(Tema 3)

Evolución de mecanismos defensivos antimicrobianos:

Los antimicrobianos son sustancias que se obtienen por síntesis o

naturalmente a partir de los cultivos de microorganismos.

Mediante modificaciones de la estructura química de un agente obtenido

naturalmente, es posible producir agentes semisintéticos.

Uno de los primeros compuestos antibacteriano, los cuales representaron

los enormes cambios que se fueron generando en el terreno del descubrimiento
de quimioterápicos (1910, por el químico Paul Ehrlich descubrió un compuesto que
resultó efectivo contra la espiroqueta causante de la sífilis.)

Los agentes del grupo de los colorantes fueron descubiertos en el año

1935 por Gerhard Domagk (trabajando en la Bayer) realizó un descubrimiento
importante. Después de llevar a cabo experimentos con más de 1000 colorantes
sintéticos para comprobar si alguno de ellos podía curar las infecciones causadas
por estreptococos en ratones sin dañar a los animales, descubrió que un colorante
rojo llamado prontosil era efectivo. En virtud de evoluciones posteriores, estos
agentes dieron origen a las sulfamidas. Posterirmente se creó la estreptomicina
por Selman Waksman en 1943.

En 1946, el microbiólogo estadounidense John Enders fue el primero en

cultivar virus en cultivos celulares, proporcionando así un medio para la
producción a gran escala de cultivos víricos para el desarrollo de vacunas.

Algunos agentes inicialmente naturales como el cloranfenicol fueron

sintetizados más tarde (1947, por Ehrlich en la Universidad de Yale.), y ello
permitió abaratar considerablemente sus costos de producción.

Otros agentes sintéticos de uso frecuente en la actualidad son los

nitrofuranos y las quinolonas (1962). El primer antibiótico natural fue la penicilina
(1928, por el microbiólogo inglés Alexander Fleming), el cual representa un
importante descubrimiento, para continuar con un grupo enorme de drogas de
gran actividad y uso extendido y el inicio de una nueva etapa en la historia de la
humanidad.

A partir de la molécula de la penicilina se semisintetizaron muchos otros

agentes, en la búsqueda de mejorar ciertas características que parecían
deficitarias del antibiótico original. Así aparecieron las penicilinas ácido-
resistentes, que se pueden administrar oralmente sin ser inactivadas por el ácido
gástrico de los animales monogástricos y del hombre, como la penicilina V.
También aparecieron las penicilinas penicilinasa resistentes, con capacidad de
resistir el ataque de bacterias resistentes, productoras de enzimas que pueden
inactivar la molécula madre, como es el caso de cloxacilina y meticilina. Se actuó,
además sobre el espectro, que en el caso de la penicilina es relativamente
estrecho. Así aparecieron ampicilina y amoxicilina, por ejemplo, drogas que son
capaces de actuar sobre una variedad de bacterias sustancialmente mayor que la
penicilina.

A través de otras modificaciones se descubrieron las penicilinas activas

frente al uso de antimicrobianos en animales de consumo 2 Pseudomonas
aeruginosa, una bacteria que representó siempre una amenaza para la salud
pública y animal, siendo la carbenicilina el mejor ejemplo.

Combinándose la molécula madre con diferentes sales, surgieron las

penicilinas procaínicas y benzatínicas, que, como característica saliente, se
depositan en el sitio de administración y su lenta liberación da lugar a un perfil de
acción prolongado; esto vino a aportar solución al hecho de que las penicilinas son
drogas de semivida de eliminación corta (corta persistencia en el organismo), en
relación a otros agentes antimicrobianos.

Las cefalosporinas (1951, por H. Florey) comenzaron otro capítulo de los

beta lactámicos (en realidad se los debería llamar beta cefalosporámicos) y,
actualmente, carbapenems y monobactams, son los ejemplos más modernos de
este grupo., podemos mencionar que, entre los carbapenems, el imipenem es una
de las drogas de más amplio espectro conocido.

El grupo de antibióticos betalactámicos fue conocido hasta no hace mucho

tiempo como antibióticos de espectro reducido y, actualmente, incluye algunos de
los agentes que lo tienen más amplio. Fuera del grupo de betalactámicos,
neomicina (1949), macrólidos y tetraciclinas (Benjamin Dugord, en 1948), entre
otros, son ejemplos de agentes naturales.

Nuevos estudios han ampliado los conocimientos sobre los mecanismos de

resistencia farmacológica en Trichomonas (metronidazol), Leishmania
(antimoniales pentavalentes), tripanosomas africanos (melarsoprol, pentamidina) y
esquistosomas (oxamniquina). Es importante destacar que a medida que los
microorganismo fortalecen mecanismo de defensa se van creando nuevos
antimicrobianos que ayude a eliminarlos.

Mecanismos físicos-químicos: Estos mecanismos vendrían siento la primera

línea de defensa innata

Barrera Física:

 Piel y Mucosa: Son las primeras barreras estructurales defensivas que

presenta un organismo. La piel por sus secreciones sebáceas y sudoríparas
que tienen un pH ácido y ciertas sustancias químicas, en especial los ácidos
grasos, posee propiedades antimicrobianas que tienden a eliminar
microorganismos patógenos. Las lisozimas son enzimas que disuelven
algunas paredes celulares bacterianas que están presentes en la piel y que
pueden ayudar a proporcionar protección contra algunos microorganismos.
Las lisozimas también se encuentran presentes en las lágrimas y en las
secreciones respiratorias, a demás del cuello uterino. La piel produce muchos
y diversos agentes antimicrobianos, lo que incluye una proteína con
propiedades antibacterianas, las cuales son conocidas como: Soriasina.
  La mucosa, la nariz y las vías respiratorias: Están tapizadas por las
células ciliadas y la secreción de mucus o mucosidad en el que se pegan
todas las partículas sólidas en el que hayan podido entrar con el air
inspirado. Las bacterias tienden a adherirse a ésta capa, además, el moco
posee lisozimas y otras sustancias con propiedades antimicrobianas.

El aparato mucociliar es auxiliado por los macrófagos pulmonares para

eliminar las bacterias en el aparato respiratorio.

La mayor parte de la mucosas del cuerpo poseen una flora mcrobiana,

normal y constate que se opone al establecimiento de microorganismos patógenos
y que tienen importantes funciones fisiológicas.

Barreras Químicas:

 El estómago y la vagina: Poseen alto grado de acidez que dificulta o

impide el desarrollo de microorganismos o microbios. De la misma manera,
las secreciones de la piel poseen un pH ácido y ciertas sustancias químicas
que tienden a eliminar microorganismos patógenos.
 Las lisozimas: Estas se encuentran presentes en las lágrimas y en las
secreciones respiratorias y del cuello uterino.
 Péptidos Catiónicos - Defensinas: Son péptidos pequeños de 18 a 42 Aa
y de 3 a 5 KDa, son catiónicos, anfipáticos con actividad microbicida contra
un amplio grupo de microorganismos (Bacterias Gram +, Gram - ,
protozoos, entre otros).

Inmunidad Innata:

Pueden distinguirse dos sistemas inmunes: el Inmune innato y el sistema

inmune adaptativa.

1. La inmunidad innata: es la resistencia preexistente y que no se adquirió a

través del contacto con una entidad extraña, llamada antígeno. Es
inespecífica e incluye barreras a los agentes infecciosos, por ejemplo, piel y
 mucosas, células fagocíticas, mediadores inflamatorios y componentes del
complemento.

2. También se distingue la inmunidad adaptativa: que es la protección

adquirida por introducción deliberada de un antígeno en un hospedador que
presenta respuesta. La inmunidad activa es específica y es mediada por
anticuerpos o células linfoides (o ambas).

El sistema inmune: componentes celulares y humorales:

El sistema inmunitario puede dividirse desde el punto de vista de la

respuesta inmune entre:

– Inmunidad celular: es la inmunidad que se transfiere mediante células de la

sangre, timo, bazo, ganglios linfáticos, entre otros.

– Inmunidad humoral: es la inmunidad que se transfiere mediante el plasma o

suero de la sangre.

La inmunidad innata posee componentes celulares y humorales específicos,

las células implicadas son: Células dendríticas, los linfocitos T, linfocitos B,
granulocitos (eosinófilos, basófilos, los cuales son componentes no fagocíticos),
fagocitosis (monocitos y macrófagos) y las células naturales de killer (NK).

La tercera línea de defensa está constituida por: Linfocitos T y B, células

Natural Killer (NK), células dendríticas.

Mientras que los factores humorales consisten en: Citocinas, lisozimas,

proteínas de fase aguda e inmunoglobulinas.

Sistema inmune posee también un antígeno presentado por las células

presentadoras de antígenos (macrófagos y mastocitos) a los linfocitos T.
 Las células innatas e inmunitarias se comunican mediante interacciones de
receptores específicos de la superficie celular con moléculas solubles, entre ellas
los productos de escisión del complemento, las citocinas, los interferones y las
quimiocinas.

Las citocinas son proteínas parecidas a las hormonas que estimulan y

regulan las células para activar y regular las respuestas innata e inmunitaria. Estas
moléculas tienen diversas funciones; por ejemplo:

1) IL-1 favorece la proliferación de linfocitos, además de inducir fiebre.

2) Interleucina-2, producida por los linfocitos T, causa la proliferación de los
mismos y tiene numerosas funciones inmunomoduladoras.

Los interferones son proteínas producidas en respuesta a infecciones

víricas y de otro tipo (interferon A e interferon B) o en la activación de la respuesta
inmunitaria (interferon g); promueven las respuestas antivíricas y antitumorales y
estimulan las respuestas inmunitarias.

Las quimiocinas son proteínas pequeñas (aproximadamente 8.000 Da)

que atraen a las células especificas a los sitios de inflamación y a otros sitios
importantes desde el punto de vista inmunitario.

Componentes Celulares: Constituyen la segunda línea de defensa/defensas

innatas/respuesta inespecífica:

*Células Dendríticas: son células presentadoras de antígenos (APC), las cuales

pueden producir citocinas. En los tejidos y la sangre se encuentran diferentes tipos
de células dendríticas inmaduras y maduras; entre ellas se presentan: Las células
de Langerhans en la piel, las células dérmicas intersticiales, las células dendríticas
esplénicas marginales y las células dendríticas en el hígado, el timo, los centros
germinales de los ganglios linfáticos y la sangre. Las células dendríticas
plasmacitoides se ubican en la sangre y producen grandes cantidades de
interferon a y citocinas en respuesta a infecciones víricas y de otro tipo.

Las células dendríticas inmaduras capturan y fagocitan al antígeno de

forma eficaz, liberan citocinas para activar y dirigir la respuesta inmunitaria
subsiguiente y entonces maduran a células dendríticas.

En la respuesta antimicrobiana:
 Se encarga de la producción de citocinas de fase aguda (TNF-a, IL-6, IL-1);
IL-23, IL-12; IFN-a
 Presentación del antígeno a linfocitos T CD4 y CD8
 Inicio de respuestas inmunitarias en linfocitos T vírgenes

*Los linfocitos: Son las principales células efectoras del sistema inmunitario
adaptativo. Se producen a partir de células madre linfocitarias en la medula ósea y
salen de allí en estado estático señaladas para convertirse en células T, células B.
Mientras que Las células linfociticas que no son linfocitos B ni linfocitos T
(linfocitos no B ni T, o linfocitos nulos) son linfocitos granulares grandes, también
conocidos como linfocitos citolíticos espontáneos (NK, del inglés natural killer).

*Linfocitos T: O células T, son células que maduran en el timo, luego de esto

circulan esperando su activación, la cual da por resultado la producción de
citocinas. Los linfocitos T tienen dos funciones principales en respuesta a un
antígeno extraño:

1. Controlar, suprimir (cuando sea necesario) y activar las respuestas inmunitarias

e inflamatorias mediante interacciones intercelulares y como se mencionó
anteriormente la liberación de citocinas

2. Destruir directamente las células infectadas por virus, las células extrañas (p.
ej., los injertos tisulares).
 Los linfocitos T con receptores ba solo reconocen péptidos asociados a
receptores de membrana (denominadas moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad, MHC) presentes en células propias del individuo. Cuando un
linfocito T virgen reconoce a su antígeno (si se cumplen una serie de condiciones)
es estimulado a proliferar y diferenciarse. Esta diferenciación puede dar lugar a
tres tipos de células efectoras:

a) Linfocitos T citotóxicos (CTL) que actúan por ej. en las infecciones virales
destruyendo la célula infectada,

b) Linfocitos T inflamatorios (TH1) que colaboran con el macrófago aumentando su

capacidad de destruir los patógenos fagocitados,

c) linfocitos T colaboradores (TH2) que colaboran con él los linfocitos B en la

producción de anticuerpos, favoreciendo los procesos de maduración de la
afinidad, cambio de clase y generación de linfocitos B de memoria.

En la respuesta antimicrobiana:

 Respuesta de linfocito T g/d frente a metabolitos bacterianos

 Respuesta de linfocito T citolítico espontáneo a la presentación en CD1 de
glucolípidos micobacterianos
 Respuestas TH1 CD4 importantes para las bacterias, en especial las
infecciones intracelulares
 Respuesta TH2 CD4 importante para protecciones con anticuerpos
 La respuesta TH17 CD4 activa a los neutrófilos

*Los Linfocitos B: se desarrollan en la médula ósea. Éstas reordenan sus genes

de inmunoglobulinas y expresan receptores singulares para antígenos sobre su
superficie celular. En este punto, migran a órganos linfoides secundarios (p. ej.,
bazo) y pueden activarse al encontrarse con el antígeno para convertirse en una
célula plasmática productora de anticuerpos.

También tienen como función interiorizar el antígeno, lo procesan y lo

presentan a los linfocitos T para extender la respuesta inmunitaria.

*Granulocitos: O leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) son células con una

vida corta que constituyen del 50% al 70% de los leucocitos circulantes. Tienen la
función de defensa fagocítica elemental contra la infección bacteriana y el
componente principal de la respuesta inflamatoria.

Los neutrófilos dejan la sangre y se concentran en el sitio de la infección en

respuesta a los factores quimiotáticos. Durante una infección aumenta el número
de neutrófilos en la sangre y se incorporan formas precursoras. Estas precursoras
se denominan cayados.

En la respuesta antimicrobiana:

 Importante célula fagocíticas antibacteriana

 Muerte mediante mecanismos dependientes e independientes del oxígeno

*Eosinófilos: son células no fagocíticas que participan en las reacciones alérgicas

junto con los basófilos y mastocitos. Los eosinófilos también participan en la
defensa contra parásitos infecciosos ya que los gránulos contienen fosfatasa
acida, peroxidasa y proteínas eosinofílicas básicas, siendo las proteínas
eosinofilicas basicas toxicas para muchos parasitos.

*Basófilos: Al igual que los eosinófilos, son un tipo de granulocito, no son

fagocíticos pero liberan el contenido de sus gránulos durante las respuestas
alérgicas.
*Fagositosis: Es una de las defensas más importantes contra los invasores
microbianos. Durante la infección bacteriana, a menudo se incrementa el número
de varias células fagocíticas circulantes.

Las células fagocíticas poseen como funciones principales: La migración,

quimiotaxis, ingestión y destrucción de microbios.

Los microorganismos (y otras partículas) que entran a los vasos linfáticos,

pulmón o torrente sanguíneo son fagocitados por diversas células fagocíticas.
Entre ellas se encuentran los leucocitos polimorfonucleares (granulocitos),
monocitos fagocíticos (macrófagos) y macrófagos fijos del sistema
reticuloendotelial.

Muchos microorganismos elaboran factores quimiotácticos, pueden atraer

las células fagocíticas. Los defectos en la quimiotaxis pueden explicar la
hipersuceptibilidad a ciertas infecciones; los defectos pueden ser adquiridos o
heredados. Puede ocurrir fagocitosis en ausencia de anticuerpos séricos en
etapas tempranas de procesos infecciosos

*Monocitos: Son aquellas células las cuales siguen a los neutrófilos dentro del
tejido como un componente celular temprano de la inflamación. Ellas representan
del 3% al 8% de los leucocitos de la sangre periférica.

*Macrófagos: son células con una vida larga fagociticas, contienen lisosomas y, a
diferencia de los neutrófilos, poseen mitocondrias.

Los macrófagos cumplen con funciones básicas, como:

 La fagocitosis
  La presentación del antígeno a los linfocitos T para aumentar las
respuestas inmunitarias específicas
 La secreción de citocinas para activar y promover las respuestas innatas e
inmunitarias.

Los receptores del tipo toll y otros de reconocimiento del patrón de los
macrófagos, registran los patrones moleculares asociados a microorganismos
patógenos y activan las respuestas protectoras.

En la respuesta antimicrobiana:

 Importante célula fagocítica antibacteriana

 Muerte mediante mecanismos dependientes e
 independientes del oxigeno
 Producción de TNF-a, IL-1, IL-6, IL-23, IL-12
 Activación de respuestas de fase aguda e inflamatorias
 Presentación del antígeno a linfocito T CD4

Los factores humorales consisten en:

*Lisozimas: Son enzimas que se encargan de disolver algunas paredes celulares

bacterianas que están presentes en la piel y pueden ayudar a proporcionar
protección contra algunos microorganismos. Las lisozimas también se encuentran
presentes en lágrimas, en las secreciones respiratorias y del cuello uterino.

*Proteínas de fase aguda: Son aquellas que refuerzan las defensas innatas
contra la infección, pero su producción excesiva durante la septicemia (inducida
por endotoxina) puede causar graves problemas, como el shock.
 La concentración sérica de las proteínas de fase aguda aumenta
rápidamente durante la infección y permanece elevada durante ésta. Por ejemplo:

La proteína C-reactiva forma complejos con los polisacáridos de numerosas

bacterias y hongos y activa la vía del complemento, lo que facilita la eliminación de
estos microorganismos a través de una mayor fagocitosis.

*Inmunoglobulinas G: Son las más abundantes en individuos sanos y

proporcionan la respuesta más amplia y duradera de los anticuerpos a los diversos
antígenos microbianos. La molécula de IgG es divalente, con dos sitios idénticos y
específicos de combinación.

Los anticuerpos de inmunoglobulina G son la clase más importante de

anticuerpos para neutralizar las exotoxinas bacterianas y los virus, lo cual a
menudo logran al bloquear su unión con los receptores celulares. Con frecuencia,
las respuestas de IgG aceleradas por la expansión de células de memoria
confieren inmunidad para toda la vida cuando se dirigen contra los antígenos
microbianos que son determinantes de la virulencia. Se han catalogado cuatro
subclases de IgG:

 IgM: En la respuesta inmunitaria primaria, es la principal inmunoglobulina

producida en etapas iniciales; se presenta en la superficie de prácticamente
todas las células B no comprometidas. Está compuesta por cinco unidades
H2L2 (cada una similar a una unidad IgG)

Es la inmunoglobulina más eficaz en cuanto a aglutinación, fijación del

complemento y otras reacciones antígeno-anticuerpo y es importante en la
defensa contra virus y bacterias.
  IgA: La IgA es la principal inmunoglobulina en secreciones como leche,
saliva y lágrimas, así como en secreciones del aparato respiratorio, tubo
digestivo y aparato reproductor. Protege a las mucosas de los ataques por
bacterias y virus. Hay al menos dos clases, IgA1 e IgA2. Algunas bacterias
(como la Neisseria) pueden destruir IgA1 al producir una proteasa, lo que
supera la resistencia de las mucosas mediada por anticuerpos.

 IgE: Esta inmunoglobulina unida tiene la función de actuar como receptor

para antígenos que estimulan su producción y el complejo antígeno-
anticuerpo resultante, desencadena la respuesta alérgica de tipo inmediato
(anafiláctica) mediante la liberación de mediadores. En personas con tales
reacciones de hipersensibilidad alérgica mediada por anticuerpos, las
concentraciones de IgA se incrementan en gran medida y aparece IgE en
secreciones externas. Por lo común hay un incremento en las
concentraciones séricas de IgE durante infecciones por helmintos.

 IgD: Cumple con la función de actuar como receptor de antígenos cuando

se presenta la superficie de ciertos linfocitos B. Por ejemplo: En el suero
está presente sólo en cantidades mínimas.

Respuesta inmune específica:

Los anticuerpos y los linfocitos T, refuerzan las protecciones innatas y se

dirigen, atacan y eliminan de forma específica a los invasores que consiguen
atravesar las primeras dos defensas. Las funciones de la barrera y las respuestas
innatas son generalmente suficientes para controlar la mayoría de las infecciones
antes de que se produzcan los síntomas o la enfermedad.

El inicio de una respuesta inmunitaria específica nueva frente al antígeno tarda

un tiempo y las infecciones pueden crecer y propagarse durante este período. La
inmunidad y la memoria inmunitaria desencadenadas previamente por la infección
o la vacunación puedan activarse con la suficiente rapidez como para controlar la
mayoría de las infecciones.

o La respuesta del hospedador a la infección: Se despliega en varias

etapas tras un desafío infeccioso, con ciertas diferencias que dependen del
microbiano.

Las estructuras principales de ésta respuesta innata, son las células, incluidos
los neutrófilos; las células del linaje monocito-macrofágico, las células dendríticas
inmaduras (CDi) y las células dendríticas (CD); los linfocitos citolíticos
espontáneos (NK); los linfocitos T y B de la respuesta específica frente al
antígeno; y otras células.

Dichas células se diferencian por sus estructuras externas, sus trajes, que
también definen sus papeles en la respuesta inmunitaria.

La primera etapa comienza en el lugar de la infección y en él, participan las

respuestas innatas. La activación del complemento libera los fragmentos: C3a,
C4a y C5a, los cuales atraen a dichas estructuras principales al lugar de la
infección.

Los neutrófilos y, posteriormente, los macrófagos activados, actúan

directamente sobre las bacterias y la infección. Mientras que los interferones del
tipo 1 limitan la replicación del virus, activan a los linfocitos NK y también facilitan
el desarrollo de las posteriores respuestas de linfocitos T. Éstos linfocitos NK
proporcionan respuestas rápidas a la infección y matan a las células infectadas
por virus y a las tumorales.

Para la segunda etapa, los linfocitos NK vuelven con la finalidad de matar a las
células decoradas con anticuerpos (citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos [CCDA]). Las células dedríticas establecen un puente entre las
respuestas protectoras innata y específica del antígeno al producir en primer lugar
citocinas para aumentar la acción y tomar después la carga adquirida por
fagocitosis y pinocitosis para llevarla hasta el ganglio linfático como la única célula
presentadora de antígeno (APC) que puede iniciar una respuesta inmunitaria.

Inicia la segunda etapa en el ganglio linfático, donde las células dedríticas

maduras presentan el antígeno a los linfocitos T.

En éstas etapas se puede reforzar las respuestas inflamatorias locales (TH17,

TH1) o iniciar respuestas humorales sistémicas (TH2), dependiendo del diálogo de
citocinas entre la células dendríticas y el linfocito T; los cuales desempeñan un
papel central en la activación, el control y ayuda de las respuestas inmunitarias e
inflamatorias mediante la liberación de citocinas.

En la tercera etapa, el reparto de linfocitos T y de linfocitos B aumenta en

número y se diferencia en células efectoras y plasmáticas para proporcionar
respuestas inmunitarias específicas celulares y de anticuerpos frente al antígeno.
Los macrófagos y los linfocitos B refinan y fortalecen la dirección de la respuesta
como APC. Ciertos miembros de las etapas mencionadas, como los linfocitos B y
T mantienen un perfil bajo y se convierten en células memoria capaces de repetir
el drama con mayor rapidez y eficiencia en el futuro. Las estructuras celulares
específicas, las interacciones entre receptores y ligandos que tienen lugar entre
los actores y el diálogo de citocinas determinan el drama que se desplegará
durante la respuesta inmunitaria.

o Inmunidad mediada por anticuerpos (humorales)

Respuesta primaria:

Al encontrarse por primera vez un individuo con un antígeno, los anticuerpos

contra dicho antígeno son detectables debido a la naturaleza y dosis del antígeno
y de la vía de administración (p. ej., oral, parenteral). La concentración sérica de
anticuerpos continúa incrementándose por varias semanas y más tarde disminuye;
puede caer a concentraciones muy baja.
Los principales anticuerpos formados son IgM, seguidos de IgG, IgA o ambos.
Las concentraciones de IgM tienden a reducir más rápido que las concentraciones
de IgG.

Respuesta secundaria:

En el caso de que ocurra un segundo encuentro con el mismo antígeno o uno

estrechamente relacionado, en forma de una reacción cruzada meses o años
después de la respuesta primaria, la respuesta de anticuerpos es más rápida y se
incrementa a concentraciones mucho más elevadas que durante la respuesta
primaria. El cambio en la respuesta se atribuye a la persistencia de células de
memoria sensibles a antígenos después de la respuesta inmunitaria primaria.

En la respuesta secundaria, la cantidad de IgM producida es cualitativamente

similar a la producida después del primer contacto con el antígeno; sin embargo,
se producen cantidades mucho más elevadas de IgG y la concentración de IgG
tiende a persistir por periodos más prolongados que en la respuesta primaria.

Además, dichos anticuerpos tienden a adherirse a antígenos de manera más

firme (tienen mayor afinidad) y por tanto se disocian con mayor dificultad.

o Respuesta inmunitaria al ataque vírico:

Ataque vírico primario: Las respuestas innatas del hospedador son las primeras
respuestas al ataque vírico y suelen ser suficientes para limitar la propagación
vírica. Los interferones del tipo 1 producidos en respuesta a la mayoría de las
infecciones víricas inician la protección de las células adyacentes, aumentan la
presentación del antígeno al incrementar la expresión de los antígenos del MHC e
inician la depuración de las células infectadas mediante la activación de los
linfocitos NK y las respuestas específicas del antígeno.

Los virus y los componentes víricos liberados de las células infectadas los
fagocitan las CDi, que se activan para producir citocinas, para luego desplazarse
hacia los ganglios linfáticos.

Los macrófagos del hígado y del bazo son especialmente importantes para
eliminar los virus del torrente sanguíneo (filtros). Estas células fagocíticas
degradan y procesan los antígenos víricos. Las células dendríticas presentan los
fragmentos peptídicos apropiados unidos a los antígenos del MHC de la clase II a
los linfocitos T CD4 y estos antígenos también pueden presentarse cruzados en
las moléculas del MHC I a los linfocitos T CD8 para iniciar la respuesta. Las APC
también liberan IL-1, IL-6 y TNF y, con la IL-12, promueven la activación de
linfocitos T cooperadores y la producción específica de citocinas (respuesta TH1).

Los interferones del tipo 1 y estas citocinas inducen los síntomas prodrómicos
seudogripales de muchas infecciones víricas. Los linfocitos T activados se mueven
hacia el lugar de la infección y las zonas de linfocitos B de los ganglios linfáticos, y
los macrófagos y los linfocitos B presentan el antígeno y son estimulados por los
linfocitos T. Las respuestas frente a antígenos víricos específicos son similares a
las específicas frente a antígenos bacterianos específicos, con la excepción de
que el linfocito T CD8 desempeña una función más importante. La IgM se produce
aproximadamente 3 días después de la infección. Su producción indica una
infección primaria. La IgG y la IgA se producen 2 o 3 días después de la IgM.

La IgA secretora se produce en respuesta a un ataque vírico de las superficies de

la mucosa en los orificios naturales del cuerpo (ejemplo: los ojos, la boca y los
sistemas respiratorio y digestivo). Los linfocitos T CD4 y CD8 activados están
presentes aproximadamente el mismo tiempo que la IgG sérica. Durante la
infección, el número de linfocitos T CD8 específicos frente al antígeno puede
aumentar de 50.000 a 100.000 veces.

Los linfocitos T CD8 específicos frente al antígeno se mueven hacia el lugar de la

infección y destruyen a las células infectadas por el virus. El reconocimiento y la
unión a los complejos péptido-víricos MHC de la clase I promueven la destrucción
apoptósica de las células diana, a través de la liberación de perforina y granzimas
(para alterar la membrana celular) o de la fijación del ligando de Fas al Fas de la
célula diana.

La resolución de la infección tiene lugar más adelante, cuando debido a la

cantidad de suficientes anticuerpos para neutralizar toda la progenie vírica o
cuando la inmunidad celular ha sido capaz de alcanzar y eliminar todas las células
infectadas.

Para la resolución de la mayoría de las infecciones por virus con envoltura y no

citolíticos son necesarias respuestas mediadas por TH1 que destruyan la factoría
vírica y resuelvan la infección. Las infecciones víricas del encéfalo y el ojo pueden
provocar daños importantes porque estos tejidos no pueden reparar el daño tisular
y son lugares con privilegio inmunitario.

Las respuestas TH1 se suprimen para evitar la importante destrucción tisular que
acompaña a la inflamación extendida. Estos lugares dependen del control innato,
de citocinas, TH17 y anticuerpos para controlar la infección. Las respuestas
inmunitarias celulares y de IgG no aparecen hasta 6 u 8 días después del ataque
vírico. En muchas infecciones víricas, esto es después de que las respuestas
innatas hayan controlado la replicación vírica.

Sin embargo, en otras infecciones víricas, este período permite al virus propagar la
infección, extenderse por todo el cuerpo e infectar el tejido diana y causar la
enfermedad (ejemplo: encéfalo: encefalitis; hígado: hepatitis). La respuesta a la
propagación de la enfermedad puede requerir una respuesta inmunitaria mayor y
más intensa, lo que a menudo conlleva la inmunopatogenia y el daño tisular que
provocan los síntomas de la enfermedad. Ataque vírico secundario En cualquier
guerra, es más fácil eliminar a un enemigo si se conoce su origen y su identidad y
si puede evitarse que establezca su posición. De igual forma, en el cuerpo
humano, la inmunidad anterior, establecida por una infección o vacunación
previas, hace posible una movilización rápida y específica de las defensas para
evitar los síntomas de la enfermedad, promueve la rápida eliminación del virus y
bloquea la propagación virémica desde el lugar primario de la infección hacia el
tejido diana para evitar la enfermedad. Como resultado, la mayoría de los ataques
víricos secundarios son asintomáticos.

El anticuerpo y los linfocitos B y los linfocitos T memoria están presentes en un

hospedador inmunitario para generar una respuesta de refuerzo más rápida y
extensa frente al virus. La IgA secretoria se produce rápidamente para
proporcionar una defensa importante frente a la nueva infección a través de los
orificios naturales del cuerpo, pero sólo se produce de forma transitoria. El
hospedador, los factores víricos y de otro tipo determinan el resultado de la
respuesta inmunitaria a la infección vírica.

Los factores del hospedador son el trasfondo génico, el estado inmunitario, la

edad y el estado de salud general del sujeto. Los factores víricos son la cepa
vírica, la dosis infecciosa y la vía de entrada. El tiempo necesario para iniciar la
protección inmunitaria, la extensión de la respuesta, el nivel de control de la
infección y el potencial inmunopatológico consecuencia de la infección difieren
después de una infección primaria y un nuevo ataque.

Mecanismos víricos para eludir la respuesta inmunitaria: Un factor importante

en la virulencia de un virus es su capacidad para eludir la resolución inmunitaria,
pues Los virus pueden realizar ésto evadiendo la detección, impidiendo la
activación o bloqueando la ejecución de la respuesta inmunitaria.
Algunos virus son capaces de codificar proteínas especiales que suprimen la
respuesta inmunitaria.

o Respuestas inmunitarias específicas contra los hongos: Las respuestas

protectoras primarias a la infección por hongos se inician mediante la unión de
glúcidos micóticos de la pared celular a los TLR y a la lectina dectina 1 y las llevan
a cabo los neutrófilos, los macrófagos y los péptidos antimicrobianos producidos
por los neutrófilos, las células epiteliales y otras células.

Las respuestas TH17 y TH1 del linfocito T CD4 estimulan las respuestas de
neutrófilos y macrófagos. Los pacientes con deficiencias de neutrófilos o de estas
respuestas mediadas por los linfocitos T CD4 (ejemplo: pacientes con SIDA) son
más proclives a estas infecciones micóticas (oportunistas).

Las defensinas y otros péptidos catiónicos pueden ser importantes en algunas

infecciones micóticas (ejemplo: mucormicosis, aspergillus) y el óxido nítrico puede
serlo frente a Cryptococcus y otros hongos. El anticuerpo, como opsonina, puede
facilitar la eliminación de los hongos.

o Respuestas de hipersensibilidad: Una vez activada, la respuesta

inmunitaria algunas veces es difícil de controlar y provoca daño tisular. Las
reacciones de hipersensibilidad son responsables de muchos de los síntomas
asociados a las infecciones microbianas, especialmente las infecciones víricas.

Las reacciones de hipersensibilidad les ocurren a las personas que ya han

establecido la inmunidad frente al antígeno. El mediador y la evolución temporal
distinguen principalmente los cuatro tipos de respuestas de hipersensibilidad.

La hipersensibilidad del tipo I: Provocada por la IgE y se asocia a las

reacciones alérgicas, atópicas y anafilácticas. Dichas reacciones alérgicas
mediadas por la IgE son reacciones de inicio rápido, ya que la IgE se une a los
receptores para el Fc en los mastocitos y convierte a la superficie celular en
receptora para los antígenos (alérgenos).

El entrecruzamiento de diversas moléculas de IgE en la superficie celular por

un alérgeno (p. ej., polen) desencadena la desgranulación, lo que libera sustancias
quimiotácticas (citocinas, leucotrienos) para atraer eosinófilos, neutrófilos y células
mononucleares; activadores (histamina, factor activador de las plaquetas, triptasa,
cininogenasa) para promover la vasodilatación y el edema; y espasmógenos
(histamina, prostaglandina D2, leucotrienos) que afectan directamente al músculo
liso bronquial y promueven la secreción de moco.

La desensibilización (vacunas de la alergia) produce IgG que se une al

alérgeno y evita que el alérgeno se una a la IgE. Después de 8 a 12 horas se
produce una reacción tardía debida a la infiltración de los eosinófilos y los
linfocitos T CD4 y al refuerzo citocínico de la inflamación.

La hipersensibilidad del tipo II: Provocada por la fijación del anticuerpo a las
moléculas de la superficie celular y la siguiente activación de las respuestas
citolíticas por la vía clásica de la cascada del complemento o por mecanismos
celulares.

Estas reacciones ocurren tan sólo 8 horas después de un trasplante de tejido o

de sangre o como parte de una enfermedad crónica. Algunos ejemplos de estas
reacciones son la anemia hemolítica autoinmunitaria y el síndrome de
Goodpasture (daño de la membrana basal del pulmón y el riñón).

La activación del anticuerpo contra el receptor o la inhibición de las funciones

efectoras también se consideran respuestas del tipo II.

La miastenia grave se debe a anticuerpos contra los receptores de la

acetilcolina en las neuronas; por ejemplo: La enfermedad de Graves se produce
por la estimulación por el anticuerpo del receptor para la tirotropina (TSH),
mientras que algunas formas de diabetes pueden producirse porque los
anticuerpos bloquean el receptor para la insulina.

Hipersensibilidad del tipo III: se producen por la activación del complemento

por los inmunocomplejos. En presencia de una abundancia de antígeno soluble en
el torrente sanguíneo, se forman complejos antígeno-anticuerpo grandes, que se
quedan atrapados en los capilares (especialmente en el riñón) y entonces inician
la cascada del complemento por la vía clásica. La activación de la cascada del
complemento inicia las reacciones inflamatorias. Las enfermedades por
inmunocomplejos pueden estar provocadas por infecciones persistentes (p. ej.,
hepatitis B, paludismo, endocarditis infecciosa estafilocócica), autoinmunidad
(ejemplo: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) o inhalación persistente
del antígeno (p. ej., antígenos de mohos, plantas o mamíferos).

Por ejemplo, la hepatitis B produce grandes cantidades de antígeno de

superficie de la hepatitis B, que puede promover la formación de los
inmunocomplejos que dan lugar a la glomerulonefritis. Pueden inducirse
reacciones de hipersensibilidad del tipo III en personas sensibilizadas previamente
mediante la inyección intradérmica de un antígeno para provocar la reacción de
Arthus, una reacción cutánea caracterizada por eritema y edema.

Las respuestas de hipersensibilidad del tipo IV: son respuestas

inflamatorias de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) mediadas por TH1. Por
lo general se tarda de 24 a 48 horas en presentar el antígeno a los linfocitos T
CD4 circulantes, para entonces moverse hasta el lugar y activar a los macrófagos
para inducir la respuesta. Aunque es esencial para el control de las infecciones
micóticas y las bacterias intracelulares (ejemplo: micobacterias), la HTR también
es responsable de la dermatitis de contacto (ejemplo: cosméticos, níquel) y de la
respuesta a la hiedra venenosa. La inyección intradérmica del antígeno de la
tuberculina (derivado purificado proteínico) produce como respuesta un edema
duro que alcanza su punto máximo a las 48 o 72 horas de la inyección y es
indicativa de la exposición anterior a Mycobacterium tuberculosis.

o Otras respuestas inmunitarias: Los linfocitos T intervienen principalmente

en las respuestas antitumorales y en el rechazo de los trasplantes tisulares. Los
linfocitos T citolíticos CD8 reconocen y destruyen tumores que expresan péptidos
de proteínas embrionarias, proteínas mutadas u otras proteínas de moléculas del
MHC de la clase I (vía endógena de presentación de péptidos).

Las células tumorales pueden expresar de modo inapropiado dichas proteínas

y puede que las respuestas inmunitarias del hospedador no las toleren. Además,
el tratamiento en el laboratorio con IL-2 genera linfocitos citolíticos activados por
linfocina (LAK) y linfocitos NK que se dirigen contra las células tumorales, y los
macrófagos activados por el IFN-g, también pueden distinguir y destruir las células
tumorales.

El rechazo por el linfocito T de los aloinjertos utilizados para los trasplantes

tisulares está desencadenado por el reconocimiento de los péptidos extraños
expresados por los antígenos extraños del MHC de la clase I. Además del rechazo
por el hospedador del tejido trasplantado, las células del donante de una
transfusión sanguínea o un trasplante tisular pueden reaccionar contra el nuevo
hospedador en una respuesta de injerto contra hospedador. Una prueba de
laboratorio de la activación y crecimiento de los linfocitos T en una respuesta de
este tipo es la reacción de mezcla de linfocitos. La activación suele medirse en
forma de síntesis de ADN.

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2017, Octubre, 02.