rEVISIÓN

Complicaciones neurológicas asociadas a la infección

por el virus del dengue
Francisco J. Carod-Artal

Introducción. El dengue es una infección arboviral causada por el virus del dengue. Se revisan las complicaciones neuroló- Servicio de Neurología; Raigmore
Hospital; Inverness, Reino Unido.
gicas asociadas a dicha infección. Universitat Internacional de
Desarrollo. El carácter neurotropo del virus del dengue se ha confirmado en estudios epidemiológicos, series de casos y Catalunya; Barcelona, España.

estudios histopatológicos. El rango de complicaciones neurológicas es del 5,6-14,6%, y son más frecuentes en los seroti- Correspondencia:
pos 1 y 3. La encefalopatía es el síndrome neurológico más común (0,5-6%); su prevalencia es mayor en los niños y los Francisco Javier Carod Artal, MD.
Neurology Department. Raigmore
adolescentes. La detección del antígeno viral en el tejido cerebral y la presencia de pleocitosis o ARN en el líquido cefalo- Hospital. Old Perth Road. IV2 3UJ,
rraquídeo son evidencia del carácter neurotropo del virus del dengue, que se manifiesta en forma de encefalitis. Los sín- Inverness, UK.
dromes neurológicos durante la fase de convalecencia (encefalomielitis aguda diseminada, cerebelitis, opsoclonía-mio- E-mail:
clonía, mononeuritis, polirradiculoneuritis y plexitis) parecen ser inmunomediados. La mielitis puede suceder durante la javier.carodartal@nhs.net
infección aguda por el virus del dengue y por un mecanismo inmunomediado en la fase de convalecencia. Mialgias, mio-
Aceptado tras revisión externa:
sitis, rabdomiólisis y parálisis hipopotasémica son ejemplos de disfunción muscular asociada al virus del dengue. La inci- 25.03.19.
dencia de ictus es del 0,26%, y puede ser isquémico o hemorrágico. Las complicaciones oftalmológicas incluyen maculo-
Cómo citar este artículo:
patía, hemorragia retiniana, neuropatía óptica y vitritis. Carod-Artal FJ. Complicaciones
neurológicas asociadas a la infección
Conclusiones. El espectro de complicaciones neurológicas por el virus del dengue es amplio. No existen datos fiables so- por el virus del dengue. Rev Neurol
bre su incidencia real porque la mayor parte de los estudios publicados son series o casos aislados. 2019; 69: 113-22. doi: 10.33588/
rn.6903.2019140.
Palabras clave. Aedes. Arbovirus. Dengue. Encefalitis. Encefalopatía. Mielitis.
© 2019 Revista de Neurología

Introducción cia de la alta carga viral, la coinfección por varios de

El dengue es una infección causada por virus del
dengue, transmitida por mosquitos del género Ae-
des (A. aegypti, A. albopictus). Es la infección por
arbovirus más frecuente y es endémico en 129 paí-
ses. El virus del dengue circula por la región Asia-
Pacífico, donde se encuentra el 75% de la población
en riesgo, África, América Central y del Sur. Alre-
dedor de 3.600 millones de personas viven en re-
giones en riesgo de contraer dengue. Anualmente
suceden 400 millones de infecciones (100 millones
sintomáticas) y 20.000 muertes por el virus del den-
gue [1]. El dengue es la segunda causa de síndrome
febril agudo en viajeros internacionales.
El número de casos se ha multiplicado por trein-
ta en las últimas décadas y las áreas de circulación
del virus y el mosquito vector se han expandido
considerablemente. El aumento de la incidencia su-
cede en un contexto de aparición de nuevos virus
emergentes [2]. En el contexto de la reciente epide-
mia por el virus del Zika, el síndrome ‘ChikDenMa-
Zika’ (chikungunya-dengue-mayaro-Zika) se ha acu-
ñado para referirse a una infección de sospecha, no
específica y autolimitada, por arbovirus, consecuen-
estos virus y su cocirculación (incluso epidémica)
en América del Sur.
Las principales razones son el fracaso de las cam-
pañas de control vectorial, por motivos socioeconó-
micos o políticos, el aumento de la densidad de po-
blación en áreas urbanas endémicas, la presencia de
sistemas poco eficientes de gestión de residuos en
países en vías de desarrollo y el aumento del uso de
contenedores no biodegradables en los que persis-
ten los huevos del mosquito vector [3].
A. aegypti es el principal vector y se extendió
desde África a otras zonas tropicales siguiendo las
rutas del comercio internacional. A. aegypti estuvo
presente en el mediterráneo hasta que desapareció
en la mitad del siglo xx. En octubre de 2018, se de-
tectaron los primeros casos autóctonos de dengue
en España en personas que no habían viajado a zo-
nas endémicas. Hasta ese momento solo se habían
registrado casos importados. La expansión del mos-
quito tigre (A. albopictus), único vector competente
en áreas no endémicas, por Aragón, el País Vasco, el
delta del Ebro y la costa mediterránea es un factor
de riesgo adicional. También se han descrito casos
autóctonos en Francia y las islas Azores.

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F.J. Carod-Artal
Tabla I. Criterios diagnósticos de infección por virus del dengue (Orga-
nización Mundial de la Salud, 2009).
Dengue sin signos de alarma
Dengue con signos de alarma
Signos clínicos:
Dolor abdominal intenso/abdomen doloroso en la palpación
Vómitos persistentes a
Acumulación de líquidos en forma de ascitis, derrame pleural o
pericárdico
Sangrado activo de mucosas
Letargo/irritabilidad
Hipotensión postural
Hepatomegalia > 2 cm
Hallazgos de laboratorio:
Aumento progresivo de hematocrito y disminución de plaquetas
Dengue grave
Extravasación grave de plasma que resulta en:
Choque (síndrome de choque por dengue)
Acúmulo de fluidos que causa distrés respiratorio
o sangrado grave según criterio clínico
o afectación orgánica grave:
ALT o AST ≥ 1.000 U/L
Afectación del sistema nervioso central con alteración del nivel
de conciencia
Corazón (miocarditis) u otros órganos
ALT: alanina transaminasa; AST: aspartato transaminasa. a Tres o más vómi-
tos en una hora o cuatro en seis horas.
En los últimos años se ha acumulado una nota-
ble evidencia sobre el carácter neurotropo del virus
del dengue. La neuropatogenia se asocia con la in-
vasión directa del sistema nervioso central, fenóme-
nos autoinmunes y un efecto tóxico-metabólico di-
recto sobre el sistema nervioso central. El objetivo
de este artículo es revisar las complicaciones neu-
rológicas asociadas a la infección por el virus del
dengue. Se realizó una búsqueda en PubMed con los
descriptores ‘virus dengue’ y ‘complicaciones neu-
rológicas’ (193), ‘encefalitis’ (1.863), ‘encefalopatía’
(1.018) o ‘mielitis’ (71). Se revisaron citas bibliográ-
ficas de artículos de referencia y guías editadas por
la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Vías de transmisión
El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviri-
dae, género Flavivirus. Es un virus ARN de cadena
única que tiene cuatro serotipos diferenciados, 1 a 4.
El genoma ARN está integrado por tres genes que
codifican proteínas estructurales (C, núcleo; M, mem-
brana; E, envoltura) y siete genes que codifican pro-
teínas no estructurales [1]. Los diferentes serotipos
114
suelen circular simultáneamente en regiones endé-
micas, tanto en el ámbito urbano como periurbano.
El ciclo selvático se da en áreas rurales de África
occidental y sudeste asiático, donde diversas espe-
cies de primates pueden infectarse. El ser humano
es el único huésped y reservorio donde el virus del
dengue se amplifica durante la fase virémica. El
vector se infecta cuando pica a individuos durante
dicha fase. El virus se replica en las glándulas sali-
vales del mosquito durante el período de incuba-
ción, y unos 10 días después el virus se puede trans-
mitir a otras personas. El mosquito infectado sigue
siendo un vector de por vida, alrededor de 30-45
días, y puede transmitir el virus a su progenie me-
diante transmisión transovárica [1].
La infección primaria por un serotipo confiere
inmunidad para ese serotipo, mediante anticuerpos
IgM desde el quinto día de la fiebre, pero se pueden
contraer sucesivas infecciones por otros serotipos.
Los anticuerpos IgG se elevan a partir del noveno
día y son detectables de por vida. La infección se-
cundaria se da en individuos previamente infecta-
dos por un serotipo diferente [1].
Manifestaciones clínicas
Una proporción importante de infecciones por vi-
rus del dengue son asintomáticas. La clasificación
del dengue sintomático fue modificada por la OMS
en 2009 en tres nuevas categorías: dengue sin sig-
nos de alarma, dengue con signos de alarma y den-
gue grave (Tabla I). La nueva clasificación tiene una
especificidad similar, pero una sensibilidad superior
para detectar casos de dengue grave [1].
El período de incubación es de 4 a 10 días; la en-
fermedad comienza súbitamente y pasa por tres es-
tadios: febril, crítica y convalecencia. La fase febril
dura entre 2 y 7 días, cursa con fiebre súbita, cefalea
frontal y retroorbitaria, dolor muscular y osteoar­
ticular, náuseas y vómitos. Alrededor del tercer o
cuarto día aparece un eritema maculopapular en
más de la mitad de los casos sintomáticos, y a veces
hepatomegalia dolorosa. En la sangre puede detec-
tarse leucopenia. En la fase crítica, las manifesta-
ciones clínicas se deben a extravasación plasmática
y aumento de la permeabilidad capilar, y pueden
asociarse con hemorragias. El choque se debe a la
pérdida de un volumen crítico de plasma por extra-
vasación, que es precedido por signos de alarma.
Algunos pacientes pueden sufrir afectación grave
de órganos por acción directa del virus [1].
La OMS define un caso de dengue probable en
todo sujeto que viva en o haya viajado a áreas endé-
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micas y que presente fiebre asociada al menos a dos
de los siguientes criterios: náusea, exantema, dolor
osteomuscular, test del torniquete positivo, leuco-
penia o cualquier signo de alarma.
Manifestaciones neurológicas
La clasificación revisada de la OMS incluye mani-
festaciones orgánicas graves, como hepática, cardía-
ca o neurológica. Sin embargo, no se detalla la afec-
tación del sistema nervioso central. Las complica-
ciones neurológicas fueron revisadas por un grupo
de expertos en 2013 [4], que actualizaron la clasifi-
cación propuesta a raíz de nuevos casos publicados.
En un estudio brasileño de 452 pacientes con
dengue, los que sufrieron la infección por el seroti-
po 1 (37,4%) presentaron una frecuencia mayor de
complicaciones neurológicas y trombocitopenia [5].
En otro estudio de 498 casos confirmados mediante
detección de ARN viral por reacción en cadena de
la polimerasa transcriptasa inversa (RCP-TI) o anti-
cuerpos IgM positivos, realizado en Goiania (Bra-
sil), el 5,6% presentó una complicación neurológica;
el 3,8%, parestesias; el 2%, encefalitis; el 1%, encefa-
lopatía; el 0,8%, crisis epilépticas; el 0,4%, meningo-
encefalitis; y el 0,4%, paresia. En este estudio, el se-
rotipo 3 fue el más prevalente [6].
En una serie de casos de dengue infantil de la In-
dia, el 28% de los 71 niños ingresados durante un
año presentó algún tipo de complicación neurológi-
ca: encefalopatía (40%), encefalitis (30%), déficit mo­
tor (15%), mielitis transversa (5%), encefalomielitis
aguda diseminada (5%) o síndrome de Guillain-Ba-
rré (5%) [7].
A continuación se detallan los principales sín-
dromes neurológicos.
Encefalopatía por dengue
Es el síndrome neurológico más comúnmente des-
crito. Su incidencia real se desconoce, aunque pue-
de variar del 0,5% al 6%. En un estudio prospectivo
de casos y controles, la encefalopatía se describió
en el 0,5% de 5.400 casos de dengue hemorrágico
[8]. Su prevalencia es mayor en la época infantoju-
venil; en un estudio de 1.493 niños con dengue de
Tailandia [9], el 5,4% presentaba síntomas neuroló-
gicos, y la mitad, encefalopatía.
La encefalopatía cursa con alteración y disminu-
ción del nivel de conciencia, consecuencia de la in-
fección por el virus del dengue, y se desencadena
por complicaciones metabólicas (hiponatremia), cho-
que prolongado, anoxia, edema cerebral, hemorra-
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Complicaciones neurológicas asociadas a la infección por dengue
gia sistémica, y fallo renal o hepático agudo. El aná-
lisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele ser nor-
mal. Los estudios de neuroimagen muestran signos
de edema cerebral difuso o normales [4]. El pronós-
tico depende de los factores causales/precipitantes
y, en ausencia de tratamiento de soporte, la morta-
lidad puede ser elevada.
Encefalitis por virus del dengue
En las últimas décadas, diversos artículos han reve-
lado el carácter neurotropo del virus del dengue, en
forma de encefalitis, meningoencefalitis, meningitis
y encefalomielitis. El nivel de evidencia procede de
estudios patológicos de dengue fatal, series de casos
sobre etiología de encefalitis y estudios que analiza-
ron la prevalencia de complicaciones neurológicas
en sujetos que padecieron fiebre del dengue [4,10].
La detección de antígeno viral en el tejido cere-
bral y la presencia de pleocitosis o ARN en el LCR
durante la infección aguda son evidencia de su ca-
rácter neurotropo [11]. El virus del dengue se repli-
ca en macrófagos y monocitos, y puede penetrar en
el sistema nervioso central en los macrófagos. Se ha
hallado un antígeno viral en neuronas de ratones in-
fectados. Las mutaciones que causan sustituciones
en diversos aminoácidos de las proteínas estructu-
ral E y no estructural NS3 se han asociado con una
variante neurovirulenta que causa encefalitis [12].
Se ha aislado el antígeno viral en el tejido cere-
bral de casos fatales de dengue [13]. El virus del den-
gue se detectó por inmunohistoquímica y RCP-TI
en el núcleo olivar inferior del bulbo y en la capa
granulosa del cerebelo [12]. Otros hallazgos descri-
tos son edema cerebral, focos hemorrágicos e infil-
trado linfocítico perivascular [14].
Los factores de riesgo de sufrir encefalitis son la
corta edad (niños y jóvenes) y la infección por sero-
tipos específicos (1, 2 y 3). En Vietnam, en un estu-
dio de casos y controles de 378 casos de encefalitis,
el 4,2% padecía dengue (1,4% en 286 controles; odds
ratio > 3) [11]. El 52% de los individuos afectados
tenía menos de 15 años, y tan sólo el 19% era mayor
de 21 años. Los serotipos 2 y 3 fueron los observa-
dos más frecuentemente, y se aislaron cada uno de
ellos en el suero o el LCR en tres pacientes [11]. En
Brasil, el virus del dengue fue la causa más frecuen-
te de encefalitis en el 50% de los 17 casos analiza-
dos, y el serotipo 3 fue el más común [15]. En un
estudio prospectivo de 175 casos de dengue ingre-
sados en India, el 7,5% padecía encefalitis [16]. El
diagnóstico se confirmó mediante detección del an-
tígeno NS1, anticuerpos IgM o IgG, o presencia de
ARN viral. El serotipo 2 fue el más frecuentemente
115
F.J. Carod-Artal
Tabla II. Complicaciones neurológicas del dengue.
Encefalopatía
Encefalitis aguda/meningitis/encefalomielitis
Encefalomielitis aguda diseminada
Cerebelitis
Parkinsonismo postencefalítico
Mononeuritis: neuritis óptica, parálisis del III par
(oculomotor), parálisis del VI par (abducens),
Síndromes
parálisis del nervio torácico largo, parálisis del
(posiblemente)
nervio frénico
inmunomediados
Polirradiculoneuritis (síndrome de Guillain-Barré)
Síndrome de Miller Fisher
Neuritis braquial
Plexopatía lumbosacra
Mielitis transversa aguda/postinfecciosa
Ictus isquémico/hemorrágico
Disfunción muscular transitoria
Complicaciones
Miositis/rabdomiólisis
neuromusculares
Parálisis hipopotasémica
Maculopatía
Complicaciones
Hemorragia retiniana
neurooftalmológicas
Vitritis
observado. En otro estudio prospectivo que reclutó
10.107 pacientes con encefalitis en la India, el virus
del dengue fue la tercera causa en un 5,2% de los
6.892 casos evaluados mediante IgM ELISA especí-
fica, antígeno NS1 o PCR. Un 31% de los afectados
tenía entre 1 y 5 años; un 68% era menor de 15 años,
y la proporción de varones era del 58% [17].
Las manifestaciones clínicas de la encefalitis por
el virus del dengue son similares a una encefalo­
patía: disminución del nivel de conciencia, fiebre,
cefalea, náusea y vómitos, crisis epilépticas, déficit
neurológico focal y síntomas cognitivo-conductua-
les [9,18]. Por ello, y ante un cuadro clínico similar,
debería descartarse otras causas sistémicas: encefa-
lopatía hepática aguda, encefalopatía hemorrágica,
hiponatremia grave o choque por dengue.
La resonancia magnética craneal suele ser nor-
mal o muestra alteraciones focales en el parénqui-
116
ma cerebral [8]. Se ha descrito edema en los surcos
cerebrales, alteración de la señal en el hipocampo,
el cíngulo y el área temporal perisilviana, el tálamo
y la corteza cerebelosa, y captación de contraste en
las meninges [19-21].
El LCR evidencia pleocitosis, síntesis intratecal,
hiperproteinorraquia y anticuerpos IgM. En un es-
tudio brasileño que evaluó muestras del LCR de
700 pacientes de la región Amazonas, la infección
por virus del dengue se detectó en un 4,3% (85,7%
mediante IgM específica y 14,3% mediante ARN vi-
ral positivo detectado por RCP-TI) [22].
Se ha descrito el análisis del genoma completo
del serotipo del virus del dengue tipo 3, aislado del
LCR de un paciente que sufrió una encefalitis por
virus del dengue. Se detectaron dos cambios únicos
y nueve infrecuentes en la región codificante de
proteínas del virus del dengue [23].
Síndromes inmunomediados
Se han publicado series y casos aislados de síndro-
mes neurológicos durante la fase de convalecencia
tras la infección por el virus del dengue, por lo que
se ha propuesto una asociación inmunomediada
(Tabla II) [24,25]. En estos casos, el virus del den-
gue no se ha aislado en el LCR. La patogenia inmu-
nomediada se fundamenta en que el virus del den-
gue puede inducir una superproducción de citoci-
nas que provoca una disfunción inmunomediada de
células endoteliales.
En un estudio observacional de la India que in-
cluyó 1.627 casos de dengue, el 14,6% sufrió compli-
caciones neurológicas; de ellos, el 5% presentó un
síndrome inmunomediado, con un período de la-
tencia entre 7 y 30 días tras la infección. Se descri-
bieron síndrome de Guillain-Barré, encefalitis lím-
bica, desmielinización cerebelosa, neuritis braquial
y polineuritis craneal [25].
Se han descrito casos de encefalomielitis aguda
diseminada tras la fase febril de la infección [26,27],
así como tras la fiebre hemorrágica [28]. En un me-
taanálisis de complicaciones neurológicas asocia-
das al virus del dengue, la prevalencia de encefalo-
mielitis aguda diseminada se estimó en el 0,4%, y
sus manifestaciones más frecuentes fueron altera-
ción del nivel de conciencia (58%), crisis epilépticas
y alteración del esfínter (35%) [29]. El análisis del
LCR evidencia una ligera pleocitosis y leve hiper-
proteinorraquia [30].
La resonancia magnética craneal muestra altera-
ciones de señal en el centro semioval, la corona ra-
diata, el tálamo y el cuerpo calloso, así como en la
médula cervical y torácica [21,30].
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Se han publicado casos de cerebelitis aguda, de
curso limitado y recuperación completa [31,32], du-
rante la infección por el virus del dengue. El cuadro
clínico cursa con nistagmo, disartria, dismetría, dis-
diadococinesia y ataxia de la marcha, síntomas cere-
belosos que se resolvieron espontáneamente en 2-3
semanas tras la infección. En estos casos se detectó
una IgM positiva en la sangre y el LCR. La resonan-
cia magnética de encéfalo puede ser normal [33].
Una variante son los casos de opsoclonía-mio-
clonía descritos durante la fiebre del dengue, que
cursan con ataxia de la marcha, opsoclonía, mio-
clonía y otros síntomas cerebelosos. En estos casos,
el hecho de que el LCR y la resonancia craneal fue-
sen normales apoya la hipótesis de un origen inmu-
nomediado [34]. Sin embargo, no se puede descar-
tar un efecto tóxico directo por partículas virales o
el efecto de una coinfección. Se han descrito un sín-
drome opsoclonía-mioclonía-ataxia en el contexto
de una coinfección por chikungunya y dengue [35].
Aunque algunas mononeuropatías pueden ser
relativamente raras [36] (Tabla II), como la parálisis
aislada del nervio frénico, lo cierto es que casos si-
milares se han descrito tras la infección por poliovi-
rus, virus del herpes o virus de la inmunodeficiencia
humana [4].
Se han descrito casos de polirradiculoneuritis
(síndrome de Guillain-Barré y variante de Miller
Fisher), plexitis braquial y lumbosacra tras la infec-
ción por el virus del dengue [27,37-41]. La inciden-
cia de síndrome de Guillain-Barré es mayor tras la
infección por el virus del Zika [42]. Se caracterizan
por debilidad motora distal y simétrica, arreflexia o
hiporreflexia, y parestesias en las extremidades. El
LCR muestra disociación albuminocitológica. Se han
publicado algunos casos de síndrome de Guillain-
Barré tras una infección oligosintomática por el vi-
rus del dengue [41]. Los estudios neurofisiológicos son
útiles para confirmar el diagnóstico y en el diagnós-
tico diferencial de la parálisis hipopotasémica aso-
ciada al virus del dengue. El síndrome de Guillain-
Barré posdengue suele ser una polirradiculoneuritis
desmielinizante aguda, aunque se han relatado ca-
sos de síndrome de Guillain-Barré axonal [40].
La neuritis braquial posdengue cursa con dolor
neuropático, debilidad motora y atrofia proximal
[43]. Se han descrito casos de neuropatía multifocal
con bloqueos de conducción como complicación
postinfecciosa tras el dengue [44].
Mielitis
En una revisión sistemática de 25 estudios con 2.672
casos de dengue, el 11% presentaba complicaciones
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Complicaciones neurológicas asociadas a la infección por dengue
neurológicas; de ellos, un 2,3% sufrió mielitis trans-
versa. Los casos de mielitis fueron más comunes en
varones (1,5 a 1), con una edad media de 33 años.
La mortalidad tras el episodio de mielitis fue del
3,3% [45].
La mielitis puede suceder tanto por infección di-
recta por el virus del dengue en la fase aguda como
por mecanismos inmunomediados en la fase de
convalecencia entre una y dos semanas una vez ini-
ciados los síntomas [46,47]. Se han descrito casos
de mielitis transversa aguda [46,47], mielopatía in-
flamatoria difusa [48], neuromielitis óptica [49],
mielorradiculitis con afectación de la cauda equina
tras la infección por el virus del dengue [50], y ca-
sos de hematoma subdural espinal anterior y mielo-
patía compresiva secundaria que se manifiesta co­
mo una cuadriparesia subaguda [51].
La resonancia magnética de la médula espinal
puede ser normal, aunque lo habitual es la presen-
cia de áreas de hiperseñal en la región cervical o to-
rácica [46]. En los casos de neuromielitis óptica, la
resonancia magnética muestra múltiples áreas hi-
perintensas en la médula, mientras que el encéfalo
no muestra anormalidades [49]. En los casos de mie-
litis aguda es posible detectar antígeno del virus del
dengue y anticuerpos IgM/IgG.
Complicaciones neuromusculares
La debilidad muscular es un síntoma relativamente
común en la infección por virus del dengue y puede
deberse a diversas causas: miositis por acción di-
recta o tóxica del virus, hipopotasemia en el con-
texto de las complicaciones sistémicas de la infec-
ción, polirradiculoneuritis inmunomediada y sín-
drome de Guillain-Barré posdengue.
El sistema musculoesquelético se afecta con fre-
cuencia durante la infección por el virus del den-
gue. Los síntomas clínicos (mialgia) suelen ser leves
y autolimitados en la mayoría de los casos, con una
recuperación espontánea en un par de semanas. Sin
embargo, pueden suceder casos graves de miositis y
rabdomiólisis, en ocasiones asociadas a miocarditis
[52-54]. Su incidencia es variable. En una serie de
101 pacientes con dengue de Arabia Saudí, el 91%
tenía niveles altos de creatincinasa; el 63%, mial-
gias; y el 3%, debilidad muscular [55].
Se recomienda el término ‘disfunción muscular
transitoria asociada al virus del dengue’ en lugar de
miositis [56]. Esta expresión hace referencia a un
cuadro de debilidad muscular proximal, dolor mus-
cular transitorio, hipotonía y niveles elevados de
creatincinasa. Los niños con dengue pueden pre-
sentar dolor en los gemelos y dificultad para cami-
117
F.J. Carod-Artal
nar. El dengue es una de las principales causas de
miositis aguda benigna de la infancia en regiones
tropicales (conocida clásicamente como mialgia cru-
ris epidémica) [57].
Los niveles de creatincinasa suelen elevarse en la
primera semana de la infección, con un rango varia-
ble, desde 500 hasta más de 100.000 UI/L. El elec-
tromiograma puede ser normal o mostrar recluta-
miento precoz de potenciales de acción motor, con
una morfología normal. En ocasiones se detectan
cambios miopáticos leves, con potenciales de dura-
ción reducida y polifasia [56]. La biopsia muscular
evidencia un infiltrado mononuclear perivascular
moderado y hemorragia intersticial con necrosis de
fibras musculares en las formas más graves [56].
Los síntomas de disfunción muscular transitoria
se asocian con cambios en la permeabilidad vascu-
lar, mientras que la miositis puede ser secundaria a
una invasión vírica muscular y a un daño inmuno-
mediado de las fibras musculares.
En la India se han descrito series de casos de pa-
cientes con dengue que presentaron síntomas de
parálisis hipopotasémica en la fase de convalecen-
cia, con debilidad muscular grave (incluso cuadri-
paresia), hipotonía e hiporreflexia [58,59]. En una
serie de 29 pacientes, la infección por el virus del
dengue fue la segunda causa de parálisis hipopota-
sémica, tras la tirotóxica [60]. Los niveles de crea-
tincinasa estaban levemente amentados, y los de
potasio oscilaban entre 1 y 3,5 mEq/L. Durante la
fase de mayor debilidad muscular, el electromiogra-
ma mostró potenciales de acción muscular de baja
amplitud.
Complicaciones vasculares
El ictus es una complicación grave que sucede en la
fase de convalecencia, pasada una semana tras el
inicio del cuadro febril, y puede ser potencialmente
fatal. Se han descrito casos de ictus isquémico y he-
morrágico, aunque las hemorragias son más fre-
cuentes. El dengue se asocia con un riesgo de pade-
cer ictus que es mayor en los dos primeros meses
tras sufrir el dengue. En un estudio de base pobla-
cional de Taiwán, la incidencia de ictus en la cohor-
te del dengue fue de 5,33/1.000 personas/año (3,72
en el grupo control) [61]. La incidencia de ictus en
una serie de 1.148 pacientes ingresados por dengue
en la India fue del 0,26% [62].
Las complicaciones hemorrágicas más comunes
son hemorragias petequiales, equimosis, epistaxis y
sangrado gastrointestinal. Las hemorragias intra-
craneales pueden suceder en ausencia de manifes-
taciones sistémicas de hemorragia. El ictus hemo-
118
rrágico más común es la hemorragia de los ganglios
de la base y los hematomas múltiples en los lóbulos
cerebrales; con menor frecuencia, hemorragias pon-
tina y cerebelosa bilateral. Una hemorragia cerebral
masiva se puede complicar con edema, compresión
de ventrículos e hidrocefalia. Otras complicaciones
vasculares descritas son hematoma subdural agu-
do, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural
múltiple agudo y hematoma subdural espinal [63,
64]. Los ictus isquémicos descritos son infartos en
el territorio frontera, infartos lacunares en el puta-
men y corona radiata e infartos corticales [65,66].
Diversos factores patógenos contribuyen al ries-
go de ictus asociado al virus del dengue: permeabi-
lidad vascular aumentada, vasculitis, trombocito-
penia grave, insuficiencia hepática, tiempo de pro-
trombina prolongado y coagulación intravascular
diseminada [67].
Complicaciones neurooftálmicas
El segmento posterior es la región ocular que se
afecta con más frecuencia en la fiebre del dengue.
Complicaciones descritas son maculopatía, hemo-
rragia retiniana, edema retiniano, neuropatía ópti-
ca, edema de disco óptico y vitritis. Los síntomas
visuales suceden en la fase de convalecencia, y los
más frecuentes son visión borrosa y escotoma vi-
sual central [68].
La vasculopatía retiniana es la manifestación ocu-
lar más común de la infección por el virus del den-
gue [68], que se puede complicar con ruptura de la
barrera hematorretiniana, aumento de la permeabi-
lidad vascular y hemorragias retinianas [69]. Está
causada por la activación de la respuesta inmune
frente al virus del dengue, con liberación de citoci-
nas vasoactivas y procoagulantes.
En un estudio realizado en Singapur, la preva-
lencia de maculopatía por el dengue en pacientes
hospitalizados fue del 10% [70]. La maculopatía exu-
dativa por el virus del dengue cursa con edema y
hemorragia macular y causa disminución de la agu-
deza visual. La angiofluoresceinografía muestra un
bloqueo en el patrón de fluorescencia, oclusión y
extravasación venular. La oclusión de las arteriolas
precapilares puede causar microinfartos de las ca-
pas del nervio óptico y deterioro de la agudeza vi-
sual [69].
Diagnóstico
La OMS define como caso sospechoso de dengue el
que tiene una IgM positiva en una sola muestra de
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suero, IgG positiva en una única muestra con título
de anticuerpos ≥ 1.280, NS1 positiva o nexo clínico-
epidemiológico. Un caso de dengue confirmado por
laboratorio debe tener uno de los siguientes crite-
rios: RCP o cultivo viral positivos, seroconversión
de anticuerpos IgM en sueros pareados, serocon-
versión de IgG o aumento de cuatro veces del título
de anticuerpos en sueros pareados [1].
Se recomienda realizar RCP-TI o determinar el
antígeno viral (proteína no estructural tipo 1 NS1)
en los primeros cuatro días de iniciada la fiebre, así
como realizar los estudios de diagnóstico diferen-
cial apropiados según el contexto epidemiológico
local y el riesgo de reactividad cruzada con otros
flavivirus. Las pruebas de anticuerpos IgM/IgG de-
berían realizarse a partir del quinto día de iniciados
los síntomas [1].
Tanto el ARN como el antígeno NS1 se pueden
detectar durante la fase aguda de la infección. El
cultivo del virus es una técnica compleja y costosa,
que no se emplea de rutina en la práctica clínica. Las
técnicas moleculares de RCP-TI, ya sea en tiempo
real o RCP-TI múltiple, permiten distinguir los cua-
tro serotipos.
Los anticuerpos específicos IgM se detectan entre
5 y 10 días una vez iniciados los síntomas, mediante
técnicas de inmunoensayo Ig-M específica (MAC-
ELISA) o mediante test de fijación del complemen-
to y hemaglutinación. La técnica MAC-ELISA per-
mite diferenciar una infección primaria por dengue
de una secundaria cuando se comparan muestras de
suero pareadas recogidas en la fase aguda y de con-
valecencia [71].
La precisión diagnóstica aumenta cuando se uti-
lizan simultáneamente el antígeno NS1 y los anti-
cuerpos IgM, y es más sensible que la técnica de
RCP-TI [72]. La técnica de RCP-TI se emplea du-
rante la primera semana del cuadro febril, mientras
que la técnica de MAC-ELISA se emplea en indivi-
duos que presentan más de 5 días de fiebre. El test
de inmunocromatografía rápida es una técnica más
rápida y económica que la RCP y permite la detec-
ción del antígeno NS1 y la distinción de los cuatro
serotipos. Tiene una sensibilidad del 87,5% y no tie-
ne reacción cruzada con el virus del Zika.
El análisis del LCR permite diferenciar la encefa-
litis/meningitis de la encefalopatía. En la encefalitis
suele detectarse pleocitosis linfocitaria y un ligero
aumento de proteínas en el LCR, aunque estos ha-
llazgos no siempre están presentes. La detección
del antígeno NS1 en el LCR y un anticuerpo IgM
específico son pruebas más precisas para confirmar
el diagnóstico. Un problema adicional es la baja
sensibilidad de las técnicas serológicas en el LCR,
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Complicaciones neurológicas asociadas a la infección por dengue
ya que los anticuerpos IgM específicos se detectan
en bajos títulos en el LCR y son positivos tan sólo
en una tercera parte de los casos de encefalitis
[11,15]. La técnica de RCP-TI tiene una baja sensi-
bilidad en el LCR debido a la baja carga viral en él
comparado con el suero [73].
Tratamiento
El manejo de los síntomas clínicos del dengue resi-
de en un diagnóstico precoz y en una detección
temprana de los signos de alarma. La mayoría de
las infecciones cursa con síntomas leves o modera-
dos que pueden tratarse con reposo, hidratación ade-
cuada y antipiréticos. Las formas graves pueden com-
plicarse con diátesis hemorrágica, extravasación
vascular y choque hipovolémico. En esta situación,
son necesarios un aporte de fluidos y reposición de
volumen, y transfusiones sanguínea y de concentra-
do de plaquetas. Se recomienda la transfusión de
plaquetas cuando su número disminuye por debajo
de 20.000 y existe un riesgo hemorrágico, o cuando
el número de plaquetas se sitúa entre 21.000 y
40.000 y el paciente presenta hemorragias [1].
El tratamiento de la encefalopatía por dengue
consiste en la corrección de los trastornos metabó-
licos, como hiponatremia, acidosis metabólica, hi-
popotasemia o insuficiencia hepática. El tratamien-
to de la encefalitis por el virus del dengue es de so-
porte, ya que no existe un fármaco antiviral especí-
fico. Se recomienda controlar el nivel de conciencia
y mantener una adecuada hidratación y nutrición
del paciente.
Las complicaciones inmunomediadas, como la
encefalomielitis aguda diseminada, la mielitis trans-
versa postinfecciosa, la neuritis braquial o la vascu-
litis retiniana, se tratan empíricamente con metil-
prednisolona y en ocasiones con inmunoglobulinas
intravenosas. Sin embargo, no existen ensayos clí-
nicos que hayan evaluado la eficacia y seguridad de
estos tratamientos. El síndrome de Guillain-Barré
posdengue se trata con inmunoglobulinas [74]. La
disfunción muscular transitoria posdengue se trata
con reposo, hidratación y analgésicos.
Diversas vacunas con virus vivos atenuados se
encuentran en fase de investigación. Una vacuna
efectiva debería conferir inmunidad protectora con-
tra los cuatro serotipos, sin inducir activación de-
pendiente de anticuerpos [75]. Recientemente, la
Agencia Europea del Medicamento ha autorizado
la comercialización de CYD-TDV (Dengvaxia ®),
una vacuna quimérica tetravalente viva atenuada
[76]. Su indicación es la prevención de la enferme-
119
F.J. Carod-Artal
dad del dengue causada por los serotipos 1-4 en in-
dividuos de 9-45 años, con infección previa por el
virus del dengue y que vivan en áreas endémicas.
Esta vacuna parece aumentar el riesgo de dengue
grave y hospitalización en personas sin exposición
previa al virus del dengue, ya que incrementa la
producción de anticuerpos no protectores que faci-
litan la infección [77]. La incidencia de ingresos
hospitalarios en individuos seronegativos vacuna-
dos es superior en menores de 9 años [78]. Datos de
los ensayos en fase II indican que CYD-TDV con-
fiere una inmunogenicidad adecuada a los cuatro
años de recibir la tercera dosis [79].
Conclusiones
Se observa una tendencia en la bibliografía a publi-
car series de casos asociados al virus del dengue. En
zonas endémicas, existe el riesgo de interpretar
cualquier síndrome neurológico en una persona se-
ropositiva como causado por el dengue. Son nece-
sarios estudios de base poblacional para entender
la prevalencia real de las complicaciones neurológi-
cas asociadas al virus del dengue.
La expansión del vector A. albopictus a regiones
templadas probablemente aumentará el número de
casos de dengue en los próximos años. Los diferen-
tes serotipos pueden modificar su neurovirulencia
y comportarse de modo diferente en poblaciones
con otro perfil inmunógeno.
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Neurological complications associated with dengue virus infection

Introduction. Dengue is an arboviral infection caused by the dengue virus. The neurological complications associated with
this infection are reviewed.
Development. The neurotropic nature of dengue virus has been confirmed in epidemiological studies, case series and
histopathological studies. The range of neurological complications is 5.6-14.6%, and they are more frequent in serotypes 1
and 3. Encephalopathy is the most common neurological syndrome (0.5-6%) and its prevalence is higher in children and
adolescents. The detection of the viral antigen in brain tissue and the presence of pleocytosis or RNA in cerebrospinal fluid
are evidence of the neurotropic nature of dengue virus, which manifests itself in the form of encephalitis. Neurological
syndromes during convalescence (disseminated acute cerebellitis, opsoclonus-myoclonus syndrome, mononeuritis, poly­
radiculoneuritis and plexitis) appear to be immunomediated. Myelitis can occur during acute dengue virus infection and
through an immunomediated mechanism in the convalescence phase. Myalgias, myositis, rhabdomyolysis and hypokalemic
paralysis are examples of muscular dysfunction associated with the dengue virus. The incidence of stroke is 0.26%, and
may be ischaemic or haemorrhagic. Ophthalmological complications include maculopathy, retinal haemorrhage, optic
neuropathy and vitritis.
Conclusions. The spectrum of neurological complications from dengue virus is broad. There are no reliable data on its real
incidence because most of the studies published to date are isolated series or cases.
Key words. Aedes. Arbovirus. Dengue. Encephalitis. Encephalopathy. Myelitis.

122 www.neurologia.com  Rev Neurol 2019; 69 (3): 113-122