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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS:
EFECTOS TÓXICOS

CLASE N° 11

Q.F CECILIA VENTOCILLA CASAYCO

1

¿AINE?
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1
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AINEs

Son un grupo de fármacos químicamente heterogéneo

que suelen tener en común una actividad
antipirética, analgésica y antiinflamatoria y un perfil
cualitativamente similar de efectos adversos,
relacionada con su capacidad para inhibir la enzima
ciclooxigenasa y disminuir la síntesis de Pgs.

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INTRODUCCIÓN
 El rápido desarrollo farmacológico de este grupo y su crecimiento
constante nos ha hecho pasar, en pocos años, de un número
reducido de fármacos a más de 100 moléculas en todo el mundo.
 Según cálculos aproximados unos 30 millones de personas
consumen diariamente algún AINE.

 Son uno de los grupos de fármacos más consumidos, tanto a

través de receta médica como de automedicación.
 Están disponibles en formulaciones orales, tópicas, parenterales,
supositorios.

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INTRODUCCIÓN

 Modifican la respuesta inflamatoria a las enfermedades, pero no

son curativos y no eliminan la causa subyacente de las mismas.

 Un AINE ideal debería afectar únicamente a la

inflamación normal.

 Las intoxicaciones por AINEs es cada vez más frecuente,

debido a:
 Su amplio uso
 Posibilidad de obtenerlos sin receta médica.
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AINE

EFECTOS INDESEA BLES

EFECTOS DESEA BLES (1) Efectos Gastrointestinales
• A NTIINFLAMATORIOS (2) Efectos Renales
• A NTIPIRETICOS (3) Efectos Hipertensivos
(4) Efectos Hematológicos
• A NALGESICOS (5) Efectos Ginecológicos
• A NTITROMBOTICO (6) Otros

AMBOS LIGADOS A
SUPRESIÓN DE SÍNTESIS
DE PROSTANOIDES

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TXB2
Mx. Ax.

Fosfolípidos de membrana celular AINEs

TXA 2

Fosfolipasa A2 Corticoides Tromboxano

Sintetasa
Prostaciclina
Acido Araquidónico COX-1 COX-2 Peroxidasa Sintetasa PGI
PGG2 PGH2 2
5-Lipooxigenasa Benoxaprofeno

5-HPETE Endoperoxido
5-Lipooxigenasa Isomerasa
PGD2 PGF2
LTA 4 LTA 4 PGE2
LTC 4 Sintetasa Hidroxilasa

LTC4 15-Lipooxigenasa
LTB4
-Glutamil-
12-Lipooxigenasa
transpeptidasa

Dipeptidasa Lipoxinas A y B
LTD 4 LTE4
Q.F Ventocilla 12-HETE 7

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

COX-2
COX-1

ACCIONES ACCIONES
COX-3
FISIOLÓGICAS INFLAMATORIAS

SNC

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• Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides.

• Es constitutiva
• Se encuentra en la mayoría de los tejidos, particularmente en:
- P laquetas - E stómago, ID e IG - Riñón.
• Su interacción con los AINEs es diferente de la COX-2.
• Su bloqueo produce Rx Adversas de los AINEs.
• Es responsable de la producción de Pgs:
1)A NIVEL GÁSTRICO preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del
estómago.
2)A NIVEL RENAL provocando v asodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que
inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos.
3) A NIVEL PLAQUETARIO promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

COX-1

ACIDO ARAQUIDÓNICO
COX-2
• Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a niv el de la fosfolipasa A 2.
• Es inducible (constitutiv a en el cerebro, riñón).
• Inducida por estímulos inflamatorios en:
- Macrófagos/monocitos. - Sinoviocitos.
- Condrocitos. - Fibroblastos.
- Células endoteliales. - Endotoxinas (IL1, FNT)
• Su bloqueo produce el efecto terapéutico de los A INEs.
• Es responsable de la producción de prostanoides que median la INFLAMACIÓN,
el DOLOR y la FIEBRE.
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CICLOOXIGENASA PARCIALES:
COX-3
 Constitutiva
 Su concentración en los tejidos es inversa a la concentración de
peróxidos en los tejidos
 Se encuentra en la vasculatura del SNC:
- Endotelio - Hipotálamo - Cerebro - Medula espinal

Función de la COX-3 en la fiebre, el

dolor y la inflamación:
La fiebre es desencadenada a nivel
hipotalámico por acción de las PGs.
1. Inicio del estado febril PGs. (COX-1 y COX-2)
2. Células endoteliales del área preóptica
hipotalámica (ricas en COX-3)
3. PGs (COX-3): mediador final del proceso
febril
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CLASIFICACIÓN S/GRUPO QUIMICO

AINE

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Inhibidores de la COX

Inhibidores No
AINEs Selectivos
COX-1/COX-2

Inhibidores COX-3
Inhibidores COX-2
•antipirético
• Selectiva (coxibs)
• analgésicos
• Preferente
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Inhibidores
No selectivos
COX-1/COX-2
(AINEs clásicos)
•Salicilatos
•Fenilacetatos
•Indolacetates
•Enolatos Derivados
•Fenamatos de ácido
•Propionatos
•Butilpirazolidindionas
•Pirazolonas
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INHIBIDORES COX-2

(1) Inhibiroresselectivos de
la COX-2 (coxibs)
• Celecoxib
• Etoricoxib
• Parecoxib

(2) InhibidoresPreferencial
de la COX-2
• Meloxicam
• Nimesulida
• Nabumetona

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AINEs

Celecocib
Parecocib
Rof ecocib

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REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINEs

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REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINEs

GASTROINTESTINAL RENAL

• Gastritis: Dolor, • Reducción de la

pirosis, náuseas, función renal
dispepsia, • Retención de agua,
hemorragias. sodio y potasio
• Úlceras • Toxicidad renal
gastroduodenales crónica: nefropatía
analgésica.

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Acetaminofen
(Paracetamol)
•Efferalgan®
•Panadol®
•Atamel®

Ácido acetilsalicílico
•Aspirina®
Dipirona
(Metamizol)
•Antalgina®
•Novalgina®

Q.F Ventocilla Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology – 2nd Ed. (2000) 18

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Mecanismo de Gastrolesividad de los AINEs

EFECTO LOCAL
 Es pH-dependiente, que varía notableme nte entre los
diferentes AINE y sus preparaciones.

 La mayoría de los AINE son ácidos débiles con un pKa

entre 3 - 5,2.
determina que en un medio ácido se encuentren en
forma no ionizada, que es a ltamente liposoluble, por
lo que atraviesan las membranas celulares con gran
rapidez.

 Una vez dentro del citoplasma celular el pH neutro

hace que vuelva a su forma ionizada produciéndose
un atrapamiento iónico que orig ina lesión celular
directa.

 Mediante endoscopia se observa que este daño local

aparece como una gastritis superficia l y hemorragia
de la submucosa.

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Mecanismo de Gastrolesividad de los

AINEs
EFECTO SISTEMICO
 Es menos específico de cada pri ncipio a ctivo y en el que no i ntervi ene un contacto directo
con l a mucosa.
 La s úlceras a parecen como consecuencia de la i nhibición sistémica de l a s íntesis de
pros taglandinas mediante l a inhibición de la cox-1.
 Es ta ciclooxigenasa es responsable de muchos de los mecanismos normales de protección
de l a mucosa gastroduodenal.  La de l a síntesis de Pgs reduce:
 producción de mucus gástrico
 secreción de bicarbonato
 el flujo sanguíneo de la mucosa.
 Al teración de la a gregación plaquetaria
debido a l a inhibición de TXA2. Es te efecto
contri buye al ri esgo de sangrado de l as
úl ceras producidas por los AINE y a l
i ncremento de riesgo de sangrado
temprano de lesiones preexistentes durante
l a terapia con AINE.
 Ta mbién desplaza l a síntesis hacia
l i poxigenasa y formación de leucotrienos
que favorecería la a parición de lesione2s2
Q.F Ventocilla 20
ul cerosas.

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Características de los efectos sistémicos y locales

ocasionados por los AINEs en la parte alta del tracto
gastrointestinal

EFECTOS LOCALES EFECTOS SISTÉMICOS

Daño quím ico local Inhibición sistémica de la síntesis de

prostaglandinas
Se necesita contacto tópico Ocurre con cualquier vía de
adm inistración
pH dependiente pH independiente

Varía con el pKa del m edicamento Independiente del pKa del m edicamento

Se puede evitar con el recubrimiento Ocurre independientemente de la forma

entérico o con profármacos de adm inistración
Ocurre de una forma aguda (en horas) Ocurre con el tratamiento crónico
(semanas
El daño es superficial Ulceraciones profundas

Raram ente ocasiona sangrado Puede ocasionar sangrado grave o

significativo o perforación perforación
Q.FBjorkman DJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal injury. Am J Med
Ventocilla 23
1996; 101(Suppl 1A): 25S-32S

Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras

gastroduodenales asociados al uso de AINEs:

• Edad avanzada (incrementa en forma lineal el

riesgo de complicación ulcerosa).
Edad >60 años (3,5 veces) y los >75años (9 veces)
• Antecedentes de úlcera péptica o complicaciones
gastrointestinales graves (hemorragias).
• Uso concomitante de corticoides y/o
anticoagulantes.

 Uso combinado de dos o más AINEs.

 Al ta s dosis de AINEs.
 Infección concomitante con Helicobacter pylori.
 Ti po de AINE utilizado y duración de la terapia.
 Há bito de fumar
 Há bito a lcohólico.

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Síndromes Renales Asociados con

AINEs

 NEFROPATÍAS DE CARÁCTER AGUDO:  RETENCIÓN DE AGUA Y SODIO:

 Sól o con perfusión renal reducida.
 Má s reducción del flujo y fi ltración
gl omerular
 Por i nhibición renal síntesis de
PGs
 Edemas, insuficiencia ca rdiaca,
hi pertensión.
 Por i nhibición renal síntesis de PGs.
 Interacción con diuréticos y
a nti hipertensivos.
• Interfieren con los efectos antihipertensivos de
diuréticos, bloqueadores -adrenérgicos,
inhibidores de angiotensina y otros AHT.

 NEFROPATÍA ANALGÉSICA:
– De mecanismo desconocido
– Insuficiencia renal crónica o aguda.
– Por consumo crónico abusivo.
– Mejora al suspender la medicación

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EFECTOS COLATERALES: Hematológicos

 Alt. Agregación plaquetaria (Plaquetas COX1)

 Anemia Aplástica
 Neutropenia
 Trombocitopenia
 Competición con dicumarínicos: por proteínas plasmáticas
 Depresión medular: rara

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EFECTOS COLATERALES:

GINECOLÓGICOS
 Ovulación e implantación (COX2)
 Sangramientos
 Retardo/prolongación parto

CUTÁNEOS
 Diversas lesiones desde
erupciones leves a cuadros
cutáneo-mucosos severos
Raro
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ACETAMINOFEN O
PARACETAMOL
Introducido en 1885 como Acetanilida.
 Utilizado por primera vez en 1893.
 Utilizado comúnmente desde 1950.
 Primeras intoxicaciones reportadas en 1967.
 23 millones de americanos lo utilizan por semana.
Analgésico y antipirético.
Dosis terapéutica:
– Adultos : 325-1000 mg
(no exceda los 4 g/día)
– Niños : 10-15 mg/kg
(no exceda 90 mg/kg/día)
La dosis tóxica mínima:
– Niños : 140-150 mg/Kg
– Adultos : 7,5-10 g.

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PARACETAMOL

Ingerido frecuentemente en sobredosis

intencionales y no intencionales

Mortalidad baja
 Presentación tardía (> 24 h) o cuando
no se otorga tratamiento a tiempo

Una de las admisiones hospitalarias más

comunes por envenenamiento en los EU

Screening de pacientes es importante

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ACETAMINOFÉN

DISPONIBILIDAD COMERCIAL
 Disponible en:
– Tabletas, cápsulas, capletas, gotas,
suspensión líquida, supositorios

 Combinación con opioides

 Venta libre en Comercio establecido,
farmacias y boticas.
 Paracetamol
 Paracetamol en Asociaciones
 Marcas comerciales:
 Tylenol, Panadol, Atamel,
Dolocetamol, Supracalm, etc.
 Zaldiar

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ACETAMINOFÉN
FARMACOCINÉTICA
Biodisponibilidad oral: 90%
Unión a proteínas plasmáticas: < 20% (varía según la
concentración plasmática)
• Vd : 0,8-1 L/kg
• Tmax : 20-60 minutos

P lasma Concentration
• Cmax : 10-14 µg/mL
Overdose

• T1/2 : 2 h
Therapeutic
Dose

Time

Q.F Ventocilla 29

ACETAMINOFEN
MECANISMO DE TOXICIDAD
O O O
H H H
N CH3 N CH3 N CH3

30% 60%

O OH O
Sulfate Glucuronide
Cytochrome P450
5% Enzyme System
CYP2E1

N CH3
Glutathione Macromolecules

O O

H H
N CH3 O N CH3
Reactive
Metabolite
(NAPQI)

Glutathione Macromolecules

OH OH

Mercapturic Cell
Q.F Ventocilla Acid Death 32

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SOBREDOSIS CON
ACETAMINOFEN

En primer lugar: hepatotóxico

Pero también puede causar:
Insuficiencia renal
Acidosis metabólica
Coma
Insuficiencia hepática y muerte
pueden ser prevenidos si se
administra a tiempo el
antídoto N- Acetilcisteína.

Q.F Ventocilla 31

ACETAMINOFEN
TOXICIDAD EN INGESTIÓN AGUDA

Niños Adultos Disposición

<200 mg/kg <4 g Dosis no toxica
disposición a casa*

4 – 7,5 g Toxicidad improbable

Evaluación caso por
caso
Intención? Duración?
>200 mg/kg >7,5 g Potencialmente tóxico
Requiere evaluación y
posiblemente ser
admitidos
* Excepción en casos de ingestión deliberada
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
FASES DE TOXICIDAD:

• ETAPA I
– Sin toxicidad hepática
– Exámenes normales
– Síntomas inespecíficos
Anorexia
Diaforesis
Náuseas
Vómitos
Palidez
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
FASES DE TOXICIDAD:

• ETAPA II
Manifestaciones
gastrointestinales mejoran o
desaparecen
Malestar abdominal: dolor en
cuadrante superior derecho
Transaminasas hepáticas y
bilirrubina empiezan a elevarse
Prolongación del tiempo de
protrombina
Deterioro renal comienza

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
FASES DE TOXICIDAD:
• ETAPA III
 Tiempo de máxima hepatotoxicidad
 Anorexia, nauseas, vómitos, ictericia
 Transaminasas alcanzan el máximo y
luego “mejoran” pero la
coagulopatía empeora
 Hepatitis fulminante aguda
 Hipoglucemia
 Encefalopatía
 Acidosis metabólica
 El 25 a 50% de los afectados
presenta concomitantemente
insuficiencia renal por necrosis
tubular aguda.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
FASES DE TOXICIDAD:

• ETAPA IV
 Los pacientes que sobreviven la
etapa anterior entran a una
etapa de recuperación cuya
duración depende de la
gravedad del compromiso
inicial.
 Resolución de la disfunción
hepática y cicatrización del daño
hepático.
 No hay casos reportados de
daño hepático crónico por
paracetamol.
 Muerte por hepatitis fulminante
aguda

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ACETAMINOFEN
ANTÍDOTO: N-Acetilcisteína (NAC)
• Mucomyst ®, Acetadote®
• Previene daño hepático si es
administrado dentro de 8-10 h del
tiempo de ingestión.
• Sin embargo, sigue siendo efectivo
dentro de 24 h.
• MECANISMO DE ACCIÓN:
 Incrementa los almacenes de glutatión
(GSH)
 Reemplaza GSH
 Incrementa el metabolismo por
sulfatación
 Incrementa el metabolismo de NAPQI
 Antioxidante
 Mejora la microcirculación
• EFECTOS ADVERSOS
– Reacciones alérgicas
– Reacción anafiloide (EV)

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bataller Sifre R. Toxicológica Clínica. Valencia: Universidad de

Valencia; 2004.
2. Dreisbach R y Trae Bev-Lorraine. Manual de Toxicología Clínica de
Dreisbach: Prevención, Diagnóstico y Tratamiento. 7ma. ed.
Barcelona: El Manual Moderno; 2003.
3. Gisbert J, Villanueva E. Medicina Legal y Toxicología. 6 ed.
Barcelona: Masson S.A.; 2004.
4. Harris CR. Manual de Toxicología para Médicos. Barcelona: Elsevier
Masson; 2008.
5. Repetto M. Toxicología Avanzada. 4 Ed. Madrid: Ediciones Díaz de
Santos S.A.; 1995.

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