administra a la misma población que al fármaco de
referencia, su biodisponibilidad es similar. Se admite como biodisponibilidades similares aquellas que no
difieren en más de un 20%.

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2. DISTRIBUCIÓN
Estudia el transporte del fármaco dentro del compartimento sanguíneo y su posterior penetración en los
tejidos. Cuando el fármaco está en circulación sistémica, se encuentra fundamentalmente unido a
proteínas transportadoras plasmáticas.
La distribución depende de:
 Cómo se une a proteínas plasmáticas y qué implica la unión a estas proteínas plasmáticas.
 Cómo se transfiere y se mueve por los diferentes órganos y membranas.

Hay casos en los que el transporte a través de membrana es a través de membranas especiales:
A. Barrera hematoencefálica – los capilares de esta barrera tienen pocas frenestraciones, de
modo que podrán atravesar esta barrera aquellos fármacos que bien utilicen algún sistema de
transportador (glucosa o levodopa) o bien sean fármacos muy liposolubles.

B. Barrera placentaria – es muy poco efectiva en cuanto a impedir el paso de fármacos a través
suyo. De hecho, una gran parte de fármacos pueden atravesarla.

Unión de fármacos a proteínas plasmáticas:


Hay fármacos que tienen una afinidad a las proteínas plasmáticas y fármacos que al tener menos circulan
disueltos en plasma (fracción libre). Solo la fracción libre es capaz de atravesar las membranas y llegar
a los tejidos. Es decir, mientras el fármaco está unido a proteína plasmática no es farmacológicamente
activo y generalmente no suele eliminarse tampoco. Funciona como una especie de “reservorio” y
conforme la fracción libre se va acabando, al ser un equilibrio, se va soltando el unido a proteínas.

Es frecuente por esto que fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas tengan una duración mayor
de acción. Si un fármaco se une mucho a proteínas plasmáticas, es frecuente que hasta no se saturen
todas las proteínas plasmáticas no empiece a aparecer el efecto farmacológico. Por el contrario, si un
fármaco tiene poca afinidad por las proteínas plasmáticas, el efecto farmacológico se alcanzará antes.
Las interacciones (cuando los efectos de un fármaco se ven modificados por otras sustancias) también
son importantes. Si varios fármacos tienen afinidad por proteínas, y se administran juntos, uno puede
tener mayor afinidad por las proteínas de manera que del otro habrá más fracción libre en sangre,
pudiendo a producir un efecto mayor del deseado e incluso una intoxicación.

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Tipos de proteínas plasmáticas:
 Albúmina
o La más importante
o Elevado número de sitios de unión para ácidos y bases débiles.
o Alta afinidad
o Saturable
o Interacción entre fármacos
 Alfa-glicoproteína ácida
o Bases débiles
o Baja afinidad
o No saturable
o No interacción
 Lipoproteínas
o Fármacos liposolubles

Volumen aparente de distribución (Vd):


Volumen hipotético de líquido en el cual sería necesario disolver la cantidad de fármaco presente en el
organismo para que se encontrara a una concentración igual a la del plasma.
Vd= D/Co (L)
 Vd – volumen de distribución (L)
 Dosis – dosis de fármaco administrado por vía intravenosa (mg)
 Co – concentración plasmática extrapolada a tiempo cero (mg/L)

 Indica la relación entre la cantidad de fármaco presente en el organismo y su concentración


plasmática en cualquier instante.
 Puede emplearse para calcular la dosis de un fármaco necesaria, para alcanzar la concentración
sanguínea adecuada.

Imaginemos que todo nuestro organismo es un


compartimento lleno de líquido, en el cual tenemos
el agua de la sangre (plasma), el líquido intersticial y
el líquido intracelular. Cuando administramos un
fármaco, primero va a plasma, luego va al líquido
intersticial y luego al interior de las células (LIC)
dónde tiene sus dianas.

El volumen de disolución da una idea de cuánto se distribuye un fármaco en el organismo. Si el volumen


de distribución es 1, quiere decir que todo el fármaco se concentra en 1L, el primer litro de líquido que
encuentra en el organismo (plasma).

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Por esto, un fármaco que tenga un Vd bajo, estará en altas concentraciones en plasma y puede que
llegue un poco al líquido intersticial, pero no llegará al espacio intracelular. Sin embargo, si el Vd es alto,
las concentraciones en plasma serán bajas, porque se distribuirán por muchos líquidos.
 Vd alto  concentraciones en plasma bajas
 Vd bajo  concentraciones en plasma altas
* Fármacos que se unen mucho a proteínas plasmáticas tienen un Vd bajo.
* Fármacos con altos Vd tienden a almacenarse en los tejidos.

Ejemplos – Volumen aparente de distribución (Vd) de algunos fármacos:


 Heparina – 3-6 – Plasma
 Aspirina – 10.5 – Plasma / Agua intersticial
 Paracetamol – 70 – Plasma /Intersticial/ Intracelular
 Diazepam – 168 – Agua total / Acumulción
 Digoxianas – 490 - Agua total / Acumulción

3. METABOLISMO
Modificaciones químicas que sufre un fármaco en el organismo por la acción de diferentes enzimas.
 La mayoría de los fármacos son transformados parcial o totalmente.
 Los metabolitos son generalmente más polares que el fármaco original para favorecer su
eliminación.
 La mayoría de las reacciones tienen ligar en los microsomas hepáticos.
 El objetivo suele ser transformar una molécula para hacerla más hidrosoluble y, por lo tanto, más
fácilmente eliminable.
o Esa molécula más transformada puede ser un metabolito más activo que el inicial, un
metabolito más tóxico o un metabolito no tóxico.
 Inactivación total o parcial de metabolitos – activos o inactivos – nitratos
 Activación: profármaco – enalapril
 Producción de tóxicos - paracetamol

El metabolismo tiene lugar en dos fases:


1. Reacciones de fase I:
a. Oxidación, reducción, hidrólisis
b. En el retículo endoplasmático liso
c. El producto resultante puede ser un metabolito más activo
2. Reacciones de fase II:
a. Reacciones de conjugación
b. En el citosol
c. El producto siempre será un metabolito menos activo o inactivo
d. Aumenta el tamaño de la molécula, porque se conjuga con moléculas endógenas.
* No todos los fármacos pasan por estas fases.

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Fase I: Reacciones de oxidación.


Sistema monooxigenasa P-450 que se encuentra en el retículo endoplásmico. Es una hemoproteína
(tiene Fe3 en su molécula). Su función es oxidar. Para ello necesita oxígeno, dos protones y dos
electrones.
RH + O2 + 2H + 2e  ROH + H2O
Fruto de esta reacción el fármaco es oxidado y se obtiene una molécula de agua. Existen más de sesenta
familias de estas enzimas. Se han agrupado en familias, de las cuales la 2 y 3 son las que parecen tener
relevancia farmacológica. Dentro de las familias encontramos subfamilias y dentro de estas isoformas.
Las enzimas son muy específicas de sustrato (fármaco).
 CYP 3A4 – esteroides, diazepam, eritromizina, ciclosporina …
 CYP 3A5
 CYP 2D6 – opiáceos, beta-bloqueantes, antidepresivos
 CYP 2D6
 CYP 2C9 – ibuprofeno, warfarina
 CYP-1
Debido a esta selectividad de sustrato, si se administran dos fármacos que se metabolicen por la misma
isoforma, uno de ellos no será metabolizado.

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Otras reacciones (fase I):
 Oxidación
o Alcohol deshidrogenasa
o Monoaminooxidasa (MAO)
 Reducción (microsomas hepáticos y bacterias intestinales)
o Nitroreducción
o Azoreducción
o Ej: Warfarina
 Hidrolisis
o Esterasas
o Amidasas
o Glucosidasas
o Peptidasas

Fase II: reacciones de conjugación


 Glucuroconjugación – ácido glucurónico
o Glucuronosil transferasa
 Sulfoconjugación – sulfato
 Acetilación – ácido acético
 Alquilación – metilación

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Factores que modifican el metabolismo de los fármacos:
 Factores fisiológicos
o Genéticos y étnicos– polimorfismos
o Acetiladores rápidos / lentos
o Edad
 Niños – metabolizan peor por no tener el hígado completamente desarrollado
 Ancianos
o Sexo – en general las mujeres metabolizan más lento
o Dieta
 Factores farmacológicos
o Inducción enzimática – aumento de la actividad enzimática y aumento del metabolismo.
Como consecuencia, si los metabolitos son activos resulta e un aumento de la actividad,
si son tóxicos, un aumento de la toxicidad y si son inactivos, en una disminución del
efecto.
o Inhibición enzimática – disminución de la actividad y disminución del metabolismo. Las
consecuencias son las mismas, pero inversamente.
o Si administramos dos fármacos conjuntamente y uno es inductor enzimático del
metabolismo del otro, puede alterar el metabolismo del otro fármaco y por lo tanto, las
concentraciones plasmáticas previstas para ese otro fármaco.
 Factores patológicos
o Insuficiencia hepática
 Otros: alcohol, tabaco

4. EXCRECIÓN
Salida del fármaco o de sus metabolitos al exterior del organismo. La eliminación del fármaco puede
producirse por el metabolismo o por excreción. Se realiza por las distintas vías de excreción:
 Urinaria
 Heces
 Leche materna
 Respiración
Hablando de medicamentos, la más importante es la vía renal. Además, pueden excretarse por bilis, en
el sistema hepato-biliar y de ahí parar a heces (antiinfecciosos). Por pulmón fundamentalmente los gases
anestésicos. Y en menor medida, por glándulas salivales, sudoríparas y glándulas mamarias.

Excreción de fármacos por vía renal:


 Filtración – proceso muy importante y activo. El flujo sanguíneo renal, va a ser un flujo alto e
importante (velocidad de filtrado renal: 125 ml/min). Depende del flujo sanguíneo glomerular y de la
fracción libre de fármaco en plasma. Permitiría la excreción de fármacos siempre y cuando estos
se encuentren en su forma libre (no unidos a proteínas plasmáticas), ya que importa el tamaño de
la sustancia que se va a filtrar.

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 Reabsorción – (a la vez que el agua). Se lleva a cabo por difusión pasiva y depende de:
o pKa del fármaco
o pH de la orina
 Transporte activo (secreción activa) – importante en fármacos que requieren la presencia de
transportadores. Hay muchos fármacos cuya eliminación depende de la presencia y actividad de
estos transportadores. Muchos de los diuréticos necesitan ser secretados para poder actuar desde
el interior de la luz, donde está su diana farmacológica. En las interacciones, habrá que tener en
cuenta cuando dos fármacos compiten por el mismo transportador para ser secretados.

Reabsorción de los fármacos:


Si el fármaco se reabsorbe, no se elimina. Es un proceso que depende de la difusión pasiva, y por lo
tanto del pKa del fármaco y pH del medio. Podemos acidificar la orina o alcalinizarla para forzar la
excreción. Recordando que ácido en medio ácido está no ionizado, atraviesa membranas, por lo tanto,
se reabsorbe y no se elimina.
Ejemplo: Intoxicación por barbitúricos  Al ser un ácido, para forzar la eliminación deberíamos alcalinizar
la orina.

Aclaramiento renal (CL):


Volumen de plasma que a su paso por el riñón es depurado de fármaco en la unidad de tiempo.
CL = Vel. de eliminación en la orina / Concentración plasmática
Expresa la capacidad de los riñones para “limpiar” el plasma de un fármaco y es el resultado de cómo
transcurren los procesos de filtración, reabsorción y secreción.
El principal factor que va a influir en el aclaramiento renal va a ser cómo se encuentra el riñón. Alterando
el aclaramiento, se producen consecuencias en las concentraciones plasmáticas del fármaco.
 Línea verde – concentraciones plasmáticas con aclaramiento normal
 Línea azul – aclaramiento ½
 Línea roja – aclaramiento ¼

Vida media (t ½):


Intervalo de tiempo necesario para que la concentración plasmática del fármaco se reduzca a la mitad.
Se expresa en unidades de tiempo. Es un parámetro farmacocinético secundario.
t ½ = 0’693 x Vd / CL
Depende del volumen de distribución y el aclaramiento total.

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La norma general es que la administración de fármacos se produce en un tiempo similar al tiempo de
vida media del fármaco. Es decir, si el t ½ del fármaco es de 6h, generalmente el fármaco se administrará
cada 6h.

En muchas ocasiones la administración de fármacos no es aguda si no que se trata de tratamientos


crónicos con administraciones sucesivas. Cada vez que se administra el fármaco se obtiene una
curva de niveles plasmáticos que se va viendo modificada por los niveles plasmáticos anteriores. La
norma general es que se suelen necesitar unas cuatro administraciones para llegar a niveles plasmáticos
estables. El objetivo es alcanzar unos niveles plasmáticos estables dentro del intervalo terapéutico, es
decir eficaces, pero no tóxicos. Esta curva de niveles plasmáticos de administraciones sucesivas es
distinta si las dosis son más pequeñas a intervalos reducidos, que si las dosis son mayores con intervalos
más amplios.

Hemos considerado que cuando administramos un


fármaco, se distribuye por todo el organismo, se
metaboliza en los órganos correspondientes y es
excretado. Lo cierto es que, cuando administramos
un fármaco, lo habitual es que no se comporte de
cómo hemos hablado hasta ahora (modelo
monocompartimental). Lo que encontramos es
que los fármacos pueden acumularse en
determinados tejidos, o podemos tener fármacos
que no atraviesen barreras bien. Por lo tanto,
podemos encontrar fármacos que se comporten con
modelos bicompartimentales, tricompartimentales… Sin embargo, sí es cierto que, en la práctica
clínica, en general, basta con aplicar las reglas y ecuaciones el modelo monocompartimental para
obtener las pautas de dosificación (qué dosis y cada cuánto tiempo).

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3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Cómo dos o más fármacos administrados simultáneamente pueden modificar la actividad uno del otro.
También hay que considerar las interacciones de fármacos con alimentos y de fármacos con tóxicos.
Por lo tanto, se trata de cómo la dieta, los tóxicos u otros fármacos modifican la acción de los fármacos.
 La polimedicación es lo más habitual.
 Las interacciones pueden ser perjudiciales.
o Warfarina + aspirina = anticoagulante + antiagregante
 Las interacciones pueden tener efectos beneficiosos y ser nosotros mismos los que las
busquemos – antagonistas
 Las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas.
 Hay pacientes que se automedican.
 Especial cuidado con fármacos que pueden llegar rápidamente a concentraciones tóxicas.

Interacciones funcionales:
Paciente diabético tratado con antidiabéticos. Uno de los mayores riesgos que tiene los pacientes
diabéticos si se descontrolan o hacen un uso incorrecto de los antidiabéticos son las hipoglucemias. Una
hipoglucemia se manifiesta con taquicardia, sudoración… Uno de los grupos farmacológicos más
empleados son los beta-bloqueantes. Bloquean lo efectos beta, es decir, posibles acciones de las
catecolaminas que se manifiestan como sudoración, taquicardia… Es decir, los principales signos que
alertan de hipoglucemia. Por lo tanto, si a un paciente diabético que además tiene una patología CV le
recetamos un beta-bloqueante, corre el riesgo de entrar en hipoglucemia y no enterarse.es una
interacción funcional, porque el mecanismo de acción de los antidiabéticos no está relacionado con el
de los beta-bloqueantes pero pueden dar una interacción.

Las interacciones las clasificamos según a qué son debidas en dos grandes grupos:
 Farmacocinéticas – aquellas en las que una sustancia (fármaco, alimento, tóxico) modifica las
concentraciones plasmáticas del otro fármaco.
 Farmacodinámicas – aquellas que se producen porque el fármaco y la sustancia (fármaco,
alimento, tóxico) tienen una interacción a nivel del mecanismo de acción. Por ejemplo, compiten
por el mismo receptor, el mismo enzima… Es el caso de los antagonistas.

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Interacciones farmacocinéticas:
Pueden tener lugar a nivel de cualquiera de los procesos LADME.
 Modificación de la absorción
o Vía oral:
 Fármacos que alteren el pH digestivo
 Omeoprazol
 Fármacos que alteren la motilidad gastrointestinal
 Procinéticos
 Opiáceos – disminuyen la motilidad intestinal (Lopedamida – Fortasec;
Codeína)
 Formación de complejos (más frecuente con alimentos)
 Tetraciclinas – calcio  tetraciclinas + leche = alteración de la absorción
o Vía parenteral:
 Con un anestésico local no queremos que se absorba y se distribuya a todo el
organismo. Lo que podemos hacer es administrarlo por ejemplo con adrenalina para
que la vasoconstricción disminuya la absorción sistémica de ese anestésico local.
 Modificación de la distribución
o Sobre todo, por unión a proteínas plasmáticas. Fármacos que tengan mucha afinidad por
las proteínas plasmáticas.
o Hipoalbuminemia por situaciones patológicas
 Modificación del metabolismo
 Modificación de la excreción
o Interacciones con fármacos que compiten por el mismo transportador a nivel renal. En
ocasiones esto puede aprovecharse. Por ejemplo, el Probenecid, que compite con las
penicilinas con el transportador, por lo tanto, administrados conjuntamente
aumentaremos las concentraciones plasmáticas de Penicilina.

Modificación del metabolismo:


 Inducción enzimática – aumentan la expresión de algún gen relacionado con el metabolismo
de un fármaco.
o Si administramos dos fármacos “A” y “B”. “A” es inductor enzimático, es decir, es capaz
de aumentar la transcripción de alguna isoforma del citocromo P450, aumentando su
concentración, por lo que metabolizará en mayor medida al fármaco “B”. Las
consecuencias de este aumento del metabolismo pueden ser:
 Aumento del efecto
 Disminución del efecto
 Efectos tóxicos
 Inhibición enzimática – igual que inducción, pero disminuye el metabolismo del otro fármaco.

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Interacciones farmacodinámicas: a nivel del mecanismo de acción.
Estas interacciones nos pueden llevar a la obtención de efectos de:
 Adición – administración conjunta de dos fármacos con afinidad y actividad intrínseca. El efecto
resultante va a ser la suma de los efectos de cada uno por separado.
o Codeína + AINE – efecto aditivo beneficioso
o Benzodiacepinas + alcohol – se suman los efectos depresores del SNC
 Sinergia – uno de los fármacos es capaz de aumentar la respuesta del otro de modo que, la
respuesta farmacológica es mayor que la suma de las acciones individuales.
o Antiinfecciosos: sulfametoxazol + trimetroprim
o IECA + diurético
 Potenciación – un fármaco sin acción farmacológica potencia la acción del otro.
o Parkinson – levodopa + carmidopa – evitamos que la levodopa se transforme a dopamina
a nivel periférico
 Antagonismo
o Competitivo – aquel que agonista y antagonista compiten por el mismo lugar de acción
 Reversible – ¡son los que interesan en farmacología!  ante una intoxicación o
porque se quiere revertir los efectos del antagonista, con aumentar las
concentraciones del antagonista competitivo puedo revertir los efectos.
 Irreversible
o No competitivo – el antagonista bloquea la acción del agonista, pero por unión a lugares
dentro del receptor distintos a los que se une el agonista

Antagonismo competitivo reversible:

La curva azul pertenece a un agonista solo, al ir aumentando las concentraciones de agonista el efecto
va aumentando. Si tenemos un antagonista en el medio, antagonista y agonista compiten por la unión al
receptor y, por lo tanto, los efectos que obtengo del agonista son menores porque parte de esos
receptores están unidos al antagonista. De modo que, la curva concentración-respuesta se desplaza
hacia la derecha. Que se desplace hacia la derecha, significa que cada vez se necesitan concentraciones
de agonista mayores para alcanzar el mismo efecto.

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Agonista parcial: sustancia con tendencia a unirse al receptor pero que ocasiona una respuesta
atenuada, dado que tiene gran afinidad, pero menor actividad intrínseca.

Acción dual:
Cuando se mezcla un agonista con un agonista parcial (aquel que tenía actividad intrínseca pero menor
que la del agonista), se obtiene una acción dual. El agonista parcial cuando está en presencia de dosis
bajas del agonista total se comporta como agonista; mientras que, a concentraciones altas del agonista,
se comporta como un antagonista.

En presencia de un agonista administramos un agonista parcial a dosis


bajas. Lo que sucede es que, cuando tengo pocos receptores unidos al
agonista total porque las concentraciones del agonista total son bajas,
parte de estos receptores pueden unirse al agonista total y parte de esos
receptores se unen al agonista parcial. Y, por lo tanto, lo que se obtiene
es la suma de efectos. Si se van aumentando las concentraciones,
vemos que, a concentraciones altas, en las que todos los receptores
estarían unidos al agonista total, dando el máximo de efecto posible,
parte de esos receptores en lugar de estar unidos al agonista total están
unidos al agonista parcial que da mucho menos efecto. Por lo tanto, el efecto neto resultante, es como
si se hubiese bloqueado parte de ese efecto, porque no se llega al efecto máximo que se podría obtener.

Interacciones fármacos y tabaco:

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4. REACCIONES ADVERSAS DE LOS MEDICAMENTOS (RAM)
Se conoce por reacción adversa a cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento.
 3% de las consultas en atención primaria
 3-7% de los ingresos hospitalarios
 10-20% de incidencia en pacientes hospitlizados
Esto incluye:
 Uso autorizado a las dosis normales
 Errores de medicación
 Uso al margen de la autorización
 Uso al margen de la autorización:
o Uso equivocado
o Sobredosis
o Abuso
Sinónimos en la práctica: efectos secundarios, efectos adversos, efectos indeseables, efecto colateral…

Factores a tener en cuenta para establecer la relación causa-efecto entre un medicamento y la aparición
de una RAM:
 Naturaleza de la reacción – hay fármacos que generalmente causas una determinada clínica
o Distonías agudas
o Discrasias sanguíneas
o Reacciones cutáneas – síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis espidérmica tóxica
o Síndrome neuroléptico maligno
 Relación de la dosis
 Momento de aparición de la reacción
 Susceptibilidad individual (genética, polimedicación, IR, IH…)

Riesgo del desconocimiento de las RAM:


 Prescripción en cascada
 Ejemplo: AINES  HTA  Antihipertensivo

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Tipos de RAMs:
 A (Augmented): relacionadas con la dosis
 B (Bizarre): no relacionadas con la dosis
 C (Chronic): relacionadas con la dosis y el tiempo
 D (Delayed): relacionadas con el tiempo
 E (End of use): relacionadas con la retirada
 F (Failure): falta de eficacia
No siempre es posible clasificar las reacciones adversas en algunas de estas categorías. Esta
clasificación deberá ser revisada a medida que avance el conocimiento de los mecanismos que dan
lugar a cada una de las reacciones.

Clasificación de RAMs: se clasifican según su relación con la dosis y el tiempo de administración.


 Rawlins & Tompson, 1977
o TIPO A (Augmentated) – resultado de un aumento de la acción farmacológica o de
cualquier o de cualquier otra acción del fármaco en otro sistema a la dosis habitual
 Efectos secundarios
 Efectos colaterales
o TIPO B (Bizarre) – efectos inesperados, diferentes totalmente de lo que conocemos de
un fármaco (no relacionados con su acción farmacológica)
 Alergias o reacciones de hipersensibilidad
 Reacciones idiosincrásicas

o TIPO C (Chronic) – aparecen como consecuencia de una interacción crónica, intensa y


mantenida de un fármaco con los órganos diana.
 Tolerancia y dependencia
 Toxicidad crónica – hepatotoxicidad, nefrotoxicidad
o TIPO D (Delayed) – reacciones diferidas en el tiempo
 Muta y carcinogénesis
 Teratogénesis

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Farmacología – 3º Medicina
Rocío Polo Gay
RAMS tipo A:
 Efecto secundario: efecto indeseado que se produce como consecuencia de la acción
farmacológica esperada del medicamento, a las dosis comunes.
o AB – diarrea
o Anticoagulantes – hemorragia
o Antidepresivos (ISRS) – síndrome serotonérgico
 Efecto colateral: efectos indeseados de un fármaco
relacionados directamente con sus propiedades
farmacológicas, pero que se manifiesta en un órgano o sistema
diferente (colateral) del que es objeto del tratamiento y por lo
tanto el efecto adverso es diferente a la acción farmacológica
esperada.

RAMS tipo B:
 Reacciones de hipersensibilidad o alergias medicamentosas: reacción de naturaleza
inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico.
o Tipo I (IgE, inmediata): urticaria, anafilaxia, angioedema
 Betalactámicos (penicilina) y sulfonamidas
o Tipo II (citotóxica, IgG, retardada) – el fármaco se une a un elemento forme de la sangre
actuando como hapteno y originando la lisis de la forma celular.
 Anemia hemolítica – cloranfenicol
 Trombocitopenia – tiazidas, heparina
 Agranulocitosis – metamizol
 Vasculitis
 Lupus inducido por fármacos - hidrazalina
o Tipo III (inmunocomplejos, IgG, retardada) – el fármaco forma complejos y daña los
vasos
 Enfermedad del suero – penicilinas
 Glomerulonefritis
 Vasculitis – minociclina
 Síndrome de Stevens-Johnson
o Tipo IV (celular, linfocitos T, acelerada) – dermatitis de contacto
o Tipo anafilactoide – reacciones adversas a los AINEs. Cuando hay alergia a uno de los
AINEs es probaable que no pueda recibir ninguno de ellos por la elevada prevalencia de
reacciones cruzadas.
 Reacciones idiosincrásicas (fármacogenéticas): reacción determinada por factores genéticos
que se caracteriza por una respuesta anormal de ciertos individuos frente a un fármaco.
o Farmacocinéticas – las alteraciones genéticas de esos individuos, están en algunas de
las enzimas encargadas del metabolismo o alguna molécula que afecta a los procesos
LADME.

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Farmacología – 3º Medicina
Rocío Polo Gay
 Polimorfismos NAT1, NAT 2, CYP2D6, CYP2C19
o Farmacodinámicas – se producen alteraciones en la farmacodinamia (como actúa en
el organismo) del fármaco.
 Déficit de G6PDH – Aspirina, antipalúdicos, sulfamidas  anemia hemolítica
mortal

RAMs tipo C:
 Farmacodependencia – desarrollo de una necesidad de empleo continuado de un fármaco,
cuya supresión causa trastornos psíquicos y/o físicos.
o Opiáceos – muy importante
o Barbitúricos - importante
o Anfetaminas - importante
o Benzodiacepinas – moderada
 Toxicidad crónica – órganos clave en el destino de los fármacos en el organismo
o Uso crónico de AINEs – nefrotoxicidad
o Metotrexato, anticonceptivos orales, paracetamol – hepatotoxicidad
 Toxicidad directa (no sería estrictamente tipo D) – cuando un fármaco a dosis supraterapéutica
ocasionan muerte celular
o Aminoglucósidos, Paracetamol, Ciclosporina

RAMs tipo D:
 Mutagénesis y carcinogénesis: alteración de pro-oncogenes o genes supresores de tumores
por una mutación.
o Fármacos citotóxicos – agentes alquilantes
o Fármacos inmunosupresores – azatriopina, ciclosporina
o Hormonas sexuales – estrógenos y hormona de crecimiento
 Teratogénesis – inducción de anormalidades estructurales anatómicas visibleas en el embrión
o feto, retrasos en el desarrollo o de la conducta del niño, alteraciones bioquímicas o muerte
intrauterina.
o Fármacos con efecto teratógeno demostrado – Talidomida, retinoides, hormonas
sexuales, retinoides
o Relación causa-efecto, pero potencial teratógeno más bajo – warfarina, litio, alcohol
o Dificultad para establecer causa-efecto (valorar beneficio-riesgo) – antiepilépticos,
antipalúdicos
o Sospecha no demostrada – benzodiacepinas, corticoides, beta-bloqueantes

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Farmacología – 3º Medicina
Rocío Polo Gay

RAMs tipo E:
 Fenómenos de rebote: aparecen al retirar de forma brusca un fármaco
o Cuadros de abstinencia ciertos psicofármacos – benzodiacepinas, opiáceos, ISRS
o Discinesis – neurolépticos, levodopa
o HTA – clonidina
o Alteraciónes hormonales – corticoides

Felodipino y zumo de pomelo:


Esta contraindicada la administración conjunta de felodipino y zumo de pomelo debido a que, el zumo
de pomelo es un inhibidor irreversible de CYP3A4. CYP3A4, es la encargada de metabolizar el
felodipino, por lo que si esta esta inhibida, el felodipino no se puede metabolizar y sus niveles plasmáticos
aumentan y con ello los efectos y reacciones adversas.

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