ESPECIAL

INMUNOTERAPIA
CONTRA EL
CÁNCER
 ESPECIAL
Inmunoterapia contra el cáncer

CONTENIDO
Una selección de nuestros mejores artículos sobre
las distintas estrategias de inmunoterapia contra el cáncer.

Las defensas contra el cáncer El científico paciente

Karen Weintraub Katherine Harmon
Investigación y Ciencia, junio 2016 Investigación y Ciencia, octubre 2012

Desactivar el cáncer Un interruptor

Jedd D. Wolchok
Investigación y Ciencia, julio 2014
para la terapia génica
Jim Kozubek
Investigación y Ciencia, mayo 2016
Una nueva arma contra
el cáncer Viroterapia contra el cáncer
Avery D. Posey Jr., Carl H. June y Bruce L. Levine Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl y Gordon Laird
Investigación y Ciencia, mayo 2017 Investigación y Ciencia, enero 2015

Vacunas contra el cáncer Inmunoterapia contra el cáncer

Eric Von Hofe Lloyd J. Old
Investigación y Ciencia, diciembre 2011 Investigación y Ciencia, noviembre 1996

EDITA
Prensa Científica, S.A.
Muntaner, 339 pral. 1a, 08021 Barcelona (España)
precisa@investigacionyciencia.es
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ESPECIAL n.o 36 ISSN: 2385-5657
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 Takaaki Kajita Angus Deaton Paul Modrich Arthur B.
McDonald Shuji Nakamura May-Britt Moser Edvard

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Karplus 100
I. Moser Michael Levitt James E. Rothman Martin
DEJ. WinelandPREMIOS NÓBEL
Serge Haroche J. B. Gurdon
Adam G.hanRiessexplicado
André K. Geim Carol W. Greider
sus hallazgos en Jack
W. Szostak E. H. Blackburn W. S. Boyle Yoichiro Nambu
Luc Montagnier Investigación y Ciencia
Mario R. Capecchi Eric Maskin Roger
D. Kornberg John Hall Theodor W. Hänsch Richard
Axel Frank Wilczek Riccardo Giacconi Daniel Kahneman
Toyoichi Tanaka Carl E. Wieman Eric A. Cornell Alan
G. MacDiarmid Eric R. Kandel Paul Greengard M. J. G.
Veltman Gerard ‚t Hooft Ahmed H. Zewail Amartya
Sen William D. Phillips Stanley B. Prusiner Steven Chu
Robert F. Curl Richard E. Smalley David M. Lee Martin L
Perl Paul J. Crutzen C. Nüsslein-Volhard Alfred G. Gilma
Joseph H. Taylor Kary B. Mullis Pierre-G. De Gennes
Erwin Neher Bert Sakmann Henry W. Kendall Harold
Varmus J. Michael Bishop Thomas R. Cech Norman F.
Ramsey Jack Steinberger Leon M. Lederman Susumu
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18  INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, junio 2016
 MEDICINA

las

Defensas
´
cáncer
contra el

La estimulación del sistema inmunitario

está dando resultados prometedores
en la lucha contra el cáncer
Karen Weintraub

EN SÍNTESIS

Una nueva generaciónde tratamientos Miles de personas afectadas por Los investigadoresdesarrollan nuevos
refuerza la capacidad del sistema inmu- cáncer avanzado de pulmón o de medicamentos y combinaciones que en
daniel hertzberg

nitario para combatir las células cance- piel, o por diversos tipos de leucemia los próximos años podrían devenir en
rosas y ha logrado resultados notables y linfoma, han sido tratadas y mu- tratamientos más seguros y eficaces
en los últimos cinco años. chas parecen haberse curado. que los actuales.

5
 Karen Weintraubes periodista especializada en
salud y ciencia y escribe para STAT (www.
statnews.com), USA Today y The New York Times,
entre otras publicaciones.

S
i a Michelle Boyer le hubieran diagnosticado el cáncer de piel avanzado que padece en 2010 y no en 2013, segura-
mente no seguiría con vida. El melanoma, el tumor cutáneo más mortífero, se había extendido desde un lunar de
la espalda a sus pulmones, y sabía que el pronóstico era poco halagüeño. Pero a partir de mayo de 2013, esta jo-
ven de Seattle de 29 años comenzó a recibir una serie de tratamientos innovadores, algunos disponibles solo desde
dos años antes, que empujaron a su sistema inmunitario a reconocer, atacar y reducir los tumores. Hoy todavía no
está curada y las inmunoterapias han minado su salud, pero agradece estar viva y espera que la actual tanda de tra-
tamiento, o la siguiente, consigan los resultados milagrosos de los que otros pacientes hablan en Internet. «Así es
mi vida en este momento. La gente opina que en mis circunstancias es difícil ser optimista, pero para mí es normal, no supone
tanto esfuerzo como puede parecer», confiesa.

Karen Koehler, de 59 años, profesora jubilada de educación
especial en Park Ridge, en Nueva Jersey, parece haber sido agra-
ciada con el milagro de la inmunoterapia en su primer intento.
A principios de 2015 le informaron de que aparentemente es-
taba curada de otro tipo de cáncer, en su caso la leucemia. El
tratamiento, de apenas un par de horas, consistió en una única
inyección de algunas de sus propias células inmunitarias ge-
néticamente modificadas para combatir con mayor eficacia las
células cancerosas. Con todo, no ha sido un camino de rosas: tras
la administración permaneció varios días en cuidados intensivos
porque su sistema inmunitario se desbocó, un contratiempo que
la mantuvo hospitalizada varias semanas. Aun así, el tratamiento
resultó eficaz, pues un mes después las imágenes no hallaron
rastro del cáncer en su cuerpo.
Michelle y Karen son dos de los miles de enfermos que han
recibido varias clases de inmunoterapia en el último lustro. Sus
vivencias ilustran el reto de esta novedosa estrategia contra el
cáncer. Un tratamiento que, en lugar de exponer el cuerpo a
sustancias químicas tóxicas o la radiación para acabar con las
células cancerosas, vigoriza esas células complejas y altamente
interactivas y manda señales de alarma moleculares para que
las propias defensas del organismo ejecuten esa misión desde
dentro. Los resultados hasta ahora han sido alentadores. La
inmunoterapia se está convirtiendo a marchas forzadas en una
estrategia fundamental contra algunos tipos de cáncer, junto
con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
En el curso de los ensayos clínicos con una nueva inmu-
noterapia dirigida contra un tipo muy agresivo de leucemia,
el 90 por ciento de los pacientes experimentó una remisión
completa. Los médicos no hallaron en ellos rastro alguno de
la enfermedad. Y si bien algunos acabarán sufriendo recaídas,
para muchos otros la respuesta al tratamiento parece ser la
cura permanente. En otros ensayos, más de la mitad de los
participantes tratados con la inmunoterapia a causa de un me-
lanoma avanzado pueden ahora contar en años y no en meses
su esperanza de vida. «La inmunoterapia está cambiando el
paradigma de nuestra manera de tratar el cáncer», afirma Gary
Gilliland, presidente y director del Centro de Investigación del
Cáncer Fred Hutchinson, en Seattle.
Forzoso es reconocer que aún es demasiado pronto. Los
pocos años en que se ha aumentado la esperanza de vida para
ciertos tipos de cáncer significa que aún hay pacientes que mue-
ren. Por ello, el estudio de estrategias destinadas a potenciar la
respuesta inmunitaria no cesa: vacunas, virus, células genética-
mente modificadas, fármacos, etcétera. También se comienzan a
combinar los tratamientos con el fin de mejorar su eficacia y, si
es posible, reducir los efectos secundarios. Pero ya nadie duda
de la posibilidad de emplear el sistema inmunitario para vencer
al cáncer, al menos por algún tiempo. «Presenciamos el final
del principio de la historia de la inmunoterapia», apostilla Eric
Rubin, vicepresidente de oncología clínica en los laboratorios
de investigación de Merck.
ÉXITO LÍQUIDO
El sueño de combatir el cáncer por medio del sistema inmuni-
tario se remonta al menos 125 años, cuando el médico neoyor-
quino William Coley inyectó bacterias a algunos pacientes con
el propósito de potenciar la energía curativa natural del cuerpo.
El experimento de Coley fue secundado por otros doctores, pero
cayó en el olvido gradualmente tras su muerte en 1936. Fue des-
bancado por los avances en la quimioterapia y los tratamientos
con hormonas y anticuerpos, cuyos resultados eran más unifor-
mes y beneficiaban a un mayor número de enfermos.
Pese a todo, la idea de estimular el sistema inmunitario
nunca ha perdido del todo su vigencia, un mérito atribuible
en parte al Instituto de Investigación del Cáncer, una enti-
dad filantrópica neoyorquina fundada en 1953 por la hija de
Coley. En las últimas décadas, gracias a la biología molecular
el conocimiento acerca del funcionamiento y los errores del
sistema inmunitario ha progresado, lo cual ha permitido a los
especialistas en oncología renovar su arsenal con armas inmu-
nológicas más potentes.
Entre las dianas más atrayentes destacan ciertos tipos de
cáncer del aparato circulatorio y linfático, como la leucemia y
el linfoma. Estas neoplasias surgen cuando diversos tipos de
células madre (hemocitoblastos) que engendran los glóbulos
rojos y blancos de la sangre (entre otros tejidos), mutan y crecen
sin control desplazando a las células sanas y usurpando sus
funciones vitales. Muchos de esos tumores «líquidos» aparecen
a raíz de alteraciones en un componente del sistema inmuni-
tario: los linfocitos B. En circunstancias normales, ese tipo de
linfocitos genera anticuerpos contra las bacterias y los virus y, en
concurso con los linfocitos T, ayuda a coordinar otras respuestas
inmunitarias. Pero cuando se tornan cancerosos, destruyen el
cuerpo desde el interior.
A finales del siglo pasado se desarrolló el equivalente bio-
lógico de un misil teledirigido que reconoce la proteína CD20,
presente en la superficie del linfocito B en un momento concreto,

6
 hacia el final de su existencia. El rituximab es un anticuerpo
monoclonal que incita a los linfocitos T a hacer algo inusual:
atacar y destruir los linfocitos B maduros portadores de CD20.
El problema es que la proteína CD20 no es un marcador
específico del cáncer. La exhiben tanto los linfocitos B normales
como los cancerosos, por lo que el tratamiento los mata sin dis-
tinción. La mayoría de la gente puede vivir sin linfocitos B. (Ello
no ocurre con los de tipo T, como demuestra el gran número
de muertes causadas por la infección del virus del sida, cuya
diana es precisamente ese último tipo.) Una vez que el fármaco
desaparecía del cuerpo, la mayoría de pacientes comenzaba a
producir nuevos linfocitos B a partir de las células madre de la
médula ósea. Los ensayos clínicos en los años noventa demos-
fotografía de Annie Marie Musselman
traron que la combinación de la quimioterapia con el rituximab
era particularmente eficaz contra los tumores causados por los
linfocitos B.
La leucemia de Karen la motivó una mutación de los linfo-
citos B, pero el rituximab le causaba graves efectos secunda-
rios y no acababa de ser plenamente eficaz, por lo que decidió
dejarlo. Además, diversas pruebas indicaban que su cáncer
era resistente a la quimioterapia convencional. Puesto que la
enfermedad empeoraba a ojos vista, los médicos le ofrecieron
un tratamiento inmunitario experimental concebido contra su
leucemia, y aceptó.
El objetivo de la nueva terapia era destruir todos los linfoci-
tos B de su organismo, al igual que el rituximab, pero con dos

Michelle Boyer supo en 2013 que padecía un cáncer de piel avanzado. Tras seis tandas
de inmunoterapia, no está curada pero está viviendo más de lo que los médicos pronosticaban.

7
matices importantes. El primero es que la diana del fármaco
es otra proteína del linfocito B, la CD19. Y el segundo, que, en
lugar de recurrir a un fármaco que dirigiese los linfocitos T
contra esa proteína presente en el cuerpo de la paciente, los
médicos tomaron un camino más directo. Extrajeron algunos
de sus linfocitos T y los modificaron genéticamente para que
reaccionaran en el acto contra la proteína CD19, sin mediación
de ningún estímulo.
Ese tipo de células recibe el nombre de linfocitos T portado-
res de receptores antigénicos quiméricos, o T-CAR, para abreviar.
Los T-CAR presentan rasgos propios de los linfocitos T y B, a
semejanza de las quimeras, criaturas mitológicas engendradas
supuestamente por la unión de animales distintos. La terapia
con T-CAR sigue siendo experimental, pero se espera que la
Agencia Federal de Fármaco y Alimentos de EE.UU. (FDA) aprue-
be su uso general el año que viene.
Los linfocitos T-CAR dirigidos contra la proteína CD19 se
multiplicaron con tal rapidez en el cuerpo de Karen que la dosis
que recibió el 10 de febrero de 2015 bastó para eliminar de raíz
todos sus linfocitos B. Pero a diferencia de otros pacientes, no
pudo fabricar nuevos, aunque por suerte para ella, hay una alter-
nativa: cada mes recibe a lo largo de una hora una inyección de
anticuerpos artificiales, gammaglobulinas, que la protegen con-
tra las infecciones. Opina que las inyecciones son un desperdicio
de tiempo, pero «no es quimio, así que lo llevo bien», comenta.
El tratamiento con T-CAR le provocó algo peor que las náu-
seas de la quimioterapia: una «tormenta» de citocinas, o sín-
drome de liberación de citocinas. Esta reacción ocurre cuando
se activa a la vez un número mucho mayor de linfocitos T de lo
que es habitual. La activación libera un torrente de mensajeros
químicos, las citocinas, que el sistema inmunitario emplea en
sus comunicaciones. Ello desencadena un frenesí de actividad,
hasta el punto de que se convierten en una seria amenaza para
las células sanas, puesto que destruyen los tejidos inalterados
y acaban causando fallos multiorgánicos.
En el caso de Karen, la tormenta llegó muy rápido. Sintió
un gran malestar apenas una hora después de recibir sus lin-
focitos T modificados. Esa misma noche ingresó en cuidados
intensivos, donde permaneció ocho días, la mitad de ese tiempo
en coma. No recuerda lo sucedido, pero sí las alucinaciones de
días después, cuando pidió a las enfermeras que la ayudaran a
reservar mesa en un restaurante con un par de golfistas famosos.

¿Una vacuna crear una vacuna contra el cáncer tal vez

fracasaron porque estimulaban el sistema
del cáncer que se unían a las moléculas del
MHC de cada paciente. Nos emocionó ver

contra el cáncer? inmunitario para buscar proteínas que están

Atacar a las células cancerosas
con su propio ADN podría
ayudar a erradicar los tumores
y a prevenir recidivas
Beatriz M. Carreño
y Elaine R. Mardis
Durante más de una década,los inves-
tigadores han estado intentando estimu-
lar los sistemas de defensa antitumorales
de los pacientes con la ayuda de vacu-
nas. Este tipo de vacunas no están diseña-
das para impedir la aparición del cáncer. En
lugar de ello, dotan al sistema inmunitario
de las armas adecuadas contra su enemigo,
las células cancerosas. Normalmente, estas
no se diferencian lo bastante de las célu-
las normales para que el sistema inmu-
nitario las reconozca y reaccione contra
ellas, pero hemos ideado maneras de dela-
tar y abordar algunas proteínas exclusivas
de los tumores.
Las células humanas están recubiertas de
las llamadas autoproteínas, que sirven como
indicadoras para el sistema inmunitario.
Hacen las veces de un documento de identi-
dad que indica si una sustancia pertenece al
cuerpo y no debe ser atacada. Por desgra-
cia, esas proteínas también cubren el exte-
rior de las células cancerosas. Los primeros
esfuerzos de nuestro equipo y de otros para
presentes, en distinto grado, en ambos tipos
de células.
Hace poco hemos descubierto pro-
teínas que solo se hallan en los tumo-
res. Al analizar las secuencias genómi-
cas del tumor y del tejido normal del
paciente hemos identificado pro-
teínas exclusivas del cáncer. Des-
pués, hemos estudiado cuáles de
ellas generan una intensa reacción
por parte de las moléculas inmuni-
tarias encargadas de dirigir la res-
puesta del organismo contra las
sustancias extrañas, las proteínas
del complejo mayor de histocom-
patibilidad, o MHC. Con esa infor-
mación se pueden crear vacu-
nas personalizadas a base de
células dendríticas con el MHC
del paciente que capturan las
proteínas tumorales y las pre-
sentan al sistema inmunitario.
Ese estímulo ayuda a desenca-
denar la respuesta antitumoral
de los linfocitos T y marca a las
células cancerosas portadoras
de esas proteínas, que serán
destruidas.
El año pasado ensayamos
esa estrategia en tres pacientes
con melanoma. Como explica-
mos en su día en Science, halla-
mos siete proteínas específicas
reacciones en los tres: de las siete proteí-
nas, tres fueron reconocidas por los linfo-
citos T de los pacientes, que atacaron a las
células cancerosas.
Un año después, el sistema inmunitario
de los tres seguía vertiendo linfocitos T an-
titumorales en la sangre, lo que apunta a
que nuestras vacunas podrían actuar
contra las recidivas del tumor. Dos
de los tumores desaparecieron o se
estabilizaron, pero como los pacien-
tes recibieron otros tratamientos, no
sabemos qué fue lo determinante.
Hasta la fecha, los tres siguen vivos
y estables, sin ningún efecto secun-
dario de la vacuna.
Nuestro trabajo acaba de co-
menzar. Elegimos el melanoma
porque es un cáncer con nume-
Beatriz M. Carreñoes
profesora de medicina rosas mutaciones y proteínas
en la Universidad diana, pero queremos examinar
Washington en San Luis. la estrategia con otros tipos.
Elaine R. Mardisocupa Antes de que nuestro método
la cátedra de medicina pueda formar parte del arse-
Robert E. y Louise F. Dunn
nal al uso contra el cáncer, será
y es codirectora del
Instituto McDonnell preciso estudiar cómo afecta
del Genoma de la a la larga a los tumores y ace-
mencionada universidad. lerar el proceso de producción
C arreño y Mardis de la vacuna. Queremos usar
pretenden mejorar las vacunas para complementar
las oncoterapias
otras inmunoterapias oncológi-
a través del estudio
de la inmunología cas. Esperamos que los pacien-
y la genómica tes acaben contando con trata-
del cáncer. mientos más eficaces.

8

Karen Koehler no presenta ni rastro del cáncer un año después
de haber recibido una inyección con sus propias células inmunitarias
genomodificadas para acabar con su leucemia.
Entusiasta del golf desde 1999, comenzó a jugar para conocer
hombres, entre ellos a su futuro marido.
Cuando recibió el alta a comienzos de marzo de 2015 estaba
muy débil, pero mejoró pronto. Una prueba de médula ósea no
reveló ningún indicio del cáncer y, tres semanas después, estaba
de vuelta en un curso de golf con su marido. El síndrome de
citocinas fue una experiencia terrible, pero a diferencia de la
quimioterapia, los efectos desaparecen en cuestión de sema-
nas sin causar la caída del cabello. Puesto que las tormentas
de citocinas son bastante habituales en los tratamientos con
­T-CAR, los médicos investigan hasta dónde se puede forzar a
los pacientes para obtener el mayor rédito sin poner en riesgo
su vida. Por fuerza, la terapia con T-CAR ha de ser personali-
zada. La fabricación de tratamientos de ese tipo para todos los
pacientes de leucemia y linfoma que lo quieran plantea un enor-
me reto y supone un coste desorbitado, aunque es pronto para
saber exactamente cuánto, pues hasta ahora se han limitado
a la investigación académica. Robert Preti, fundador de PCT, una
empresa productora de ­T-CAR, trabaja para mejorar el proceso
de producción. Considera que se trata de cuestiones técnicas
que serán resueltas con unos años más de empeño.
El otro gran desafío del tratamiento con T-CAR estriba en
trasladar el éxito de los tumores líquidos a los sólidos, aquellos
que forman bultos en el pecho, la próstata, el pulmón, la piel y
FOTOGRAFÍA DE Amy Eckert
otros tejidos. Ira Mellman, vicepresidente de Inmunología del
Cáncer en Genentech, explica que uno de los obstáculos es que
los linfocitos T-CAR tardan mucho en atravesar la circulación
sanguínea y alcanzar el tumor sólido. En cambio, en la sangre,
las células del tumor líquido son relativamente fáciles de locali-
zar. Aún más importante, mientras que los T-CAR pueden
eliminar los linfocitos B presentes en la sangre y la linfa,
no existe una célula comparable en los tumores sólidos
sin la cual pueda vivir el paciente.
EN ESTADO SÓLIDO
Los tumores sólidos plantean otras dificultades para las
inmunoterapias. Suelen estar circundados por una ma-
triz de tejido conjuntivo y de otra naturaleza que impide
que las células penetren en la masa maligna. Además, la
presión interna del tumor suele ser más elevada que la de
alrededor, lo que dificulta tanto la difusión de las señales
químicas que el sistema inmunitario despliega para atacar
las células aberrantes como la de los medicamentos.
A pesar de todo, los tumores sólidos son vulnerables.
En 2011, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal ipili-
mumab como tratamiento para los casos avanzados de
melanoma. A diferencia de los tratamientos ordinarios,
dicho anticuerpo no ha sido concebido para matar direc-
tamente los tumores. En lugar de ello, libera los frenos
biológicos con los que ciertos tipos de cáncer contienen
al sistema inmunitario, permitiendo que las defensas cor-
porales actúen sin ataduras.
El melanoma tiene el hábito de engañar a las células
inmunitarias. Los grupos de células cancerosas esgrimen
diversas proteínas mal formadas en su superficie que los
linfocitos T deberían reconocer y destruir antes de que el
crecimiento aberrante permitiera que el tumor ganara en
tamaño. Pero de vez en cuando, el tumor incipiente idea
una artimaña: segrega señales químicas que mandan un
mensaje de normalidad a los linfocitos T para que sus-
pendan el ataque.
En efecto, las células cancerosas simulan una carac-
terística del sistema inmunitario: un mecanismo de seguridad
que desmoviliza los leucocitos antes de que comiencen a dañar
el tejido sano. Este mecanismo consta de una serie de puntos
de control que activan o inactivan a dichas células, según las
señales químicas que concurren. Si esos puntos permaneciesen
«abiertos», la reacción inmunitaria probablemente mataría a la
persona mucho antes que el crecimiento aberrante del tumor.
Las células cancerosas impiden que el sistema inmunitario ac-
túe contra ellas generando proteínas que bloquean los puntos
de control.
Mediante la anulación de esa señal falsa, el ipilimumab y
otros inhibidores de los puntos de control reactivan las células
inmunitarias, que vuelven a reconocer sus dianas. El ipilimumab
no ha tardado en demostrar su eficacia contra el cáncer de pul-
món y el melanoma, por lo que los laboratorios farmacéuticos
han comenzado a desarrollar fármacos basados en esa estrategia.
El expresidente de EE.UU. Jimmy Carter, de 91 años, ha tomado
uno de ellos, el pembrolizumab, para tratar los tumores cere-
brales generados por un melanoma, y a finales de 2015 anunció
que todos habían desaparecido.
A Michelle, con una enfermedad y un tratamiento similar,
no le han ido tan bien las cosas. Algunos especialistas especulan
con que la edad avanzada de Carter ha podido jugar a su favor.
Las células cancerosas viejas poseen más mutaciones, así que
su sistema inmunitario tal vez solo necesitó un empujón para
movilizar los linfocitos T que ya estaban allí. En cambio, en
algunos pacientes, los linfocitos T no consiguen irrumpir en el
tumor, por lo que no hay nada que desbloquear.
Continúa en la página 12
9
 n u e vo s t r ata m i e n t o s c o n t r a e l c á n c e r

Tres estrategias ¿Cómo

está cambiando
inmunológicas la inmunoterapia
el tratamiento de los
La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia han servido durante tumores sólidos?
mucho tiempo como tratamientos contra el cáncer, pero los ensa- El cáncer de piel, de pulmón y de otros teji-
dos constituyen tumores sólidos porque forman
yos clínicos del último lustro han demostrado que la sobreestimula- Proteína
una masa que crea su propio entorno protector.
ción de las células inmunitarias del cuerpo, concebidas para luchar detectora
Los inhibidores de los puntos de control ayu-
contra bacterias y virus, entre otros agentes nocivos, puede ser un del punto
dan a perturbar ese ambiente y logran eli-
de control
arma poderosa que ayude a las células a reconocer y destruir minar los tumores avanzados de piel
los tumores. Las estrategias mostradas aquí se están en uno de cada cinco pacientes
Proteína
ensayando solas o combinadas con otros participantes en ensayos tumoral que
clínicos. silencia a los
tratamientos.
linfocitos T
Inhibidores de los puntos
de control Muchas células cancerosas
La respuesta inmunitaria descon- se camuflan ante el sistema
trolada llega a ser tan potente que inmunitario exhibiendo
acaba destruyendo los tejidos sanos. proteínas específicas que
Por tanto, ciertas células inmunita- indican a los linfocitos T
rias denominadas linfocitos T deben cercanos que no prosigan con
superar varios puntos de control su activación y, esencialmente,
Tumor que dejen tranquilo al tumor.
biológicos antes de desplegar toda
su fuerza. A menudo, las células can- Anticuerpo
cerosas manipulan esos puntos de artificial
control para eludir el ataque del sis-
tema inmunitario. Los nuevos fárma-
cos, llamados inhibidores de los pun- Se comparan los programas
tos de control, inhabilitan las señales Los fármacos consisten en anticuerpos genéticos de las células malignas
cancerosas que moderan la res- artificiales seleccionados para Antígeno y sanas en busca de antígenos que
puesta inmunitaria, permitiendo inhabilitar los frenos que las células específico se hallen solamente en las
tumorales imponen al sistema del cáncer primeras. Estos antígenos se
que esta ataque al tumor.
Célula agregan a las células dendríticas,
inmunitario.
tumoral que los absorben. Las células
dendríticas ahora maduras se
Vacuna de células
reinyectan al paciente.
dendríticas
Las células dendríticas ejercen labores Se extraen células sanas,
de vigilancia en busca de restos de pro- células tumorales y células
teínas (antígenos) que parezcan extra- dendríticas inmaduras
ños y los presentan a otros leucocitos, del paciente.
los linfocitos T CD4+ y CD8+, que a par-
tir de ese momento reconocerán y ata-
carán cualquier célula que los incorpore.
Seleccionando los antígenos hallados
en las células cancerosas, pero no en las
sanas, y mezclándolos con células den- Célula dendrítica
dríticas del paciente fuera del cuerpo, se inmadura
ha creado una vacuna que busca y des- Los médicos extraen linfocitos T
truye esas células tumorales durante el del paciente y los infectan con
resto de la vida. Tumor un virus benigno que incorpora la
Virus
información genética (ARN)
necesaria para que el linfocito
fabrique un receptor de superficie
Linfocitos T-CAR ARN que reconoce un antígeno
Los linfocitos T con receptor antigénico qui- específico de la célula tumoral.
mérico (T-CAR) reúnen las cualidades de dos
tipos de linfocitos: los T y los B. Las moléculas
receptoras de los linfocitos T-CAR se asemejan
a híbridos entre receptores de ambos tipos de
células. La proteína CAR permite a esta célula
inusual reconocer los antígenos seleccionados
y destruir cualquier célula portadora de estos.
Esa mezcla elimina los pasos intermedios que Linfocito T
del paciente Receptor antigénico
normalmente siguen los linfocitos B y T, lo que
convierte a los linfocitos T-CAR en defensores quimérico (CAR)
irrefrenables.

24  INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, junio 2016 10

 ¿Podrían
las bacterias
intestinales potenciar
la eficacia de las
inmunoterapias?
Estudios en ratones indican que la presencia
de ciertas bacterias en el intestino (el llamado
microbioma) puede potenciar la capacidad del
sistema inmunitario para frenar el crecimiento
Linfocito T de algunos tipos de tumores. Asimismo, los
inhibidores de los puntos de control eli-
minan mejor el cáncer en los roedo-
res que poseen dichas
bacterias.
El anticuerpo
artificial bloquea
la interacción

Al impedir que las células tumorales

interaccionen con el sistema de control
de los linfocitos T, los inhibidores del
punto de control los dotan del vigor
Célula tumoral La célula tumoral es destruida renovado necesario para atacar el tumor.

Citocinas liberadas por los linfocitos T CD4+ activados Células tumorales

Las células dendríticas

maduras presentan los
antígenos específicos de
las células cancerosas a los
linfocitos T CD4+ (que
responden segregando Antígeno
estimuladores inmunitarios,
las citocinas) y CD8+ (que
desde ese momento Las células tumorales
reconocen y atacan las son destruidas
células tumorales
portadoras de tales
antígenos).

CD8+ activado
Linfocito T
Vacuna a base CD8+
de células
dendríticas
maduras Célula cancerosa
Los linfocitos T-CAR
genomodificados
buscan y destruyen
cualquier célula La célula cancerosa es destruida
Linfocitos T erizados
cancerosa portadora
de moléculas CAR
del antígeno diana.
Molécula CAR
SHIZUKA N. AOKI

Antígeno diana
¿Cómo
están cambiando
los linfocitos T-CAR el
tratamiento de los tumores
líquidos?
Los tumores líquidos, como los linfomas y las
leucemias, constituyen un tipo de cáncer que
afecta a la sangre y el sistema linfático. Los linfo-
citos T-CAR viajan por la sangre, elemento que
las células malignas suelen frecuentar, y elimi-
nan todo rastro de ellas en cerca del 90 por
ciento de los afectados por leucemias
agresivas que han participado en
los estudios.

11
Viene de la página 9
En otros pacientes, los linfocitos T parecen estar en el lugar
adecuado, pero el fármaco sigue sin funcionar. Un estudio de
2015 publicado en New England Journal of Medicine describe
cómo muchos pacientes de melanoma mejoraron después de re-
cibir dos inhibidores de los puntos de control, en vez de uno solo.
Los médicos aún no saben predecir quién responderá a uno
u otro tipo de inhibidor o a una combinación de ellos, por lo que
Michelle y otros pacientes semejantes deben seguir probando
diversas terapias. Actualmente, cerca del 20 por ciento de los
participantes en los ensayos clínicos del melanoma avanzado
consigue una respuesta completa con los inhibidores de los pun-
tos de control, y más del 50 por ciento manifiesta algún tipo de
respuesta. Para complicar aún más las cosas, los inhibidores
parecen funcionar en ciertos tumores que atraen algunos linfo-
citos T, mientras que en otras ocasiones su efecto es nulo pese
a que el tumor alberga gran número de linfocitos. Ello induce a
pensar que el cáncer también despliega sus artimañas.
Así las cosas, hallar un tratamiento eficaz contra el tumor
sólido del paciente se convierte en un ensayo de prueba y error,
como demuestra la experiencia de Michelle. Dos años después
de la operación en que le extirparon el lunar maligno de la
espalda, le comunicaron que el melanoma se había recrudecido
y se estaba diseminando por los pulmones y el pecho. Como
los tumores eran ya demasiado grandes para ser extirpados,
Michelle accedió a participar en un ensayo clínico a inicios
de 2013 en el que le inyectarían altas dosis de interleucina 2
(IL-2), una de las señales químicas que potencian la actividad
antitumoral del sistema inmunitario. Al principio, el fármaco
paralizaba aparentemente el crecimiento de los tumores, pero
al cabo de tres meses las imágenes revelaron que el cáncer
avanzaba de nuevo.
Michelle optó por un segundo ensayo, esta vez uno que com-
binaba el novísimo ipilimumab con otra molécula de señalización
inmunitaria llamada IL-21. Pero en pocas semanas, la intensidad
de los efectos secundarios de la IL-21 (náuseas, diarrea y dolor

GUERRA Otras veces, en cambio, las bacterias

pueden estimular respuestas terapéuti-
inhibidor del punto de control cuyo micro-
bioma contenía Bifidobacterium. Por el con-

BACTERIOLÓGICA cas. Nuestro grupo, radicado en la Universi-

dad de Chicago, ha estudiado cepas de rato-
Algunos tipos de bacterias nes genéticamente idénticos que acogían
microbiomas distintos por haber crecido en
intestinales pueden potenciar
ambientes diferentes. Tras la inyección de
la capacidad del cuerpo para células de melanoma, se constató que los
luchar contra los tumores tumores resultantes crecían con lentitud en
malignos unos y con más rapidez en otros. Los rato-
María Luisa Alegre nes cuyo tumor crecía con lentitud eviden-
ciaron una potente respuesta inmunitaria
y Thomas F. Gajewski
contra este.
¿Por qué ciertos pacientesresponden bien Un hecho sorprendente es que si trasla-
a las nuevas inmunoterapias contra el cáncer dábamos el microbioma de los ratones que
y otros no? La dotación genética del tumor y mostraban un crecimiento lento a los otros
la del paciente pueden tener algo que ver. a través del trasplante de su materia fecal,
Pero nuestro trabajo y el de otros científi- los tumores de estos también evolucionaban
cos apuntan también a la influencia del mi- con lentitud.
crobioma, las bacterias inocuas que El análisis del ADN de las mues-
colonizan diversas partes del cuerpo tras fecales de ambos grupos reveló
humano. dos cepas bacterianas del género
Tales comunidades bacterianas, Bifidobacterium que parecían ser las
sobre todo las residentes en el intes- responsables de la actividad anti-
tino, pueden diferir en su compo- tumoral mejorada. De forma nota-
sición de una persona a otra. Esas ble, alimentar a los ratones con una
especies, a su vez, influyen en la cepa bacteriana, de Bifidobacterium
magnitud de la respuesta inflama- longum o de Bifidobacterium breve,
toria del sistema inmunitario del bastó para estimular el sistema
anfitrión a través de mecanis- María Luisa Alegre inmunitario y retrasar el cre-
mos que aún no se conocen en es profesora del depar- cimiento del tumor en los rato-
su totalidad. Algunas bacterias tamento de medicina nes receptores de las células
desatan una respuesta inflama- en la Universidad tumorales. La presencia de estas
toria desaforada que aboca a las de Chicago. cepas beneficiosas condicionó la
células normales a volverse cance- Thomas F. Gajewsky eficacia de un fármaco inmuno-
es profesor de los
rosas o confunde a las células in- terapéutico, un inhibidor de los
departamentos de
munitarias, que acaban atacando patología y medicina puntos de control. Los tumores
por error los tejidos sanos, como de la misma desaparecieron por completo
ocurre en la artritis reumatoide. universidad. en los ratones tratados con el
trario, los que carecían de dichas especies
solo experimentaron una respuesta par-
cial al fármaco, pero también se curaban si
ingerían las cepas adecuadas.
Un segundo equipo de investigación,
sito en Francia, llevó a cabo un experi-
mento similar con otro inhibidor de punto
de control. Resultó que otro género bac-
teriano, Bacteroides, permitía a los anima-
les tratados acabar con los tumores inyec-
tados. Si a los roedores se les administraba
un antibiótico que destruía esos micro-
bios el fármaco antitumoral perdía su efi-
cacia, algo que deberían tener en cuenta
los médicos, dado el gran número de
pacientes con cáncer que reciben antibióti-
cos. Los resultados de los grupos de Fran-
cia y de Chicago se publicaron el pasado
noviembre en Science.
Antes de poder recomendar un tra-
tamiento a los pacientes hemos de clasifi-
car las bacterias del microbioma humano y
sus posibles efectos antitumorales. Si bien
las bacterias como Bifidobacterium parecen
tener efectos beneficiosos, otras cepas pue-
den hacer que los tumores crezcan con más
rapidez. El consumo de yogur como poten-
ciador de los tratamientos inmunitarios
podría no funcionar. Este producto lácteo
contiene Bifidobacterium lactis o Bifidobacte-
rium bifidum, que podrían no tener el mismo
efecto que la especie suministrada a los
ratones de los estudios. Por otra parte, los
médicos no desean potenciar demasiado la
actividad del sistema inmunitario, pues eso
podría fomentar las enfermedades autoin-
munitarias.

12
intenso) obligó a suspender las inyecciones, aunque siguió reci-
biendo el ipilimumab. A finales de 2013, algunas de las manchas
tumorales habían comenzado a crecer, así que el equipo médico
optó por la radioterapia para intentar contenerlas. En la prima-
vera del año siguiente, algunos tumores habían encogido pero
otros nuevos habían surgido en la cabeza y el pecho.
Le extirparon el bulto del pecho, y con otras dos inmunote-
rapias mantuvieron a raya el resto durante algún tiempo más.
No obstante, en enero de 2015 quedó claro que necesitaba otro
plan de acción, pues nuevos tumores comenzaban a aparecer
en el cerebro, el pecho y el abdomen. Un mes después se incor-
poró a un nuevo ensayo en el que se combinó otro inhibidor
de punto de control con un fármaco que retarda el crecimiento
tumoral. En el momento de publicar este artículo, los focos
tumorales de Michelle permanecían estables e incluso algunos
se habían contraído levemente. Ese gran número de tratamien-
tos la han dejado maltrecha. Pasa las noches y muchos días
tumbada en el sofá para reposar la espalda. Como ingeniera de
estructuras, va a trabajar casi todas las mañanas que no tiene
sesión de tratamiento. Por otra parte, se entretiene jugando a
videojuegos; Call of duty es su favorito. Todos dicen que no se
arrepiente de haber probado seis tipos distintos de inmunote-
rapia hasta ahora. «Parece que algunos han frenado un poco el
crecimiento de los tumores», comenta. Michelle recuerda cómo
un médico le dijo que parte del juego del melanoma no es hallar
a toda costa el tratamiento adecuado ahora, sino lograr vivir lo
suficiente para dar con él. De ahí su actitud y la aceptación de
sus circunstancias actuales.
MIRANDO HACIA ADELANTE
Ese tiempo que Michelle y otros pacientes están viviendo re-
sulta en cierto modo reconfortante y supone un motivo de
satisfacción para Ira Mellman. «Las posibilidades de la inmu-
noterapia comienzan a convertirse en resultados tangibles para
el paciente», asegura. «A los investigadores les inquietaba que
su trabajo no sirviera de ayuda nunca. Ahora pueden dedicarse
a refinar los tratamientos. Necesitamos saber dónde están los
límites y cuándo nos estamos acercando a ellos. Sin duda es una
manera inspiradora y emocionante de hacer ciencia», añade.
Cree que poco a poco el proceso de elección de la inmunotera-
pia ganará en lógica. A un paciente con un tumor sólido primero
se le debe hacer una biopsia para determinar la presencia de los
linfocitos T en el tumor. Si este alberga el número suficiente, el
enfermo probablemente recibirá un único inhibidor de puntos
de control o tal vez una combinación de varios. Hasta ahora,
la FDA ha aprobado tres, pero hay más de una docena en de-
sarrollo. Si, en cambio, el tumor aún no ha atraído a muchos,
los médicos pueden intentar varias técnicas para dirigirlos ha-
cia su interior y alertar al sistema inmunitario del crecimiento
aberrante antes de abrir los puntos de control.
También se investiga cómo hacer que los tratamientos anti-
tumorales habituales, como la radioterapia y la quimioterapia,
estimulen la respuesta inmunitaria. Destruir cierto número
de células cancerosas con dosis bajas de ambas terapias libera
restos del tumor, lo que debería bastar para alertar al sistema
inmunitario del crecimiento anómalo y enviar a los linfocitos T.
(Conseguir el equilibrio correcto resulta difícil, puesto que el ex-
ceso de quimioterapia y radioterapia también merma las defen-
sas.) Así las cosas, la administración de un inhibidor de puntos
de control debería ser eficaz contra el cáncer debilitado, antes
de que tenga tiempo de recobrar fuerzas. Pero esta hipótesis
está pendiente de ser contrastada.
13
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Por último, si bien el número de inmunoterapias aprobadas
por la FDA no cesa de crecer, todas comparten un inconvenien-
te ajeno a la medicina: su precio. La combinación de terapias
eleva aún más el coste de unos tratamientos ya de por sí costo-
sos. El mercado mundial de los medicamentos oncológicos roza
los cien mil millones de dólares anuales, según IMS Health,
empresa especializada en información médica. Los directivos
de las farmacéuticas comprenden que las aseguradoras priva-
das y los sistemas de sanidad pública no quieran o no puedan
asumir los costes de las combinaciones de fármacos por tiempo
indefinido, con montantes de hasta 150.000 dólares por pa-
ciente, o más. Por eso examinan la posibilidad de mejorar la
fabricación, rebajar las dosis y acortar los tratamientos, entre
otras estrategias, a fin de reducir los costes actuales.
Los tratamientos curativos distan de ser perfectos. Karen
aún padece secuelas del suyo. Se cansa más que antes, o, si va
a comer con sus amigos, a veces no tiene el aliento necesario
para dar un paseo con su marido. «La parte más dura ahora es
saber hasta dónde puedo llegar», confiesa. Pero puede disfrutar
de la jubilación, que adelantó a raíz del fracaso de su primer
tratamiento. Juega al golf, camina a pie o con raquetas de nieve
cuando el tiempo acompaña. Inspirada por los perros terapéu-
ticos que la visitaron durante su ingreso, lleva al instituto de
secundaria local a su Golden Retriever, CJ, para aliviar el estrés
de los alumnos durante los exámenes. Los oncólogos creen que
la inmunoterapia pronto concederá a muchos más pacientes la
oportunidad de gozar de una vida ganada.
PARA SABER MÁS
The basic principles of chimeric antigen receptor design.Michel Sadelain
y otros en Cancer Discovery, vol. 3, n.o 4, págs. 388-398, abril de 2013.
http://cancerdiscovery. aacrjournals.org/content/3/4/388.full.pdf
2015 Guidance on cancer immunotherapy development in early-phase
clinical studies.Guidance development review committee y otros en
Cancer Science, vol. 106, n.o 12, págs. 1761-1771, diciembre de 2015.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.12819/epdf
Advances in immunotherapy for melanoma.Jason M. Redman y otros en
BMC Medicine, vol. 14, n.o 20, 6 de febrero de 2016. http://bmcmedicine.
biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0571-0
en nuestro archivo
Inmunoterapia contra el cáncer.Lloyd J. Old en IyC, noviembre de 1996.
Vacunas contra el cáncer.Eric Von Hofe en IyC, diciembre de 2011.
Desactivar el cáncer.Jedd D. Wolchok en IyC, julio de 2014.
Viroterapia contra el cáncer.Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl y Gordon
Laird en IyC, enero de 2015.
Desactivar
MEDICINA

el cáncer
Eliminar los obstáculos que las células
tumorales levantan frente al sistema
inmunitario constituye la estrategia
de una nueva generación de tratamientos
poderosos contra esta enfermedad maligna
Jedd D. Wolchok

24  INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio 2014

Julio 2014, InvestigacionyCiencia.es  25
 Jedd D. Wolchokes jefe del Servicio de Melanomas e Inmunoterapias en el
Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva
York. Es asesor de las compañías farmacéuticas Bristol-Meyers Squibb,
Merck, MedImmune y EMD Serono, pero no tiene ningún tipo de interés
económico en los medicamentos mencionados en este artículo.

 n junio de 2004 me pidieron

E
que examinase a una mujer de 22 años que acababa de gra-
duarse en la universidad y que pronto iba a contraer matri-
monio. Durante los meses anteriores a su graduación, Shir-
ley —no es su verdadero nombre— había estado padeciendo
una tos persistente. Al final, una tomografía axial compu-
tarizada (TAC) puso de manifiesto múltiples masas dentro
y alrededor de sus pulmones. Una biopsia reveló un mela-
noma metastásico que se había propagado a partir de un
cáncer de piel que Shirley ignoraba que sufría. Tras apla-
zar a toda prisa la fecha de su boda, se sometió de inme-
diato a sesiones de quimioterapia.
Por desgracia, las dos tandas de quimioterapia y la radiote-
rapia aplicada durante los dos años siguientes ralentizaron pero
no lograron detener la propagación del tumor. A Shirley se le
estaban agotando las opciones. Le hablé de un nuevo estudio
en el que se estaba evaluando un medicamento innovador que
estimulaba el sistema inmunitario del paciente para que pudiera
combatir el cáncer.
Se trataba de un ensayo aleatorio, lo que significaba que no
todos los participantes recibirían el nuevo fármaco (por aquel
entonces denominado MDX-010), pero Shirley decidió participar.
Tras cuatro tratamientos, una nueva serie de TAC demostró que no
quedaba ni rastro del melanoma. En la actualidad, su enfermedad
ha remitido por completo: tiene dos niños preciosos y sanos y,
según sus propias palabras, «ha recuperado la vida».
Para mí, como oncólogo e investigador, la evolución de Shir-
ley supuso ver cumplidas las esperanzas, albergadas desde hacía
años, de obtener un tratamiento enérgico contra el cáncer que
intensificara la respuesta inmunitaria del paciente contra la
enfermedad. El año pasado, el optimismo se extendió por toda
la comunidad médica, a medida que íbamos teniendo cono-
cimiento de éxitos similares con este y otros tipos de inmuno-
terapia semejantes en pacientes con leucemia avanzada, cáncer
de riñón o de pulmón. Aunque esta intervención no es en modo
alguno la panacea, los avances recientes nos pueden permitir
actuar en las etapas finales del cáncer con mucho mayor éxito
de lo que habíamos logrado en las últimas décadas.
Múltiples líneas defensivas
La idea de que el sistema inmunitario pueda
hacer frente al cáncer no es nueva. Los inten-
tos por encarrilar las defensas del huésped
contra el proceso maligno se remontan a hace
más de cien años, cuando William Coley, ciru-
jano del Hospital Oncológico de Nueva York
(que hoy en día es el Centro Oncológico Con-
memorativo Sloan Kettering), utilizó con este
fin bacterias destruidas mediante calor. Al
observar que algunos pacientes parecían vivir
más tiempo si sufrían una infección tras ser
operados de cáncer, Coley aventuró la hipótesis
de que el sistema defensivo intrínseco que se había movilizado
contra el patógeno también podría atacar al tumor.
Durante las décadas siguientes, la investigación básica ha
generado mucha información sobre las células que forman parte
de este mecanismo de protección, así como sobre los mediado-
res químicos e interruptores moleculares que lo controlan con
precisión. En ese tiempo, se ha descubierto el modo en que se
activa el sistema inmunitario para detectar patógenos infec-
ciosos, como bacterias y virus. Y lo que resulta igual de impor-
tante, se han identificado los múltiples mecanismos de control
y equilibrio que indican al sistema inmunitario cuándo debe
limitar su respuesta para no destruir en exceso el tejido normal.
Con todo ello, se ha alcanzado un conocimiento detallado sobre
cómo reacciona el sistema inmunitario ante el cáncer y cómo
se ve alterado por él.
La primera línea de defensa contra los patógenos se basa en
una respuesta general contra bacterias y virus coordinada por
cierto tipo de leucocitos, los neutrófilos y los monocitos. Estas
células pertenecen al sistema inmunitario innato y su función
consiste en reconocer determinados rasgos moleculares presentes
en todas las bacterias y virus; entre ellos, algunas regiones de su
envoltura externa, o ciertas peculiaridades de la estructura del
ADN o ARN inexistentes en los organismos superiores. Aunque
el ataque de estos leucocitos no está dirigido contra una especie
o una proteína específica, consigue, no obstante, destruir muchos
de los invasores microbianos y, como resultado, generar fragmen-
páginas anteriores: christopher buzelli

EN SÍNTESIS

Los tratamientos oncológicostradi-
cionales atacan directamente al cáncer.
La inmunoterapia, en cambio, intenta
estimular las defensas del propio or-
ganismo contra la enfermedad.
En la actualidad,la mayoría de las inmuno-
terapias tratan de impulsar una respuesta
contra los tumores, del mismo modo en
que un conductor aumenta la velocidad de
un coche al pisar el acelerador.
Una nueva estrategiaconsis-
te en eliminar los obstáculos
que reprimen una respues-
ta inmunitaria que de otro
modo resultaría poderosa.
Algunos ensayos clínicoshan arrojado
resultados extraordinarios y duraderos
en diversos tipos de tumores, como el
melanoma metastásico y estados avan-
zados de cáncer de riñón y de pulmón.

16
 inmunoterapias

Un remedio Dar un empujón a la naturaleza

Uno esperaría que el sistema inmunitario fuese
capaz de destruir los tumores, pero los meca-
en dos pasos nismos de control y equilibrio del propio orga-
nismo pueden reprimir esa aptitud. Además,
La investigación básica sobre cómo intenta el sistema inmuni- algunos tumores interfieren directamente en la
tario combatir el cáncer, aunque a veces no lo consiga (ruta mar- respuesta inmunitaria. En esta figura se mues-
cada en gris), llevó al desarrollo de nuevas estrategias (azul) para tra cómo el sistema inmunitario reconoce un
tumor  1  y, después, se autoinhibe 2  ; también
potenciar las propias defensas del organismo contra un tumor.
se representa una táctica con la que el tumor
engaña a las células inmunitarias para que le
Intervención: dejen en paz  3 .
Impedir el suicidio celular 1 Una célula inmunita-
Al bloquear la proteína PD-1 situada ria denominada célula
en la superficie de los linfocitos T, dendrítica digiere
se evita que la célula cancerosa PD-1 determinadas
desencadene la secuencia de moléculas que se
autodestrucción del linfocito. Anticuerpo inhibidor hallan en la superficie
del tumor.

Tumor

PD-1
3 Normalmente, un linfocito T Desencadena
activado se dirige a una el suicidio
célula cancerosa para de los
destruirla. Pero si el tumor linfocitos T
produce una proteína que
se une a la molécula PD-1
presente en la superficie Célula
Maduración dendrítica
de las células del linfocito, este se
inmunitarias autodestruye en lugar
de atacar a la célula
cancerosa.

Acelerador

Proliferación
Intervención:
Desactivar los frenos
Al bloquear la molécula CTLA-4, se
permite la proliferación de los lin-
focitos T inmaduros. Una vez acti-
vados, estos se dirigirán hacia
cualquier célula que contenga el
fragmento que delate
jen christiansen
Célula
dendrítica
Linfocito T 2 La célula dendrítica presenta
inmaduro
el fragmento del tumor a un
linfocito T inmaduro. Solo si
a la vez se activa una
CTLA-4 proteína aceleradora, el
Freno
linfocito T se multiplica y
madura. Sin embargo, al
cabo de un tiempo se activa
la proteína CTL-4, que actúa
como freno, por lo que la
respuesta inmunitaria se
detiene.
CTLA-4
Anticuerpo inhibidor

la presencia del tumor.

17
tos moleculares, denominados antígenos, que otros componentes
del sistema inmunitario identifican como extraños.
Las células responsables de la segunda línea defensiva, el
sistema inmunitario adaptativo, toman estos antígenos como
el punto de partida para una respuesta más precisa. Si esta tiene
éxito, se generará una memoria viva de los invasores microbia-
nos que ayudará a vencerlos con mayor eficacia en el futuro. Dos
tipos de células, los linfocitos T y B, protagonizan esta respuesta
adaptativa. Existen varios tipos de linfocitos T, pero todos deri-
van de precursores formados en el timo, una glándula situada
justo encima del corazón, en el centro del tórax. Los linfocitos B,
por su parte, proceden de la médula ósea y dan lugar a los anti-
cuerpos. Estas moléculas y otras producidas por los linfocitos T
reconocen antígenos específicos, por lo que el sistema inmuni-
tario únicamente atacará y destruirá las bacterias y las células
infectadas que presenten en su superficie estos antígenos.
Cuando nuestras defensas funcionan de forma óptima, el
sistema innato y el adaptativo cooperan para identificar y li-
brarse de los patógenos peligrosos. Además, un subconjunto
de los linfocitos T conserva a largo plazo el recuerdo molecu-
lar de la amenaza inicial, con lo que podrá neutralizarla con
mayor rapidez si esta se repite en el futuro.
Por supuesto, el cáncer no es infeccioso. Aparece cuando las
células del propio organismo experimentan ciertos cambios, ge-
néticos o de otro tipo. Incluso así, el sistema inmunitario tendría
que reconocer las células malignas, ya que exhiben en su super-
ficie fragmentos moleculares anómalos que deberían parecer
extraños a los linfocitos T y B. Sin embargo, por varias razones, el
sistema inmunitario con frecuencia no consigue vencer el cáncer.
A lo largo de los años, los intentos por reforzar su reacción han
originado resultados desiguales. Las estrategias recientes, que
han producido mejorías de modo más generalizado, siguen una
vía diferente. Se da la circunstancia de que, a veces, los tumores
se apropian de los interruptores que suelen desactivar el sistema
inmunitario y reducen así su respuesta contra ellos. Los nuevos
métodos tratan de surprimir esos obstáculos.
Supervisión y equilibrio
El medicamento experimental que salvó la vida de Shirley se
ajusta a este nuevo paradigma. Surgió a raíz de las investigacio-
nes sobre CTLA-4, una proteína presente en numerosos tipos
de linfocitos T pero que solo entra en acción después de que
algunos de ellos reconozcan su diana y reciban la señal de «ade-
lante» por parte de otras moléculas. Una vez activada, CTLA-4 y
otras proteínas funcionan como una serie de frenos moleculares
o puntos de control que evitan que el sistema inmunitario se
vuelva excesivamente destructivo.
La necesidad de estos puntos de control puede observarse en
los animales que carecen de ellos. Los ratones que han sido modi-
ficados genéticamente y no poseen la proteína CTLA-4 mueren a
la edad de tres o cuatro semanas. Sin nada que detenga la intensi-
ficación de la respuesta inmunitaria, los linfocitos T activados se
infiltran en todos los órganos sanos del cuerpo y los destruyen por
completo. Este descubrimiento, publicado en 1995, demostró que
la ausencia permanente de esta única molécula podría provocar
una devastadora reacción autoinmunitaria.
Ese mismo año, James Allison, por aquel entonces en la Uni-
versidad de California en Berkeley, aventuró la hipótesis de que, si
se pudiese inutilizar temporalmente el freno molecular C ­ TLA-4,
el sistema inmunitario podría lanzar un ataque más vigoroso
sobre las células cancerosas y los tumores se reducirían. Allison
y sus colaboradores pusieron manos a la obra para comprobar
18
esta hipótesis en ratones, a los que suministraron un anticuerpo
sintético que obstaculizaba la actividad de CTLA-4.
Como era de esperar, el bloqueo de CTLA-4 dio lugar a la re-
gresión de varios tipos de tumores (entre ellos, el cáncer de colon
y el sarcoma) que habían transplantado antes a los animales.
En otros ensayos, lograron reducir los melanomas de ratones
después de tratarlos con el anticuerpo que inhibe CTLA-4 y con
una vacuna experimental; esta se había elaborado a partir de
células de melanoma alteradas para que provocaran un ataque
inmunitario específico contra este tipo de cáncer.
El siguiente paso consistía en comprobar en los humanos la
eficacia de la nueva estrategia, denominada inhibición de los
puntos de control inmunitario. Allison recurrió a la compañía
biotecnológica Medarex, que desarrolló una versión totalmente
humana de un anticuerpo que impedía la acción de CTLA-4 (el
fármaco se conoce hoy como ipilimumab), y comenzó los ensa-
yos clínicos en pacientes con tumores muy avanzados que no
habían respondido a otras terapias. Posteriormente, Medarex fue
adquirida por Bristol-Meyers Squibb, que terminó de desarrollar
el medicamento y consiguió su autorización en 2011.
Ya desde el primer experimento, algunos pacientes experi-
mentaron una drástica regresión de sus tumores. Pero antes de
tal mejoría, los primeros ensayos realizados para determinar la
eficacia del tratamiento arrojaron unos resultados curiosos. No
se tardó en ver que, en la inmunoterapia, los métodos habituales
para conocer si un tratamiento oncológico está funcionando
podían dar lugar a una idea equivocada.
Porcentaje de éxitos
Los oncólogos suelen estimar con bastante rapidez lo bien que
un paciente está respondiendo a los tratamientos estándar. Justo
antes de iniciarlos, y unas seis semanas más tarde, miden el
tamaño de un tumor mediante diversas técnicas de obtención
de imágenes (la TAC, la tomografía de emisión de positrones y
la resonancia magnética). Si este ha menguado, pueden decidir
entre continuar con el tratamiento, considerar una estrategia
distinta o detener el tratamiento por completo.
En la inmunoterapia, tomar este tipo de decisiones resulta
aún más complicado. Para empezar, hay que dejar transcurrir
más tiempo para que el sistema inmunitario se active, de modo
que no vuelve a medirse el tumor hasta doce semanas después de
iniciar el tratamiento. Sin embargo, incluso considerando estas
seis semanas adicionales, los resultados de los experimentos de
bloqueo de CTLA-4 causaron desconcierto. En varios pacientes, la
imágenes demostraron una clara recuperación; pero en otros, se
observaba un crecimiento de los tumores ya existentes o, incluso,
la aparición de otros nuevos. No obstante, algunos de los que
presentaban las masas más grandes se sentían mejor.
Hoy tenemos dos posibles explicaciones de por qué crecen
los tumores tras la inmunoterapia: o el tratamiento no está fun-
cionando, o bien un gran número de linfocitos T y otras células
inmunitarias han empezado a invadir el tumor. En otras palabras,
el mayor tamaño de este podría indicar, paradójicamente, que el
tratamiento está funcionando; solo tenemos que esperar un
poco más para que se reduzca. Dado lo difícil que puede resultar
evaluar la evolución del paciente durante la inmunoterapia, los
investigadores que ensayan el ipilimumab se basan ahora en un
parámetro sencillo y relevante para valorar su eficacia: la tasa
global de supervivencia (el tiempo que viven los pacientes).
Los resultados de los últimos ensayos clínicos demuestran
que algo más del 20 por ciento de los pacientes con melanoma
metastásico tratados con ipilimumab experimentan una remisión
a largo plazo de la enfermedad y siguen vivos más de tres años
después del inicio del tratamiento. Es importante destacar este
avance, porque antes del desarrollo de medicamentos como el
ipilimumab la esperanza media de vida en este tipo de cáncer era
de entre siete y ocho meses. De hecho, algunos de los primeros
receptores, como Shirley, siguen con vida más de cinco años
después del tratamiento.
Mientras tanto, la investigación se ha centrado en una segun-
da molécula inhibidora del sistema inmunitario, PD-1, ubicada
en la superficie de muchos linfocitos T. Cuando se une a deter-
minadas moléculas, PD-1 incita la autodestrucción de la célu-
la en la que se sitúa; se trata de un proceso normal que, como
en el caso de la proteína CTLA-4, muy parecida a ella, ayuda a
detener en el momento adecuado una reacción inmunitaria en
marcha. Sin embargo, algunas células cancerosas han evolucio-
nado para defenderse de este mecanismo; recubren su superficie
con moléculas que engañan a las proteínas PD-1 de los linfo-
citos T y los induce a iniciar la secuencia de autodestrucción
antes de tiempo. Como resultado, cualquier linfocito que se
dirija contra una célula cancerosa recibe una señal para que,
en vez de atacarla, se autodestruya. Este sorprendente ejemplo
constituye una de las numerosas formas con las que los tumores
desactivan el sistema inmunitario.
Media docena de compañías (Bristol-Myers Squibb, CureTech,
EMD Serono, Genentech, Merck y MedImmune) ya han desarro-
llado anticuerpos que evitan que distintos tipos de tumores
provoquen el suicidio de los linfocitos T mediado por PD-1. En
ensayos clínicos recientes, estos compuestos experimentales han
dado lugar a largos períodos de remisión (varios han durado
años) en más del 30 por ciento de los pacientes con melanoma
avanzado. Algunos de mis colegas del Centro Oncológico Con-
memorativo Sloan Kettering y colaboradores de otros centros
han examinado estas sustancias que inhiben la acción de PD-1
en pacientes con cierto tipo de cáncer de pulmón. Más del 20
por ciento de ellos experimentaron una remisión duradera.
Los resultados obtenidos con el cáncer de pulmón, publica-
dos en junio de 2012, representaron un punto de inflexión en
el campo de la inmunoterapia. Los médicos escépticos ya no
pueden seguir rechazando esta estrategia con el argumento de
que tal vez solo resulte viable en ciertos tumores, como el mela-
noma y el cáncer de riñón, en los que ya se sabía demostrado su
eficacia. Hoy en día, se ha visto que la inmunoterapia funciona
en una gama más amplia de tumores. Lo más probable es que
se añada muy pronto a la quimioterapia y a la radioterapia en
el tratamiento estándar de numerosos tipos de cáncer.
Como ocurre con la mayoría de los tratamientos oncológicos,
estas inmunoterapias desencadenan efectos secundarios. Los pa-
cientes que reciben medicación anti-CTLA-4 sufren reacciones
inflamatorias en la piel y el intestino grueso, como consecuencia
del exceso de sustancias excitadoras liberadas por las células
inmunitarias. Los sarpullidos resultantes, así como los dolorosos
episodios de calambres y diarrea suelen mitigarse con corticos-
teroides inmunodepresores como la prednisona. La terapia de
inhibición de PD-1 también puede provocar estos síntomas (sobre
todo en los riñones, pulmones e hígado), pero, por regla general,
son menos frecuentes y graves que en la inhibición de CTLA-4.
Afortunadamente, el empleo de antiinflamatorios no parece re-
ducir la eficacia de estos fármacos contra los tumores.
La inflamación puede dar lugar a complicaciones más impor-
tantes. Durante mucho tiempo, se temía que la cascada excita-
dora originara reacciones autoinmunitarias a gran escala y no
pudiera evitarse que el sistema inmunitario atacara y destruyera
19
regiones cada vez más amplias de tejido normal. Sin embargo,
a diferencia de lo que ocurre en una verdadera enfermedad
autoinmunitaria, estos efectos secundarios inflamatorios pa-
recen ser transitorios y no vuelven a producirse después del
tratamiento inicial.
Como los anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 potencian la res-
puesta inmunitaria contra los tumores de forma distinta, parece
lógico investigar si el tratamiento conjunto con ambos fármacos
resulta seguro y eficaz. En experimentos realizados en 2007 con
animales que padecían cáncer de colon y melanoma, se demostró
que el bloqueo conjunto con CTLA-4 y PD-1 funcionaba mejor
que con cualquiera de las dos moléculas por separado. Por tanto,
en 2010, nuestro grupo, en colaboración con Mario Sznol, de la
Universidad de Yale, decidió llevar a cabo un pequeño estudio
de seguridad con ipilimumab y nivolumab, un inhibidor de PD-1,
en 53 pacientes con melanoma metastásico.
Los resultados, que presentamos el año pasado en un con-
greso, fueron impresionantes. En más del 50 por ciento de los
pacientes tratados con dosis consideradas óptimas de ambos
anticuerpos, el tamaño de sus tumores se redujo hasta más de la
mitad. Estas respuestas resultan muy distintas de las observadas
con cualquiera de los fármacos por separado. Juntos producían
efectos secundarios más frecuentes que cuando se administra-
ban aislados, pero podían aliviarse, igual que antes, con corti-
costeroides. Cabe destacar que se trata de datos preliminares
obtenidos en un estudio pequeño. En la actualidad, estamos
llevando a cabo una investigación más amplia con ipilimumab
y nivolumab en el que intervienen más de 900 pacientes con
melanoma.
Otros científicos están evaluando esta misma inmunoterapia
conjunta para combatir el cáncer de pulmón, de riñón, de estó-
mago, de mama, de cabeza y cuello y de páncreas. La estrategia
podría resultar aún más eficaz si, además, se ataca directamente
el tumor mediante quimioterapia o radioterapia, siempre y cuan-
do las células cancerosas desencadenen al morir la respuesta
inmunitaria innata. Por otro lado, estas intervenciones juntas
permitirían la formación de linfocitos T con memoria, los cuales
mantendrían una vigilancia aún más intensa contra cualquier
proliferación ulterior del cáncer. Todavía queda por determinar
si este tipo de inmunoterapia podría o debería combinarse con
otras que se hallan en desarrollo (como las vacunas contra el
cáncer) para obtener un mayor efecto.
En conjunto, creo que por fin ha llegado el momento de
empezar a pensar de forma realista en remisiones a largo plazo,
o incluso en una cura, porque ahora podemos combinar trata-
mientos estándar dirigidos contra el tumor con inmunoterapias
que refuerzan las propias defensas del paciente.
PARA SABER MÁS
Cancer immunoediting: Integrating immunity’s roles in cancer suppres-
sion and promotion.Robert D. Schreiber et al. en Science, vol. 331,
págs. 1565-1570, 25 de marzo de 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/21436444
Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma.Jedd D. Wolchok et al.
en New England Journal of Medicine, vol. 369, n.o 2, págs. 122-133, 11 de julio
de 2013. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867
en nuestro archivo
Inmunoterapia contra el cáncer.Lloyd J. Old en IyC, noviembre de 1996.
Vacunas contra el cáncer.Eric von Hofe en IyC, diciembre de 2011.
El científico paciente.K. Harmon en IyC, octubre de 2012.
 I NMUNOLO G Í A

una nueva arma

contra el
cáncer
Ya es posible tratar ciertos tumores avanzados
con células inmunitarias sintéticas que son más potentes
y persistentes que ninguna otra célula del organismo
Avery D. Posey Jr., Carl H. June y Bruce L. Levine
H
ace décadas que los inmunólogos que estudian los tumores saben que el
sistema inmunitario puede ser un gran aliado contra el cáncer. Pese a ello, los
primeros intentos por aprovechar su potencial resultaron decepcionantes. No
se supo estimular lo suficiente un componente clave del sistema inmunitario,
esa especie de sargento mayor que es el linfocito T. Sin reforzar la capacidad
de este leucocito para descubrir y atacar a las células cancerosas, a todos los
efectos se estaba pidiendo al sistema inmunitario que marchara a la guerra con el equivalente
biológico de aviones de papel y pistolas de feria.

Los primeros indicios de la necesidad de fortalecer a los plicarlos en el laboratorio y reinyectárselos después. Esta estra-
linfocitos T en su lucha contra el cáncer surgieron en los años tegia sirvió de algo a ciertas personas, pero no solía funcionar
ochenta del siglo xx. Entonces se intentó reforzar la respuesta durante mucho tiempo: proclives al agotamiento, las células
inmunitaria extrayendo los linfocitos T del paciente para multi- dejaban de actuar poco después de su administración.

 
 A raíz de ello, varios grupos de investigación empezaron
a enfocar el problema con distintos prismas. Hoy, una nueva
estrategia está resultando tremendamente prometedora. Ya
a mediados de los noventa, mientras intentaban descubrir nue-
vos tratamientos contra el VIH, dos de los autores (June y Le-
vine) crearon una técnica mejorada que, en comparación con
los métodos precedentes, reforzaba extraordinariamente los
linfocitos T extraídos de los pacientes, tanto en número como
en potencia y persistencia de sus efectos. Años después, hace
una década, vio la luz un método que alteraba genéticamente
los linfocitos T para que pudieran reconocer y atacar a ciertos
tipos de cáncer originados en los glóbulos blancos de la sangre,
como la leucemia y el linfoma.
Desde hace pocos años, esas células inmunitarias sintéticas,
los linfocitos T provistos de receptores quiméricos de antígenos
(T-CAR, por sus siglas en inglés), han sido puestas a prueba en
docenas de estudios en que han participado casi mil enfermos
con casos avanzados de leucemia y linfoma. Las cifras varían
según el tipo de enfermedad, pero hoy en día más de la mitad
está gozando de más tiempo de vida del pronosticado y cientos
parecen haber desterrado el cáncer.
Entre los investigadores se está generando un consenso en
torno a la idea de que el tratamiento con los linfocitos T-CAR, ya
sea solo o combinado, acabará proporcionando una cura dura-
dera para ciertos tipos de cáncer sanguíneo. Habrá que superar
obstáculos, como confirmar que este tipo de terapia pueda ser
eficaz contra otros tumores y mejorar el control de los efectos
secundarios, algunos potencialmente mortales. Pero los éxitos
cosechados hasta la fecha, tras resolver complicados retos a lo
largo de casi 20 años, resultan esperanzadores.
REFORZAR LOS LINFOCITOS T
Cuando iniciamos la senda que nos acabó conduciendo hasta
los linfocitos T-CAR, nuestra primera tarea (hallar el modo de
reforzar la actividad citocida de los linfocitos extraídos de los
pacientes) era cualquier cosa menos sencilla. Para ser activado, el
linfocito T debe recibir señales procedentes de otros integrantes
del sistema inmunitario: las células dendríticas. Solo después
de recibir esas órdenes puede el linfocito desplegar todo su po-
tencial. Se divide y genera copias de sí mismo (todas dirigidas
contra la misma diana) y libera sustancias denominadas citocinas
que estimulan la respuesta defensiva del organismo. Al cabo de
unos días, los linfocitos T se desmovilizan, lo que permite que
el organismo (y el sistema inmunitario) recupere la normalidad.
A mediados de los noventa, mientras estudiaban el VIH, June
y Levine decidieron mejorar ese proceso natural estimulando los
linfocitos T en el laboratorio. El objetivo consistía en extraer del
paciente algunas de esas células, activarlas, hacer que se multipli-
caran muchas más veces de lo que sería posible en su cuerpo antes
de volvérselas a inyectar esperando que estimulasen la actividad
inmunitaria contra el VIH y las demás infecciones que afligen a
las personas con sida, la última fase de la infección vírica.
Pero primero había que dar con la forma idónea para activar
los linfocitos T. En teoría, podíamos exponerlos a las células
EN SÍNTESIS
Una célula inmunitaria sintética,el linfocito T Los linfocitos T-CARestimulan y refuerzan la ca-
provisto de receptores quiméricos de antígenos, pacidad del organismo para combatir las células
o linfocito T-CAR, ha demostrado una eficacia ex- malignas. Pero pueden provocar efectos secunda-
traordinaria contra la leucemia y el linfoma. rios y, en algunos casos, la muerte.
22
Avery D. Posey Jr.es profesor de patología y medicina
de laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman de
la Universidad de Pensilvania.
Carl H. Junees catedrático de patología y medicina
de laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman
de la Universidad de Pensilvania.
Bruce L. Levineostenta la cátedra de terapia
génica oncológica en la misma facultad.
dendríticas del mismo paciente, pero estas varían notablemente
en número y calidad, sobre todo en los enfermos de VIH o cáncer.
Para solventar ese problema, decidimos crear un sustituto arti-
ficial. Nos decantamos por unas diminutas esferas magnéticas
que recubrimos con dos proteínas capaces de imitar y mejorar
el efecto estimulador de las células dendríticas.
A continuación, extrajimos los linfocitos T de la sangre de los
pacientes y los estimulamos con las esferas multiuso. Hacia el
final del proceso, de entre 5 y 10 días de duración, cada linfocito T
tomado del paciente habrá engendrado otros cien. Este método
de las microesferas es ahora una de las principales herramien-
tas de que se dispone para crear los linfocitos T activados que se
destinan a numerosos experimentos y ensayos clínicos.
REDISE ÑAR LOS LINFOCITOS T
A la hora de organizar la respuesta defensiva contra el cáncer, el
cuerpo encara dos graves problemas. El primero estriba en que las
células malignas surgen de las células propias. Como el sistema
inmunitario ha evolucionado para no atacar a nuestros tejidos,
a menudo tiene problemas para distinguir las células tumorales
de las que no lo son. El segundo es que muchas de esas células
esgrimen artimañas para eludir la respuesta inmunitaria: han
aprendido a pasar desapercibidas y a entorpecer su actuación.
Como parte del mecanismo que protege los tejidos sanos del
«fuego amigo», el linfocito T inspecciona la célula sospecho-
sa para comprobar si en su superficie presenta dos moléculas
necesarias para que sobrevenga el ataque. La primera es un
voluminoso complejo proteico denominado MHC, que contie-
ne un fragmento proteico, o antígeno, la diana que las células
dendríticas «presentan» a los linfocitos T. La segunda, el ligan-
do coestimulador, constituye la señal necesaria para desatar el
ataque. Si el complejo antígeno-MHC y el ligando coestimulador
no concurren, el linfocito T sigue su camino sin más. Por tanto,
la célula maligna dispone al menos de dos ardides para que la
dejen en paz: cesar de producir las moléculas MHC en su su-
perficie o presentar en ella una variante aberrante del ligando
coestimulador que desactive los linfocitos T.
Pero ¿qué ocurriría si fuera posible modificar genéticamente
los linfocitos T para que fuese el investigador, y no las células
páginas anteriores: James Yang
En este momentose están diseñando nuevos lin-
focitos T-CAR con la esperanza de tratar otros
tipos de cáncer y causar menos efectos secundarios
perjudiciales.
 N u e v o s t r ata m i e n t o s c o n t r a e l c á n c e r

La respuesta inmunitaria normal es compleja

El sistema inmunitario sano es capaz de reconocer y destruir las célu-
las cancerosas, pero el proceso es complejo y tiene tendencia a malo-
grarse. Las células dendríticas absorben y procesan algunas de las pro-
teínas radicadas en la superficie o en el interior de la célula maligna.
Más adelante, cuando una de esas células inmunitarias se vuelva a
encontrar con ciertos glóbulos blancos denominados linfocitos T, les
«enseñará» fragmentos de tales proteínas, conocidos como antígenos.
Esto propicia que el linfocito T haga dos cosas: (1) Que busque e iden-
tifique cualquier célula que contenga tanto el antígeno que le ha sido
presentado por la célula dendrítica como otra proteína denominada
MHC; y (2), que ataque a la célula portadora del antígeno en el caso de
que también presente una tercera proteína, el ligando coestimulador.
Células inmunitarias
sintéticas
En los últimos años,los investigadores han concebido una serie
de tratamientos experimentales destinados a potenciar la capa-
cidad del sistema inmunitario para identificar y destruir las célu-
las tumorales. Entre dichos tratamientos, la administración de las
células inmunitarias sintéticas denominadas linfocitos ­T-CAR ha
resultado ser particularmente eficaz en casos avanzados de leu-
cemia y linfoma. En cada linfocito T-CAR diseñado a medida se
han integrado dos poderosos resortes, esquematizados aquí, que
refuerzan la respuesta inmunitaria.

La terapia con linfocitos T-CAR agiliza el proceso

Célula
Los linfocitos T-CAR (dotados de un receptor quimérico de antígenos)
tumoral
son mucho más potentes que ninguna otra cosa que pueda producir
Antígeno específico el organismo de forma natural. Mientras que los linfocitos T ordinarios
del cáncer (rojo) cesan su ataque en pocas semanas, los genomodificados T-CAR permane-
cen activos por espacio de meses, incluso años, contra las dianas selec-
Resorte 1: cionadas por el investigador, como por ejemplo la proteína CD19.
Célula dendrítica
A diferencia de la mayoría de los
linfocitos T, los T-CAR poseen un detec-
tor de antígenos (CAR) que les permite
reconocer antígenos diana que no están unidos Linfocito T activado
a una molécula del MHC sino que sencillamente
se hallan sobre la superficie de la célula. Además,
La célula dendrítica son los investigadores y no las células dendríticas
activa los linfocitos T los que deciden contra qué antígenos deben
actuar. El material genético necesario para
Linfocito T
fabricar el CAR se introduce en los linfoci-
activado tos T por medio de una cápsula Microesferas activadoras
de virus previamente Virus que inyecta
vaciada. Se extraen linfocitos T de un paciente, se activan el material genético
mediante las microesferas que asumen el papel de
las células dendríticas y, posteriormente, se repro-
graman (con el material genético suministrado por
el virus) para que se dirijan hacia cualquier célula
que presente en su superficie la proteína escogida.

CAR dirigido
Citocinas contra la proteína
CD19
Receptor
del ligando Resorte 2:
Los linfocitos T-CAR no Linfocito T
Receptor del antígeno requieren que la célula diana con CAR en
Ligando
Antígeno mostrado posea un ligando coestimulador su superficie
coestimulador
Proteína MHC para actuar. Así pues, siempre
están en guardia y solo necesitan
la presencia del antígeno selec- Linfocito T-CAR
cionado —en este caso, la
CD19— para atacar.

Célula tumoral destruida

Una vez que el linfocito T identifica
positivamente el antígeno, el MHC
y el ligando coestimulador, inicia
el ataque contra la célula tumoral
y libera citocinas con las que atrae
a otras células inmunitarias a la
refriega. Pero si la célula tumoral
(a la derecha) carece de MHC o del
ligando coestimulador, se vuelve
jen christiansen
Citocinas
Antígeno oculto
Proteína de la superficie CD19
Célula tumoral
destruida Los linfocitos T-CAR reconocen la
CD19 y de inmediato comienzan
a atacar la célula tumoral, sin pre-
cisar el concurso del MHC ni de un

invisible para el sistema inmunitario ligando coestimulador.

y se libra de la destrucción.

23
dendríticas, quien escogiese el antígeno diana, por ejemplo uno
que abunde en las células tumorales pero que no sea presentado
por el MHC? ¿Y qué sucedería si tales linfocitos no tuviesen que
pasar por las dos etapas normales para atacar a las células tu-
morales? Solo con el advenimiento de las técnicas basadas en los
linfocitos T-CAR se pudo intentar esto con perspectivas de éxito.
La solución, en principio, consistió en dotarlos de los genes
que diesen lugar a una molécula sintética (CAR) que pudiese
hacer dos cosas a la vez: detectar el antígeno seleccionado y
activar el linfocito T, aun sin las señales habituales para pro-
ceder. Tal objetivo era posible si se combinaban elementos de
unas proteínas especializadas denominadas anticuerpos (que
normalmente actúan contra bacterias y virus) con otras pro-
teínas caracterizadas por estimular a los linfocitos T. Más en
concreto, diseñamos la parte exterior del CAR que actúa como
un anticuerpo, y que sobresale un poco de la superficie de la
célula, para que se uniese al antígeno tumoral que habíamos
escogido. Y construimos la parte restante, que atraviesa la mem-
brana del linfocito, con objeto de que pudiese emitir las señales
oportunas y activar a su portador tan pronto como detectase
el antígeno en cuestión.
Por supuesto, la idea de recurrir a los antígenos específicos del
cáncer para combatir las neoplasias malignas no es nueva. En los
años noventa, los médicos comenzaron a tratar a los pacientes
con anticuerpos monoclonales, que buscan proteínas específicas
presentes mayoritariamente en la superficie de las células de di-
versos tumores. Pero los anticuerpos solo perduran unas semanas
en el organismo. Los linfocitos T genomodificados, en cambio,
vivirían lo mismo que los no tratados: varios años.
El quid de la cuestión radicaba en lograr que los linfoci-
tos T produjesen la molécula mixta anticuerpo-activador que
habíamos escogido. Decidimos aprovechar la consabida predi-
lección del VIH por estos linfocitos: eliminamos los genes que
convierten a este virus en mortal y los sustituimos por otros
provistos de la información necesaria para fabricar la quimera
de anticuerpo y activador. A continuación, permitimos que las
partículas víricas del VIH, ahora inocuas, infectasen a los linfo-
citos T extraídos de los pacientes. Los virus alterados actuaron
como caballos de Troya e introdujeron los genes en el interior
de las células; a partir de ahí, los linfocitos hicieron el resto,
fabricando los CAR y llevándolos hasta su superficie. Por medio
de esta y de otras técnicas, diversos grupos de investigación,
entre ellos el nuestro, han logrado remodelar los linfocitos T
para que ataquen a las células tumorales sin otro requisito que
el de reconocer a una molécula de su superficie, es decir, sin
la intermediación del MHC ni de un ligando coestimulador.
Además, es posible diseñar a medida el nuevo linfocito para que
reconozca con exactitud cualquier antígeno escogido —quizá
también una combinación de varios.
A mediados de los noventa y principios de 2000, en colabora-
ción con otros investigadores, descubrimos la forma de convertir
los linfocitos T de pacientes con VIH en T-CAR y los utilizamos
en ensayos clínicos con humanos. Seguimos refinando la técnica
y esperamos disponer en pocos años de terapias más avanzadas
contra el virus.
Entretanto, varios grupos estaban empezando a usar los lin-
focitos T-CAR en pacientes con cáncer. Nos propusimos aunar
las técnicas aprovechando todo lo aprendido acerca de la acti-
vación de los linfocitos T con microesferas, del uso de los CAR
para rediseñarlos y redirigirlos y de la transformación del VIH
en un caballo de Troya para introducir los CAR en ellos. Pronto
descubrimos lo poderosos que podían ser esos linfocitos.
24
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EL NUEVO DISE ÑO, A PRUEBA
Contábamos ya con la potencia de fuego necesaria y estábamos
bastante seguros de que la diana escogida era buena. La señal
idónea para dirigir nuestros linfocitos T-CAR contra su objetivo
sería, por supuesto, un antígeno solo presente en la superficie
de las células tumorales, por desgracia algo excepcional. Como
toda célula tumoral surge de lo que fue una célula normal, ambas
presentan prácticamente los mismos antígenos. Crear un linfocito
T-CAR contra esos antígenos comunes destruiría inevitablemente
gran cantidad de tejido sano, además del tumor.
Existen, empero, destacadas excepciones a esa norma. Ciertos
tipos de leucemia y linfoma surgen a partir de los glóbulos blan-
cos denominados linfocitos B. Las personas pueden vivir sin ellos,
la fuente que surte de anticuerpos al organismo, a condición de
que se les suministre de vez en cuando un cóctel de anticuerpos
prefabricados. El linfocito  B, al igual que cualquier célula ma-
ligna en la que se pueda convertir, porta en su superficie una
proteína llamada CD19. Nuestro grupo, como otros en el mismo
campo, creía que la CD19 podía ser una diana interesante para
la terapia con los linfocitos T-CAR, puesto que no se halla en
ningún otro tejido sano.
Probamos la idea en ratones. Por entonces, a inicios de esta
década, emprendimos un ensayo clínico con T-CAR dirigidos
contra la CD19. Los primeros tres pacientes eran adultos con
casos avanzados de leucemia linfocítica crónica que no respon-
día a ningún tratamiento.
El primero era William Ludwig, un funcionario jubilado diag-
nosticado desde hacía una década que era portador de más de
2,3 kilos de células leucémicas en su organismo. En agosto de
2010 se le suministraron mil millones de sus linfocitos conve-
nientemente genomodificados en T-CAR. Al cabo de diez días
sufrió un grave cuadro de fiebre, hipotensión y disnea que exigió
su ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Después supimos
que los síntomas estaban motivados por la hiperactividad del
sistema inmunitario, que se había desbocado a consecuencia del
enorme número de citocinas puesto en circulación, una reacción
conocida como síndrome de liberación de citocinas que puede
abocar a la muerte.
Por suerte, Ludwig salió adelante y un mes después no se
halló en él ni rastro de los linfocitos B leucémicos. Ante tan
extraordinario e inesperado hallazgo se le practicó una segunda
biopsia, con idéntico resultado que la primera. A continuación
tratamos a los otros dos pacientes, que también respondieron
de forma extraordinaria. Casi siete años después, Ludwig y otro
de los pacientes siguen vivos y sin rastro de la leucemia. Análisis
ulteriores demostraron que los linfocitos T ­ -CAR habían prolife-
rado en el torrente sanguíneo y en la médula ósea, donde nacen
las células de la sangre; cada T-CAR (o sus hijos) inyectado a
estos tres pacientes pudo acabar con entre 1000 y 93.000 células
tumorales. Cuando meses más tarde se les extrajeron algunos
de muestras de sangre, aún eran capaces de aniquilar las célu-
las leucémicas portadoras de la molécula CD19. Estos tenaces
centinelas se habían convertido en un «medicamento vivo» que
seguía patrullando el cuerpo en busca de cualquier rebrote de
la enfermedad.
AMPLIAR EL REPERTORIO
A pesar de lo significativos que fueron nuestros resultados inicia-
les, el dinero se acabó y no pudimos probar nuestro tratamiento
experimental en más pacientes. Los comités evaluadores de las
agencias federales de investigación de EE.UU. consideraron que
era demasiado arriesgado y que, por tanto, no merecía más fon-
dos. Pese a ello, enviamos dos artículos que describían los casos
de esos tres primeros pacientes que fueron aceptados sin dilación
y publicados en agosto de 2011 en New England Journal of Medi-
cine y en Science Translational Medicine. La cobertura mediática
fue sonada, como numerosas las consultas a la Universidad de
Pensilvania —donde trabajamos— por parte de empresas bio-
tecnológicas nacientes y de grandes laboratorios farmacéuticos,
interesados en obtener el permiso para usar la técnica.
Al final, una de nuestras solicitudes de financiación prosperó
y pudimos iniciar otro ensayo clínico en 2012, esta vez con niños.
Posteriormente decidimos firmar una alianza entre la Univer-
sidad de Pensilvania y Novartis para financiar el desarrollo y la
futura presentación de nuestros resultados a la Agencia Federal
de Fármacos y Alimentos de EE.UU. (FDA), con vistas a su co-
mercialización. La noticia de esta colaboración desató un fre-
nesí de licencias e inversiones, en el que multitud de centros
médicos de todo el mundo fundaron empresas biotecnológi-
cas dedicadas a la producción de nuevas variantes de T-CAR.
Nuestros últimos resultados con niños mostraron un índice de
supervivencia a los 12 meses del 62 por ciento, cifra que es pre-
ciso contrastar con el derivado de los tratamientos ordinarios,
que no alcanza el 10 por ciento.
En los últimos años, muchos grupos (el Centro del Cáncer Me-
morial Sloan Kettering, el Hospital Infantil de Seattle, el Centro de
Investigación del Cáncer Fred Hutchinson junto a la empresa Juno
Terapeuthics, el Instituto Nacional del Cáncer en colaboración
con la empresa Kite Pharma, etc.) han comunicado resultados
inauditos en casos avanzados de leucemia y linfoma. En nuestro
centro hemos tratado a 300 pacientes con linfocitos T-CAR diri-
gidos contra neoplasias malignas de los linfocitos B. Las tasas de
respuesta varían según la enfermedad, pero cerca de la mitad de
nuestros afectados por la leucemia linfocítica crónica avanzada
han mostrado una notable mejoría (basada, entre otros factores,
en la disminución de las células leucémicas), mientras que cerca
del 90 por ciento de los niños con leucemia linfoblástica aguda
han evidenciado una respuesta completa al cabo de un mes de
tratamiento, sin que se hallara rastro de las células tumorales.
Nadie sabe realmente por qué los linfocitos T-CAR no funcio-
nan en todos los pacientes con neoplasias asociadas a la CD19.
Algunas recaídas parecen obedecer a la incapacidad de los linfo-
citos para multiplicarse en el paciente o a la aparición de nuevas
células leucémicas carentes de la CD19, inmunes al tratamiento.
Aun así, la magnitud de la respuesta desatada contra esas neo-
plasias no tiene precedentes. Se espera que este año dos empre-
sas soliciten la aprobación de la FDA para utilizar los linfocitos
­T-CAR contra el cáncer: Novartis, contra la leucemia linfoide
aguda infantil y, más adelante, para el linfoma; y Kite Pharma
contra un tipo de linfoma.
25
Quedan muchos retos pendientes. Como parte de la comu-
nidad investigadora, seguimos ideando formas de atajar y en
lo posible evitar los efectos secundarios más graves. Si bien la
mortalidad resulta rara, algunas personas aquejadas de leucemia
linfoblástica aguda han fallecido por problemas ligados con el
tratamiento, fatalidad que podría deberse, en parte, a su salud
precaria, pero también a diferencias en el diseño de los linfocitos
T-CAR creados por distintas instituciones. Nos hallamos en las
primeras etapas de desarrollo. Es prioritario ampliar el acceso
de los enfermos con cáncer de linfocitos B y otros tumores. Y en
los años venideros tendrán lugar ensayos clínicos que someterán
a prueba recientes avances científicos y técnicos. Si se pretende
tratar otros tipos de cáncer, será necesario identificar y actuar
contra ciertas combinaciones de antígenos que puedan ser más
frecuentes en las células tumorales que en los tejidos sanos. Por
ejemplo, en este momento uno de nosotros (Posey) intenta de-
sarrollar un tratamiento inmunitario contra el cáncer de mama y
el de páncreas. Estos y otros tumores sólidos son aún mejores que
la leucemia y el linfoma a la hora de eludir el sistema inmunitario,
pues estos últimos son más accesibles porque circulan por la san-
gre. Para detectar esas células, Posey está diseñando un linfocito
­T-CAR que busque dos dianas: la primera es cierta molécula de
glúcido exclusiva de la superficie de las células cancerosas, con la
que pueden reproducirse con más celeridad que las normales; la
segunda es una proteína presente en ambos tipos de células. En
teoría, esa combinación de dianas (glúcido y proteína) solo sería
frecuente en las primeras, lo que limitaría los daños causados
por los linfocitos T-CAR en los tejidos normales.
Por supuesto, los avances no suelen caer del cielo. Las de-
cepciones y los contratiempos son inevitables. Pero estamos
convencidos de que los éxitos que hemos presenciado en los
casos avanzados de leucemia y linfoma justifican a todas luces
proseguir con el desarrollo de nuevos linfocitos T-CAR.
advertencia: Como muchos otros investigadores del cáncer, los autores
mantienen lazos comerciales con empresas. Avery D. Posey Jr. ha cedido
la propiedad intelectual a Novartis y a Tmunity Therapeutics, que
desarrollan terapias contra el cáncer. Carl H. June y Bruce L. Levine
reciben de Novartis regalías y financiación para sus laboratorios, en
virtud de un acuerdo con la Universidad de Pensilvania. Novartis y
dicho centro han solicitado patentes de medicamentos basadas en parte
en el trabajo resumido en el artículo. June y Levine son fundadores y
participan a partes iguales de Tmunity Therapeutics, al tiempo que
perciben honorarios como asesores de otras compañías implicadas
en la terapia celular y la investigación oncológica. Estas relaciones
se ajustan a la normativa de gestión y supervisión de la Universidad
de Pensilvania.
PARA SABER MÁS
Fire with fire.Vídeo sobre terapias con linfocitos T-CAR. Dirigido por Ross
Kauffman. Red Light Films, 2013. www.youtube.com/watch?v=h6SzI2ZfPd4
Adoptive immunotherapy for cancer or viruses.Marcela V. Maus y col.
en Annual Review of Immunology, vol. 32, págs. 189-225, 2014.
Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.
S. L. Maude y col. en New England Journal of Medicine, vol. 371, n.o 16,
págs. 1507-1517, 16 de octubre de 2014.
en nuestro archivo
Vacunas contra el cáncer.Eric Von Hofe en IyC, diciembre de 2011.
Desactivar el cáncer.Jedd D. Wolchok en IyC, julio de 2014.
Las defensas contra el cáncer.Karen Weintraub en IyC, junio de 2016.
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 Eric von Hofe ha desarrollado su carrera en biotecnología
y ha investigado nuevas terapias contra el cáncer. Preside
la empresa Antigen Express en Worcester, Massachusetts.

MEDICINA

Vacunas
contra
el cáncer
En Estados Unidos se ha aprobado
la primera vacuna para tratar la
enfermedad y se están desarrollando
otros fármacos semejantes.
La inmunoterapia oncológica está
entrando en una nueva era
Eric von Hofe

D
ċĈ÷ĄĊûúijù÷ú÷ĉ"ĂąĉąĄùĶĂąýąĉþ÷ĄąüĈûùÿúą÷ĉċĉĆ÷ùÿûĄĊûĉ
tres tratamientos principales: cirugía, quimioterapia y radio-
terapia. (Algunas personas que han sobrevivido al cáncer se
h[Ð[h[dYediWhYWiceW[i[Zkhehƒ]_c[dYece»YehjWh"[d-
venenar y quemar».) A lo largo de los años, el perfecciona-
c_[djeZ[[iWijƒYd_YWii_dZkZWW]h[i_lWi^W^[Y^ec|ibb[lWZ[heibei[\[Y-
jeii[YkdZWh_eic|i]hWl[i$7bc_icej_[cfe"ik[ÐYWY_W^WWkc[djWZeZ[
\ehcWdejWXb[$?dYbkiei[Z_ifed[Z[dk[leic[Z_YWc[djei[if[Y‡ÐYei>[h-
ceptin y Gleevec) contra ciertos tipos de cáncer. Si consideramos el conjun-
to de los tumores invasivos, la tasa media de supervivencia a cinco años ha
aumentado de un 50 a un 66 por ciento en los últimos treinta y tantos años.
Pero a pesar de esos avances, muchos de los que han logrado superar un
cáncer no poseen una esperanza de vida normal.
Durante tiempo se ha buscado una estrategia que, sin provocar efectos
secundarios graves, permitiera alargar la vida de los pacientes al instigar a
sus propias defensas a combatir mejor las malignidades. Pero decenios de
esfuerzo no han hecho sino encadenar un fracaso tras otro. En los años
DAN SAELINGER

eY^[djWZ[bi_]befWiWZe"bW[if[hWdpWZ[gk[[b_dj[h\[hŒd"kdWcebƒYkbWZ[b
sistema inmunitario, activara las defensas del organismo contra todos o casi
todos los tipos de cáncer se desvaneció tras pocos años de estudios. A pesar

28
Diciembre 2011, InvestigacionyCiencia.es 59
de sus importantes aplicaciones actuales, el interferón no se ha
convertido en el curalotodo que entonces se creyó. Durante la
fh_c[hWZƒYWZWZ[[ij[i_]bei[[cfh[dZ_[heddkc[heiei[diW-
yos clínicos en los que se utilizaban estrategias con vacunas muy
diversas, pero ninguna parecía funcionar. Daba la impresión de
que la tan esperada arma contra un amplio espectro de tumo-
res nunca se materializaría.
Y aún no lo ha hecho. Pero en verano de 2010 ocurrió algo
gk[^WY[f[diWhgk[bWƒfeYWZ[WhhWdYWZWi[d\WbieoYWbb[`e-
d[ii_diWb_ZW[ij|bb[]WdZeWikÐd0bW7][dY_W<[Z[hWbZ[<|h-
cWYeio7b_c[djei<:7Z[;ijWZeiKd_ZeiWfheXŒbWfh_c[-
ra vacuna contra el cáncer. El fármaco, Provenge, no cura la
enfermedad pero, combinado con la quimioterapia estándar,
ya ha proporcionado unos meses más de vida a cientos de hom-
bres con cáncer de próstata avanzado.
;i[]_hefei_j_le[dbeiWYedj[Y_c_[djeijklebk]WhZ[ifkƒi
de que se reexaminasen ciertas suposiciones básicas sobre el
ceZe[dgk[[bi_ij[cW_dckd_jWh_ebkY^WXWYedjhWbWiYƒbkbWi
cancerosas, así como la manera en que los tumores se defendían
Z[Z_Y^eWjWgk[$>eo[dZ‡WbeiedYŒbe]eii[ck[ijhWdefj_c_i-
tas y creen en la posibilidad de desarrollar nuevos tratamien-
jei"cko[if[Y‡ÐYei"gk[[ij_ckb[d[bi_ij[cW_dckd_jWh_e$7b
emplearlos de forma sistemática junto con la cirugía, la quimio-
terapia y la radioterapia, se podría vencer al cáncer sin desen-
cadenar efectos secundarios peores que un fuerte resfriado.
UN NUEVO ALIADO
CkY^eiZ[deiejheideiY[djhWcei[dbWilWYkdWij[hWfƒkj_YWi
contra el cáncer. A diferencia de las vacunas habituales, que evi-
tan la proliferación de agentes infecciosos, posibles causantes
de daños cerebrales (sarampión), parálisis (polio) o cáncer de
^‡]WZe^[fWj_j_i8"bWilWYkdWij[hWfƒkj_YWiYedjhW[bY|dY[h
[djh[dWdWbeh]Wd_icefWhWgk[h[YedepYWoZ[ijhkoWbWiYƒbk-
las cancerosas existentes en los tejidos y para que mantenga a
hWoWWbWidk[lWickY^eZ[ifkƒiZ[ÐdWb_pWh[bjhWjWc_[dje$
Pero hablar sobre el desarrollo de tales medicamentos resul-
ta más fácil que llevarlo a la práctica. La mayoría de las vacu-
nas preventivas desencadenan una sencilla respuesta de anti-
cuerpos que protege contra numerosas infecciones. Al unirse a
los virus de la gripe, por ejemplo, los anticuerpos evitan la in-
\[YY_ŒdZ[bWiYƒbkbWi$I_d[cXWh]e"bWih[ifk[ijWiXWiWZWi[d
anticuerpos no son lo bastante fuertes como para destruir las
YƒbkbWiYWdY[heiWi$FWhWh[Wb_pWh[iWjWh[W"[bi_ij[cW_dckd_jW-
h_ed[Y[i_jW[ij_ckbWhkd]hkfeYedYh[jeZ[YƒbkbWi"beib_d\eY_-
tos T, de los que se distinguen dos tipos principales. Para dife-
renciar uno de otro se hace referencia a sus receptores, CD4 o
CD8, unas proteínas características que se localizan en la parte
externa de la membrana celular. Los linfocitos T que expresan
EN SÍNTESIS
Desde la década de los setenta del Durante el último decenio, los in-
siglo XX, los tratamientos tradiciona- tentos encaminados a estimular la
les contra el cáncer (cirugía, quimio- respuesta inmunitaria de manera
terapia y radioterapia) han permitido artificial (mediante la vacunación
prolongar la vida de los enfermos, u otros fármacos) han fracasado.
pero muchos aún no alcanzan una Pero la situación parece estar cam-
esperanza de vida normal. biando. Se ha aprobado una vacuna
Se piensa que los resultados podrían para tratar el cáncer de próstata y se
mejorar si se contara con un nuevo está ensayando una nueva genera-
aliado contra el cáncer: el propio sis- ción de vacunas terapéuticas contra
tema inmunitario del organismo. el cáncer.
30
receptores CD8 son los mejor especializados en la destrucción
Z[YƒbkbWiYWdY[heiWi"i_[cfh[gk[i[b[i[di[‹[Wh[YedeY[hbWi
como peligrosas. (Los linfocitos T que presentan receptores CD8
se designan CD8+.)
A pesar de ese panorama complejo, la creación de una vacu-
na contra el cáncer no constituye una idea nueva. En los años
postreros del siglo ĎÿĎ, mucho antes de tan siquiera oír hablar
Z[kdWYƒbkbW9:.!"M_bb_Wc8$9eb[o[cf[pŒW_do[YjWhW[d-
fermos de cáncer una sustancia que acabó recibiendo el nom-
Xh[Z[jen_dWZ[9eb[o$7bjhWXW`WhYeceY_hk`WdeehjefƒZ_Ye[d
el que hoy en día se denomina Centro Oncológico Conmemora-
tivo Sloan-Kettering, en la ciudad de Nueva York, Coley se sen-
tía intrigado por los informes de pacientes que en apariencia
habían superado un cáncer tras haber sufrido un breve brote
de una infección potencialmente mortal. En un intento por si-
mular la infección al tiempo que eliminaba su letalidad, Coley
preparó una disolución en la que mezclaba dos cepas de bacte-
rias mortíferas. Calentó suavemente la preparación para que las
bacterias murieran y se volvieran inofensivas. Pero la mezcla
W‘dYedj[d‡WkdWYWdj_ZWZikÐY_[dj[Z[fhej[‡dWiXWYj[h_WdWi
como para desencadenar una respuesta en los pacientes, que
YedjhW‡WdÐ[Xh[ickoWbjWi$
9eb[oieij[d‡WbW^_fŒj[i_iZ[gk[bWÐ[Xh[[b[lWZWWYj_lWh‡W
el sistema inmunitario deprimido de los enfermos, que así po-
dría reconocer y atacar los crecimientos anormales que se pro-
ducían en el organismo. Mediante inyecciones diarias de bacte-
rias muertas, cada vez más concentradas, alargó la duración de
bWiÐ[Xh[i[dikifWY_[dj[io"Z[ceZeiehfh[dZ[dj["eXi[hlŒ
un aumento de la supervivencia a largo plazo. Coley argumen-
tó, con parte de razón, que la toxina había funcionado como una
suerte de vacuna contra el cáncer.
I_d[cXWh]e"ZkhWdj[bWZƒYWZWZ[beiY_dYk[djWZ[bi_]be ĎĎ,
beicƒZ_Yei[cf[pWhedWeXj[d[hh[ikbjWZeic|ikd_\ehc[iYed
la quimioterapia. A medida que las toxinas bacterianas de Co-
ley fueron cayendo en desuso, la idea de crear vacunas contra
el cáncer se paró en seco.
Pero el estudio del sistema inmunitario y de su posible pa-
pel en el cáncer no se detuvo. De forma gradual, fueron acumu-
lando datos que respaldaban la hipótesis, propuesta por Paul
Ehrlich en 1909, de que el sistema inmunitario vigila y destru-
o[i_dY[iWhbWiYƒbkbWiYWdY[heiWigk[i[lWd\ehcWdZe$BWZ[-
nominada teoría de la vigilancia inmunitaria cosechó aún más
AP PHOTO
Yh[Z_X_b_ZWZZkhWdj[beiW‹eieY^[djW"Z[ifkƒiZ[YWbYkbWhgk[
la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas observada en
PERSEVERANCIA
La larga marcha
La estimulación del sistema inmunitario para ayudarlo
a combatir el cáncer ha necesitado décadas de investigación.
Década de 1890 1975
William B. Coley activa el sistema inmuni- Se crean los anticuerpos monoclonales,
tario de enfermos de cáncer inyectándoles lo que permite el desarrollo de herramientas
mezclas de bacterias muertas. Ÿ´®ù´¹¨º‘Ÿ`Då®ùĂyåÈy` Š`DåÎ
1909
Paul Ehrlich sugiere que el sistema
inmunitario podría detener el
desarrollo de los tumores.
 bWiYƒbkbWi^kcWdWiZ[X[h‡W^WX[hZWZebk]WhWckY^eic|i
tumores malignos de los que se detectaban en realidad. De al-
guna manera, el organismo descubría y destruía continuamen-
j[dkc[heiWiYƒbkbWiYWdY[heiWifehikYk[djW$
Incluso cuando un tumor escapaba de la destrucción, el sis-
tema inmunitario seguía luchando, aunque con menor efectivi-
dad. Desde hacía tiempo los patólogos se habían percatado de
gk[beijkceh[iieb‡WdYedj[d[hYƒbkbWi_dckd_jWh_Wi_dÐbjhWZWi"
begk[^_pef[diWh[d[bbeiYece»^[h_ZWigk[dei[YkhWXWd¼$
Nuevos experimentos demostraron que, a medida que crecía, el
tumor iba liberando cada vez más sustancias que eliminaban de
forma activa los linfocitos T. La cuestión consiste ahora en sa-
ber diseñar vacunas contra el cáncer que inclinen la balanza a
favor de los linfocitos T y los ayuden a erradicar el tumor.
Kdfh_c[hfWie[d[iWZ_h[YY_Œdi[h[Wb_pŒ[d(&&("YkWdZe
kd[gk_feZ[b?dij_jkjeDWY_edWbZ[b9|dY[hD9?Z[;;$KK$
Z[ceijhŒgk[ejhej_feZ[b_d\eY_jeJ"bWYƒbkbW9:*!"Z[i[cf[-
ñaba una función esencial en la respuesta defensiva contra el
Y|dY[h$BWiYƒbkbWi9:*!WYj‘WdYece»][d[hWb[i¼Z[bi_ij[cW
_dckd_jWh_e0ZWdŒhZ[d[iWbei»iebZWZeiZ[Wf_[¼"bWiYƒbkbWi
CD8+, sobre el objetivo que deben atacar y destruir. El equipo
del NCI, liderado por Steven Rosenberg, extrajo linfocitos T de
13 pacientes con melanoma avanzado que presentaban metás-
tasis (los tumores se habían esparcido por todo el cuerpo). En
un tubo de ensayo, los investigadores activaron de manera se-
lectiva los linfocitos extraídos para que dirigiesen su ataque con-
jhWbWiYƒbkbWiZ[bc[bWdecW$7Yedj_dkWY_Œd"Ykbj_lWhedbWiYƒ-
GARY RETHERFORD, PHOTO RESEARCHERS, INC. (interferón); PHOTO RESEARCHERS, INC. (linfocito)
lulas activadas en grandes cantidades y las reintrodujeron en el
paciente. La estrategia del equipo del NCI, conocida como in-
munoterapia adoptiva, representa, de hecho, una suerte de auto-
jhWifbWdj[Z[YƒbkbWi_dckd_jWh_WiceZ_ÐYWZWiWhj_ÐY_Wbc[dj[
[d[b[nj[h_ehZ[beh]Wd_ice$:_Ð[h["fehjWdje"Z[bWlWYkdW-
ción, que hace que el sistema inmunitario genere en el propio
Yk[hfeYƒbkbWi[if[Y‡ÐYWifWhWYecXWj_h[bY|dY[h$
Con anterioridad se había comprobado que la inmunotera-
f_WWZefj_lWiebeYedYƒbkbWi9:.!deZ[i[dYWZ[dWXW[b[\[Yje
Z[i[WZe$F[heYkWdZe[b[gk_feZ[bD9?W‹WZ_ŒYƒbkbWi9:*!W
la mezcla, se obtuvieron resultados extraordinarios. El tamaño
de los tumores se redujo de forma espectacular en seis pacien-
tes; además, el análisis sanguíneo de dos de ellos demostró que,
dk[l[c[i[iZ[ifkƒiZ[^WX[hÐdWb_pWZe[bjhWjWc_[dje"i[]k‡Wd
\WXh_YWdZefehikYk[djWYƒbkbWi_dckd_jWh_WiWdj_YWdY[heiWi$
Los enfermos tratados experimentaron síntomas parecidos a los
Z[bW]h_f["Wkdgk[YkWjheZ[[bbeijWcX_ƒdfWZ[Y_[hedkdWYec-
1980 1997
Se inserta en bacterias La FDA aprueba el
ù´‘y´Õùy`¹mŸŠ`Dy¨ primer tratamiento
interferón. Ello permite contra el cáncer
la producción a gran basado en anticuerpos
escala de esta monoclonales, con
molécula estimula- el nombre comercial
dora del sistema de Rituxan, para el
inmunitario. linfoma no-Hodgkin.
1986 1998
La Agencia Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) de EE.UU. da el La FDA aprueba el anticuerpo monoclonal
ÿŸåï¹Uùy´¹D¨Ÿ´ïyà†yິj¨DÈàŸ®yàDŸ´®ù´¹ïyàDȟDmyyŠ`D`ŸDÈ๞ Herceptin para el tratamiento del cáncer
bada contra el cáncer, para tratar la leucemia de las células pilosas. de mama metastásico.
31
fb[`Wh[WYY_ŒdWkje_dckd_jWh_Wgk[b[ifheleYŒbWfƒhZ_ZWZ[
pigmentación en algunas partes de la piel.
Los resultados del NCI ofrecían pruebas convincentes de la
teoría planteada: se podía estimular una respuesta inmunitaria
Z[b_d\eY_jeiJYedbWikÐY_[dj[fh[Y_i_ŒdYecefWhWZ[ijhk_h
jkceh[i$;d[b[nf[h_c[dje"[bd‘c[heZ[YƒbkbWi_dckd_jWh_Wi
clonadas necesarias para cada paciente era abrumador: más
Z[-&$&&&c_bbed[iZ[YƒbkbWi9:.!o9:*!"begk[ikfed‡Wkd
volumen de varios cientos de mililitros. Pero, por lo menos, la
Yeckd_ZWZY_[dj‡ÐYWj[d‡WW^ehWbWY[hj[pWZ[bW[ÐYWY_WZ[
la inmunoterapia contra el cáncer. El siguiente paso consistía
en averiguar una forma de obtener el mismo resultado pero de
kdceZec|ii_cfb["i_dj[d[hgk[[njhW[hYƒbkbWiZ[beh]Wd_i-
ce"Ykbj_lWhbWi[d]hWdYWdj_ZWZoZ[ifkƒih[_do[YjWhbWi$;d
otras palabras, ayudar a que el organismo generase por sí solo
bWcWoeh‡WZ[bWiYƒbkbWigk[d[Y[i_jW"_]kWbgk[^WY[YkWdZe
h[ifedZ[WkdWlWYkdW[ÐYWp$
MÚLTIPLES ESTRATEGIAS
Mi equipo de la empresa Antigen Express recibió con satisfac-
ción los resultados del grupo de Rosenberg. Demostraban que
fWhWgk[kdWlWYkdWYedjhW[bY|dY[hjkl_[hWƒn_jeZ[X‡W[ij_-
ckbWhWbWl[pYƒbkbWi9:*!o9:.!$Dk[ijhei[ijkZ_eiYedWd_-
males nos habían llevado a argumentar lo mismo, y casi nos ha-
bíamos jugado el futuro de la compañía con esa convicción.
Para fabricar una vacuna contra el cáncer se necesitan tres
pasos. El primero, determinar la característica molecular, o an-
tígeno, de un tumor maligno que el sistema inmunitario reco-
nocerá como foránea y por tanto intentará destruir. El segundo,
decidir cómo administrar un agente desencadenante (o vacuna)
gk[bb[l[Wbi_ij[cW_dckd_jWh_eWWjWYWhWbWiYƒbkbWiYWdY[he-
sas. Y el tercero, elegir los pacientes y el momento propicio en
el curso de la enfermedad para administrar la vacuna.
Durante los últimos años, la industria biotecnológica ha estu-
diado una amplia gama de proteínas y fragmentos de proteínas
fƒfj_ZeiYecefei_Xb[i_dY_jWZeh[iZ[kdWh[ifk[ijW_dck#
d_jWh_WheXkijWYWfWpZ[Z[ijhk_hYƒbkbWiYWdY[heiWi$EjhWife#
sibles formas de provocar un ataque consisten en utilizar frag-
c[djeiZ[cWj[h_Wb][dƒj_Yegk[YeZ_Ðgk[dfhej[‡dWiZ[bjkceh
e_dYbkieYƒbkbWiYWdY[heiWi[dj[hWi"Z[ifkƒiZ[_hhWZ_WhbWi$BWi
Wbj[hWY_ed[i][dƒj_YWigk[ZWdbk]WhWbWfheb_\[hWY_ŒdZ[iYedjhe-
bWZWZ[bWiYƒbkbWiYWdY[heiWibWibb[lWd"Wi_c_ice"Wi_dj[j_pWh
YWdj_ZWZ[iZ[fhej[‡dWickoikf[h_eh[iWbe^WX_jkWb$KdWiZ_[p
compañías, incluida la nuestra, han seleccionado algunos de esos
2002
Investigadores del Instituto Nacional
del Cáncer de EE.UU. demuestran
que es posible un tratamiento contra
el cáncer basado en linfocitos T. Este
requiere la participación de dos tipos
de células inmunitarias: los linfocitos
T CD8+ (en la imagen, uno de ellos, en
amarillo, ataca a una célula cancerosa,
en rosa) y los linfocitos T CD4+.
2010
La FDA aprueba Provenge, contra el cáncer de
próstata avanzado, la primera vacuna diseñada para
incitar un ataque sobre un tumor ya existente.
 P O S I B L E S T R ATA M I E N T O S
Tres estrategias para obtener
vacunas terapéuticas
El sistema inmunitario no suele reconocer las células cancerosas como
peligrosas o foráneas, como sí lo hace con los microorganismos. Se
ha demostrado la posibilidad de estimular las defensas mediante la
introducción en el organismo de una gran cantidad de células inmu-
³žîDߞDäj§¸ä§ž³…¸`žî¸ä5j`ø§îžþDl¸älx­¸l¸Dß`žD§x³x§xĀîxߞ¸ßlx§
­žä­¸Í0x߸§¸ä`žx³îŸ‰`¸äÇßx…xߞߟD³lxäDß߸§§Dßø³DþD`ø³DîxßD-
péutica que preparase al sistema inmunitario para que desplegase
por sí solo un vigoroso ataque antitumoral. Abajo se ilustran tres de
las estrategias que las compañías biotecnológicas están abordando
Respuesta inmunitaria celular contra el cáncer
Un tipo de célula inmunitaria, la célula dendrítica, ingiere una célula
tumoral. A continuación, presenta unas sustancias del tumor, los
antígenos (en rojo), a otros dos tipos de células inmunitarias, los linfocitos
T CD8+ y los linfocitos T CD4+. Los CD4+ liberan moléculas de citoquinas
que ayudan a activar los CD8+, que se ven así empujados a atacar a otras
células que posean el mismo antígeno. Por desgracia, la respuesta no es
siempre lo bastante fuerte como para destruir un tumor entero.
Célula
cancerosa
Célula dendrítica
(inmadura)
para lograr este objetivo. ´ï ‘y´¹yåÈy` Š`¹my¨`E´`yà

Vacuna con células enteras

Linfocito T CD4+

Célula
dendrítica
Citoquinas
(madura)
Los linfocitos T activados buscan y
destruyen otras células cancerosas
que posean antígenos idénticos
Linfocito T CD8+
CD8+ activado

Vacuna con células

dendríticas
Vacuna con células enteras También se podría generar una
Una manera de incitar una respuesta respuesta inmunitaria intensa mediante
yŠ`DĆ`¹´åŸåïyy´y´ïày´DàD¨åŸåïy®D Tumor la creación de células dendríticas
inmunitario para que luche contra minuciosamente entrenadas, tal y como
una célula cancerosa entera. Se extraen hace la vacuna aprobada el año pasado
células del tumor de un paciente, se ȹà¨DÎ3yyāïàDy´`z¨ù¨Dåmy´mà ïŸž
introduce en ellas material genético cas del paciente y se incuban con
ÈDàDȹmyàŸmy´ïŸŠ`Dà¨Då®y¦¹àĂD antígenos procedentes del tumor.
continuación se las irradia. Las células "Då`z¨ù¨Dåmy´mà ïŸ`DåjÕùyD›¹àDyåïE´
cancerosas muertas se reinyectan en activadas, crecen y se dividen en el
el enfermo, lo que ofrece al sistema exterior del organismo. Tras reinyectarž
inmunitario numerosos objetivos las en el paciente, desencadenan una
a los que atacar. potente respuesta de los linfocitos T.

Vacuna peptídica

Vacuna peptídica
La manipulación de los antígenos
yåÈy` Š`¹åmy¨`E´`yਹåÿùy¨ÿy®ùĂ
visibles ante el sistema inmunitario.
AXS BIOMEDICAL ANIMATION STUDIO

Debido a que los fragmentos proteicos

resultantes, o péptidos, se pueden
埴ïyïŸĆDà埴ïy´yàÕùyùŸĆDà´Ÿ´‘ú´
tejido del paciente, la fabricación de una
ÿD`ù´DÈyÈï mŸ`DyŠ`DĆàyåù¨ïDà D®ù`›¹
®EåUDàDïDÕùy¹ïàDåyåïàDïy‘ŸDåUDåDž
das en células. Vacuna con células dendríticas

32
fƒfj_Zeio^WdYkcfb_ZeYedbeiZeifh_c[heih[gk_i_jeifWhW
Yh[WhkdWlWYkdWYedjhW[bY|dY[h0_Z[dj_ÐYWhkdW][dj[Z[i[d-
cadenante y saber cómo administrarlo.
KdWfWhj[Z[b_dj[hƒigk[Z[if_[hjWdbWilWYkdWif[fj‡Z_YWi
reside en el tamaño reducido de los fragmentos proteicos, su sín-
tesis poco costosa y su fácil manipulación, por lo que se pueden
incluir en la formulación de una vacuna que se fabrique en gran-
Z[iYWdj_ZWZ[i$7Z[c|i"Yecebeifƒfj_Zei_Z[dj_ÐYWZeii[fh[-
sentan en numerosos pacientes con distintos tipos de cáncer, se
pueden utilizar en formulaciones que ayudarían a muchas per-
iedWi$BeicƒZ_Yeidei[l[h‡WdeXb_]WZei[djedY[iWYecfed[h
vacunas individualizadas para cada paciente, como hacen con las
_dckdej[hWf_WiXWiWZWi[dYƒbkbWi$Feh‘bj_ce"jeZWibWilWYk-
nas peptídicas ensayadas hasta la fecha provocan efectos secun-
darios bastante leves, como una irritación temporal en el lugar
Z[bW_do[YY_Œdo"gk_p|"Ð[Xh[eWb]‘dejhei‡djecW]h_fWb$
>WY[Z_[pW‹ei"7dj_][d;nfh[iih[Wb_pŒkdWiceZ_ÐYWY_ed[i
YhkY_Wb[i[dkdfƒfj_Zegk[i[kj_b_pŒ[dkdWlWYkdW[nf[h_c[d-
jWbYedjhW[bY|dY[hZ[cWcW$9edeY_ZWYece>;H("bWfhej[‡-
dWh[fh[i[djWjWcX_ƒdbWZ_WdWieXh[bWgk[WYj‘W>[hY[fj_d"kd
tratamiento contra ciertos tipos de cáncer de mama basado en
anticuerpos monoclonales. Nuestro grupo descubrió que, al aña-
Z_hjWdiebeYkWjheWc_de|Y_ZeiWbfƒfj_Ze"[ij[Wkc[djWXWZ[
ceZe[if[YjWYkbWhbW[ij_ckbWY_ŒdZ[bWiYƒbkbWi9:*!"Wi‡Yece
Z[bWi9:.!"fWhWgk[YecXWj_[hWdbWiYƒbkbWiYWdY[heiWigk[
i_dj[j_pWXWdbWfhej[‡dW>;H($Beih[ikbjWZeifh[b_c_dWh[i"fk-
blicados a principios de este año en un estudio independiente
gk[YecfWhWXWdk[ijhWlWYkdW>;H(c[`ehWZWYedejhWiZei
lWYkdWif[fj‡Z_YWiZ_i[‹WZWifWhW[ij_ckbWhiebeWbWiYƒbkbWi
CD8+, son esperanzadores.
Algunas compañías como Dendreon, fabricante del Proven-
][h[Y_[dj[c[dj[WfheXWZefehbW<:7"^_Y_[hedkdWWfk[ijW
distinta. Su estrategia consistió en proporcionar sustancias es-
f[Y‡ÐYWiZ[bWiYƒbkbWiYWdY[heiWiWkdj_feZ[YƒbkbWi_dckd_-
jWh_Wi"bWiYƒbkbWiZ[dZh‡j_YWi$:_i[c_dWZWifehjeZe[beh]Wd_i-
mo, en particular en los tejidos que se hallan en contacto con el
exterior (como la piel o el revestimiento del tubo digestivo), esas
YƒbkbWiWYj‘WdYecebeiY[dj_d[bWiZ[bi_ij[cW_dckd_jWh_eo
forman parte de la primera línea de defensa que se encarga de
alertar a los linfocitos T de que algo anda mal. Sin embargo,
YecebWiYƒbkbWi_dckd_jWh_WiiebeWZc_j[dŒhZ[d[iZ[ejhWi][-
dƒj_YWc[dj[_]kWb[iW[bbWi"^Wogk[[njhW[hZ[YWZW[d\[hcebWi
YƒbkbWiZ[dZh‡j_YWid[Y[iWh_WifWhW[bjhWjWc_[dje1WYedj_dkW-
Y_Œd"^Wogk[_djheZkY_h[d[bbWibWfhej[‡dW[if[Y‡ÐYWZ[bY|d-
Y[ho"fehÐd"lebl[hbWiW_do[YjWh[d[bfWY_[dj[$;bYeij[Z[kd
tratamiento completo asciende a unos 93.000 dólares. Entre sus
[\[Yjeii[YkdZWh_eii[_dYbko[d[iYWbe\h‡ei"Ð[Xh["Y[\Wb[Wo"Yed
menor frecuencia, ictus. No obstante, un ensayo clínico a corto
plazo demostró que los enfermos con cáncer de próstata avan-
pWZejhWjWZeiYedFhel[d][l_l‡Wd"fehjƒhc_dec[Z_e"Wbc[-
nos cuatro meses más que sus homólogos no tratados.
LOS SIGUIENTES PASOS
BWWfheXWY_ŒdfehbW<:7Z[Fhel[d][obeifhec[j[Zeh[iZW-
tos preliminares de ensayos clínicos llevados a cabo por diver-
sas compañías, incluida la nuestra, indican que nos estamos
adentrando en una nueva era en el desarrollo de vacunas contra
el cáncer. Pero a medida que avanzamos descubrimos que los lo-
gros de la inmunoterapia no pueden medirse con los mismos cri-
terios que los de la quimioterapia o la radioterapia. Los dos úl-
timos tratamientos demuestran en poco tiempo su efecto; en el
plazo de unas semanas, el tamaño de los tumores se reduce, en
33
YWie\WlehWXb["edei[ceZ_ÐYW"[dYWieZ[i\WlehWXb[$;dYWc-
bio, tras un tratamiento con una vacuna contra el cáncer, el sis-
tema inmunitario podría tardar hasta un año antes de detener
de modo notable el crecimiento del tumor.
L[dY[hbWh[j_Y[dY_WZ[bi_ij[cW_dckd_jWh_eWZ[ijhk_hYƒbk-
las que han surgido del propio hospedador constituye tal vez el
cWoeheXij|Ykbe[d[bZ[iWhhebbeZ[kdWlWYkdWj[hWfƒkj_YW[Ð-
caz contra el cáncer. Otro resultado inesperado ha sido que los
jkceh[ifWh[Y[dWkc[djWhZ[jWcW‹eZ[ifkƒiZ[kdjhWjWc_[d-
to con la vacuna. Sin embargo, el análisis del tejido tumoral
ck[ijhWgk[[i[[\[Yjei[Z[X[h‡WWbWiYƒbkbWi_dckd_jWh_Wi_d-
lWiehWi"deWbWckbj_fb_YWY_ŒdZ[bWiYƒbkbWiZ[bjkceh$
El ritmo comedido con el que el sistema inmunitario está res-
fedZ_[dZe^WijW[bcec[djeWbWilWYkdWij[hWfƒkj_YWiYedjhW
el cáncer permite extraer dos conclusiones intermedias impor-
tantes. En primer lugar, a corto plazo, las vacunas individuales
fheXWXb[c[dj[h[ikbjWh|dc|i[ÐYWY[i[dbWifh_c[hWi[jWfWi
de la enfermedad, cuando los tumores aún no alcanzan el tama-
‹eikÐY_[dj[fWhWZ[fh_c_h[bi_ij[cW_dckd_jWh_eZ[bfWY_[dj[
y este todavía puede esperar a que se produzca una respuesta
inmunitaria fuerte. En segundo lugar, las personas con cáncer
avanzado seguramente deberán someterse a los tratamientos
habituales para reducir el tamaño de los tumores, antes de que
fk[ZWdX[d[ÐY_Whi[Z[bei[\[YjeiZ[kdWlWYkdW$Ik[ÐYWY_W
aumentará si se parte de tumores pequeños y nuevos, o que es-
jƒdZ_ic_dko[dZeZ[jWcW‹e"fehgk[bei]hWdZ[ioZ[bWh]WZk-
ración suprimen o evaden mejor al sistema inmunitario, en com-
fWhWY_ŒdYedbeifh_c[hei$Fh[i[djWdc|iYƒbkbWigk[b_X[hWd
una mayor cantidad y variedad de sustancias inmunodepreso-
ras. En las últimas etapas de la enfermedad, la cantidad de tu-
mores resulta excesiva como para que incluso un sistema inmu-
nitario sano pueda luchar contra ellos.
A pesar de esos obstáculos, los resultados son claros: se pue-
de estimular el sistema inmunitario de un paciente para ayudar-
lo a combatir el cáncer. Este convencimiento ha proporcionado
kdW[dehc[[if[hWdpWWbei_dl[ij_]WZeh[iZ[b|cX_jeWYWZƒc_-
co y de la industria privada, que han perseverado en sus inten-
tos a pesar de cosechar tantos fracasos. Se están reexaminando
ensayos clínicos descritos como infructuosos, por si se hubiesen
pasado por alto datos relacionados con una respuesta inmuni-
taria. De hecho, en uno de esos estudios sobre una vacuna con-
tra el cáncer de próstata (Prostvac) se demostró que, a pesar de
que el compuesto no había logrado su objetivo principal (impe-
dir el crecimiento tumoral), sí había aumentado la superviven-
cia global.
:[ifkƒiZ[W‹eiZ[h[ikbjWZeiZ[Y[fY_edWdj[i"dei^[cei
acostumbrado a mirar más allá de los contratiempos y a no rea-
lizar demasiadas promesas. Pero los datos que han aportado la
investigación y los ensayos clínicos en el último par de años ha-
Y[df[diWhgk["[d[bfhŒn_ceZ[Y[d_e"bWilWYkdWij[hWfƒkj_YWi
contra el cáncer desempeñarán un papel destacado (junto con
la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia) en el tratamiento
de algunos de los tumores malignos más frecuentes que asolan
a la humanidad.
PA R A S A B E R M Á S
La función maligna de la inflamación. Gary Stix en Investigación y Ciencia, vol. 372,
págs. 40-47, septiembre de 2007.
Strategies for cancer vaccine development. Matteo Vergati et al. en Journal of Biomedicine
and Biotechnology, vol. 2010. Publicado online en 2010. www.hindawi.com/journals/
jbb/2010/596432
A new era in anticancer peptide vaccines. Sonia Pérez et al. en Cancer, vol. 116, n. o 9,
págs. 2071-2080, 1 de mayo de 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187092
El científico
INMUNOLOGÍA

paciente
Cuando Ralph M. Steinman desarrolló cáncer de páncreas, puso a
prueba sus propias teorías acerca del cáncer y el sistema inmunitario.
Con ellas sobrevivió más tiempo del esperado, pero tres días menos
de lo necesario para saber que había ganado el premio Nobel
Katherine Harmon
ROBERTO PARADA

34
XXXXXXXX

Octubre 2012, InvestigacionyCiencia.es 61

U
Ą úī÷" ăÿûĄĊĈ÷ĉ ûĉùċúĈÿĺ÷ø÷ ċĄ÷ ĆĂ÷ù÷ úû
YƒbkbWiWjhWlƒiZ[bc_YheiYef_e"HWbf^C$
Steinman vio algo que nunca antes había vis-
to nadie. Era a principios de la década de los
setenta de siglo xx, cuando él investigaba en
la Universidad Rockefeller, en la ciudad de
Dk[lWOeha$;d[i[cec[dje"beiY_[dj‡ÐYei
seguían reconstruyendo los elementos básicos del sistema inmu-
nitario. Habían averiguado que hay células B, leucocitos que ayu-
ZWdW_Z[dj_ÐYWhWbei_dlWieh[i[njhW‹ei"oYƒbkbWiJ"ejhej_feZ[
glóbulo blanco que ataca a estos invasores. Sin embargo, descono-
cían qué era lo que hacía que las células T y B se pusiesen a traba-
jar en primer lugar. Steinman vislumbró lo que pensó que podía
ser la pieza que faltaba: unas células extrañas, con brazos largos y
delgados, diferentes de las que había observado siempre.
Su intuición resultó ser correcta. Esas células dendríticas,
como Steinman las denominó, se cree que desempeñan una fun-
ción crucial en la detección de invasores y en el inicio de una
respuesta inmunitaria contra ellos. Estas enganchan a los in-
trusos con sus brazos, los ingieren y los llevan hacia otros tipos
de células del sistema inmunitario, «enseñándoles» lo que tie-
nen que atacar. Fue un descubrimiento histórico, que explica-
ba con un nivel de detalle sin precedentes el funcionamiento de
las vacunas y que catapultó a Steinman a los más altos escala-
fones de su profesión.
En muchos sentidos, la historia de Steinman es la típica:
Y_[dj‡ÐYeXh_bbWdj[h[Wb_pWkd]hWdZ[iYkXh_c_[djegk[_dif_hW
a una nueva generación de investigadores. De hecho, su idea
fue notable por sus implicaciones, tanto para la ciencia como
para sí mismo.
Con los años Steinman llegó a creer que las células dendrí-
ticas eran un arma decisiva para hacer frente a algunas de las
enfermedades más detestadas, desde el cáncer hasta el sida. Él
y su red global de colaboradores parecían estar en el buen ca-
mino para demostrar que estaba en lo cierto, cuando la histo-
ria de Steinman sufrió un giro inesperado.
En 2007 se le diagnosticó un cáncer de páncreas, una en-
fermedad implacable que mata a cuatro de cada cinco pacien-
j[i[dkdW‹e$7bÐdWb"bWiYƒbkbWigk[Z[iYkXh_ŒWb_d_Y_eZ[
su carrera, y los amigos que hizo por el camino, no solo le ayu-
darían a luchar contra el cáncer, sino que alargarían su vida
[bj_[cfeikÐY_[dj[fWhWf[hc_j_hb[]WdWh[bDeX[b$Ckh_Œ[d
septiembre de 2011, tres días antes de que una luz parpadean-
te en su teléfono móvil alertase a su familia de que lo habían
premiado.
UNA MENTE PREPARADA
Steinman no se adentró en la bio-
logía hasta que llegó como estu-
Z_Wdj[WbWKd_l[hi_ZWZCY=_bb$I_d
embargo, enseguida le cautivó. Fue
su fascinación por el mundo mi-
núsculo de las células del sistema
inmunitario lo que le llevaría al la-
boratorio de Zanvil A. Cohn en Roc-
a[\[bb[h$C|ijWhZ["[dikZ[ifWY^e"
Steinman exhibiría una cita del fa-
moso microbiólogo y vacunólogo
del siglo ĎÿĎ Louis Pasteur: «Le ha-
zard ne favorise que les esprits pré-
parés» («La suerte favorece solo a
las mentes preparadas»). Según Sa-
rah Schlesinger, colaboradora y vie-
ja amiga de Steinman, «Ralph es-
taba sobradamente preparado, totalmente capacitado para hacer
un descubrimiento. Dicho esto, él intuía que estas células eran
_cfehjWdj[i¼$<k[bW_djk_Y_ŒdobWYedÐWdpW[dbWeXi[hlWY_Œd
begk[b[f[hc_j_Œbb[lWhWYWXeik_dÑko[dj[Z[iYkXh_c_[djeo
ganarse la admiración de los compañeros.
Después de que viese por primera vez las células dendríti-
cas, Steinman pasó las siguientes dos décadas convenciendo de
ik_cfehjWdY_WWbWYeckd_ZWZY_[dj‡ÐYW"Z[Ðd_[dZeYŒce\kd-
cionaban y cómo podrían trabajar con ellas los investigadores.
«Luchó —no hay otra palabra para ello— para convencer a la
gente de que eran una entidad distinta», dice Schlesinger, que
fue a trabajar al laboratorio de Steinman en 1977, cuando aún
estaba en secundaria. Incluso entonces, dice, la gente del mis-
mo laboratorio no estaba convencida de que tales células den-
dríticas existiesen, puesto que eran difíciles de aislar en gran-
des cantidades. En ese momento, Steinman seguía trabajando
en bancada. Schlesinger recuerda estar sentada con él, ante un
microscopio de dos cabezales, examinando las células. «Le en-
cantaba mirarlas», recuerda. «Había una gran alegría en cada
pequeño descubrimiento que hacía.»
Hacia 1980, Steinman, que se había formado como médico,
empezó a buscar maneras en las que su descubrimiento de las
células dendríticas pudiera aplicarse de una forma más directa
para ayudar a la gente. Durante las siguientes décadas, confor-
me se fue aceptando la existencia de las células, su laboratorio
amplió el foco de atención para incluir la investigación sobre
vacunas basadas en células dendríticas para el VIH y la tubercu-
losis, y sobre el tratamiento del cáncer. En el caso de enferme-
dades como la gripe o la viruela, que ya podían prevenirse con
vacunas, aquellos que sobreviven a la exposición natural, po-

EN SÍNTESIS

Ralph M. Steinman fue el primero en
describir las células dendríticas, cuya
función es clave en la respuesta inmu-
nitaria. Las denominó así por sus ra-
®ŸŠ`D`Ÿ¹´yåDàU¹àyå`y´ïyåÎ
Las células dendríticas, que enseñan
a otras células inmunitarias qué es lo
que deben atacar, centran ahora el
diseño de numerosas vacunas contra
el cáncer y el VIH.
Cuando a Steinman se le diagnosticó
cáncer de páncreas en 2007, él y sus
colaboradores utilizaron estas vacu-
nas en desarrollo para tratar la enfer-
medad.
Sus compañeros creen que las vacu-
nas le ayudaron a prolongar su vida
más allá de lo esperable. Murió justo
tres días antes de ganar el premio
Nobel.

36
 dían desarrollar una inmunidad de por vida. El sida, la tubercu- en Dallas. Después, Banchereau descolgó el teléfono para lla-
losis y el cáncer suponían un desafío mayor porque parecían mar a Anna Karolina Palucka, investigadora del Baylor, que co-
superar mejor al sistema inmunitario. «Tenemos que ser más nocía a Steinman desde los años noventa. Aunque ella estaba
inteligentes que la naturaleza», diría Steinman, según Schlesin- desarrollando una vacuna experimental que creía que podría
ger. Es decir, ayudar a las células dendríticas, dándoles infor- ayudar a Steinman, se propuso «separar el amigo, el paciente
cWY_Œdc|i[if[Y‡ÐYWieXh[[bl_hkie[bjkceh\h[dj[Wbgk[[b o[bY_[dj‡ÐYe¼$
sistema inmunitario necesita organizar un ataque. Por su parte, Schlesinger llamó a Charles Nicolette, amigo y
;dbWZƒYWZWZ[beidel[djW"[dYebWXehWY_ŒdYedCWZ^Wl YebWXehWZehZkhWdj[ckY^eiW‹eioZ_h[YjehY_[dj‡ÐYeZ[7h-
Dhodapkar, ahora en la Universidad de Yale, y Nina Bhardwaj, gos Therapautics, una empresa de fármacos basados en ARN
de la Universidad de Nueva York, Steinman desarrolló un pro- ubicada en Durham (Carolina del Norte), que Steinman había
ceso para extraer las células dendríticas de la sangre y cebarlas cofundado. Nicolette movilizó a sus compañeros a los pocos mi-
con antígenos indicadores de infecciones, como la gripe y el té- nutos de colgar el teléfono.
tanos, y luego retornarlas de nuevo al cuerpo
para crear una inmunidad más fuerte. Esta téc- C ONCEP TOS BÁSIC OS
nica sirvió de base para una vacuna contra el cán-
cer de próstata llamada Provenge aprobada en
EE.UU. en 2010 y que prolonga la vida de los pa-
Una dosis de su 1 Las células dendríticas
se extraen de la sangre
de un paciente y se
cientes en estado terminal —aunque solo sea du-
rante unos meses.
propia medicina exponen directamente a
una proteína de ese tipo
Diversos tratamientos experimentales que de cáncer (antígeno, que
recibió Steinman contra el cáncer utilizaron las provoca una respuesta
EL EXPERIMENTO FINAL
inmunitaria) o material
A principios de 2007, Steinman se encontraba mismas células que él ayudó a descubrir y que genético extraído del
[dkdWh[kd_ŒdY_[dj‡ÐYW[d9ebehWZe"kdl_W`[ le hicieron ganar el premio Nobel. El sistema propio tumor del pa-
que convirtió en unas vacaciones de esquí en fa- inmunitario extermina células cancerosas ciente (que a su vez
milia, cuando él y sus hijas gemelas sufrieron lo constantemente. Pero cuando un número genera un antígeno
äø‰`žx³îxäxxä`øßßxx³îßx§Dälx…x³äDä³Dîø personalizado).
que parecía una molestia estomacal. Ellas se re- Las células captan el
cuperaron rápido; la enfermedad del padre, en ßD§xäj§¸äîø­¸ßxäÇøxlx³D‰D³ąDßäxāx³D¶Dß material, tal y como
cambio, se prolongó. Poco después de llegar a a las células inmunitarias para que las acepten lo hacen en el cuerpo
casa, desarrolló ictericia. Durante la tercera se- como una parte normal del cuerpo. Si cuando se encuentran
äxx³îßx³DD§Dä`y§ø§Dälx³lߟ con los patógenos
mana de marzo se sometió a una tomografía y los absorben.
computarizada y los radiólogos encontraron un ticas, que ayudan a iniciar
tumor en su páncreas. Para entonces, ya se ha- la respuesta inmunita
Célula dendrítica
bía extendido a los ganglios linfáticos. Él sabía ߞDjÇDßDÔøxßx`¸ Material
que sus posibilidades de sobrevivir eran escasas: nozcan un tumor genético
como un cuerpo del tumor 2 Para preparar a las
el 80 por ciento de los pacientes con cáncer de células dendríticas con
páncreas mueren durante el primer año. xĀîßD¶¸D§Ôøxäx la infusión del antígeno
debe atacar, Antígeno e iniciar una respuesta
«La primera vez que nos lo contó, dijo, “No del cáncer
busquéis esto en Google, simplemente escuchad- podrían erradicar, Ÿ´®ù´ŸïDàŸDyåÈy` Š`D
potencialmente, contra el tumor, se
me”», recuerda su hija Alexis. «Insistió en que, añaden compuestos
aunque era una enfermedad muy drástica, se ha- las células estimulantes para
llaba en una posición muy buena.» A diferencia malignas. incrementar el número
de los pacientes comunes, Steinman tenía acce- de estas células y
so a muchos de los mejores inmunólogos y on- forzarlas a su estado
Célula maduro presentador
cólogos del mundo y, quizá más importante aún, de antígeno antes de
dendrítica
a los tratamientos más prometedores. inyectarlas de nuevo
madura
Cuando Schlesinger escuchó la noticia, quedó en el paciente.
destrozada. Rápidamente ofreció apoyo a su men-
tor. Ella, Steinman y su estrecho colaborador de 3 En el cuerpo, las células
HeYa[\[bb[h"C_Y^[bDkii[dpm[_]"[cf[pWhed dendríticas programadas
proceden a mostrar el
a llamar por teléfono a todos sus colegas para
antígeno a otras células del
comunicarles la noticia. Steinman estaba sistema inmunitario, como
convencido de que el modo más seguro de las células T coadyuvantes y
ASESOR: ERIC VON HOFE; ILUSTRACIÓN DE TAMI TOLPA

curarse de cualquier tumor era desarro- Célula T asesinas, tal y como lo harían
llar inmunidad frente al mismo a través coadyuvante en una respuesta inmunitaria
Célula T natural. Si todo va bien, las
de sus propias células dendríticas. Dis- asesina células T tomarán las ins-
ponían de un tiempo limitado para de- ïàù``Ÿ¹´yåyåÈy` Š`DåÈDàD
mostrar que estaba en lo cierto. Citocinas el tumor y se coordinarán
Una de las primeras personas a quien entre sí, a través de proteínas
´ï ‘y´¹yåÈy` Š`¹ de señalización del tipo de
Steinman telefoneó tras conocer el diag- Célula T del cáncer
asesina las citocinas, para buscar
nóstico fue su viejo colaborador Jacques y destruir las células
activada
Banchereau, quien ahora dirige el Institu- tumorales.
to Baylor de Investigación en Inmunología

Tumor

El grupo de Nicolette había desarrollado una vacuna de cé-
lulas dendríticas que se estaba ensayando (estudio clínico en
fase II) para tratar el cáncer avanzado de riñón. El tratamiento
de Argos se basa en reclutar células dendríticas del paciente
para que hagan frente a un cáncer; para ello se exponen las cé-
lulas a material genético del tumor, lo que induce a las células
T a organizar un ataque apropiado.
A Steinman se le programó una extirpación de una parte del
páncreas la primera semana de abril de 2007, una cirugía deno-
minada procedimiento de Whipple, que forma parte de un tra-
tamiento más tradicional para su pronóstico. Nicolette necesita-
ría una muestra de ese tumor para elaborar la vacuna. Era nece-
sario, por tanto, que la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos
de EE.UU. (FDA) aprobara —en solo unos días— la incorporación
de Steinman al ensayo. El permiso llegó justo a tiempo.
Con las células tumorales aseguradas y mientras se estaba
gestando el tratamiento de Argos, un proceso que podría nece-
sitar meses, Steinman inició otros tratamientos. Poco después
de la cirugía, se sometió a la quimioterapia habitual basada en
=[cY_j_X_d[1Z[ifkƒi"WÐdWb[iZ[bl[hWde"i[_diYh_X_Œ[dkd[d-
sayo de GVAX, una vacuna basada en células dendríticas que se
estaba ensayando para tratar el cáncer de páncreas. Codesarro-
bbWZWfeh;b_pWX[j^@W¢[["Z[bWKd_l[hi_ZWZ@e^di>efa_di"o
administrada en el Centro del Cáncer Dana-Farber/Harvard, uti-
lizaba un antígeno tumoral genérico, al igual que la vacuna para
el cáncer de próstata Provenge. En un ensayo previo en fase II,
los pacientes con cáncer de páncreas que recibieron la vacuna
vivieron un promedio de cuatro meses más que los que no la re-
cibieron; algunos llegaron a vivir durante años. Así que duran-
j[Zeic[i[i"WfWhj_hZ[bÐdWbZ[bl[hWde"IY^b[i_d][hl_W`WXW
con Steinman a Boston casi todas las semanas.
Pasó el otoño. Pese a todo, Steinman se mantenía con buena
salud. En septiembre de 2007 recibió el premio Albert Lasker de
?dl[ij_]WY_ŒdCƒZ_YW8|i_YW"Yedi_Z[hWZefehckY^eibWWdj[-
sala del Nobel. En una serie de entrevistas en vídeo explicó con
T R ATA M I E N T O S
Un gran
(auto)experimento
Después de que se le diagnosticase el cáncer, Steinman recibió
ø³DDþD§D³`šDlx¸…xßîDäÇDßDž³îx³îDßþDߞ¸äîßDîD­žx³î¸äxĀÇx
rimentales. Tras evaluar los datos y discutir las opciones con sus
colaboradores, decidió seguir varias inmunoterapias que se esta
ban evaluando en ensayos clínicos en los que participó en calidad
de paciente especial, en lugar de inscribirse de acuerdo a los dise
¶¸ä¸ßžž³D§xälx§¸äxĀÇxߞ­x³îDl¸ßxäÍäîDäþD`ø³DäjD§ø³Dä
de las cuales se adaptaron a su cáncer particular, se intercalaron
con sesiones de quimioterapia tradicional y experimental.
Verano y otoño de 2007
Vacuna GVAX de células dendríticas para el cáncer de páncreas desarrollada
en la Universidad Johns Hopkins y administrada en el Centro del Cáncer
Dana-Farber/Harvard.
Finales de 2007
Tratamiento con un inhibidor de la señalización intracelular en ensayos de
Genentech para intentar contener la comunicación celular anormal que
puede impulsar el crecimiento del tumor.
Invierno de 2007 hasta la primavera de 2008
Vacuna basada en las células dendríticas de Argos, en desarrollo para el
cáncer de riñón.
2008 hasta 2010
Vacuna de células dendríticas para el melanoma desarrollada en la
Universidad de Baylor.
Mediados de 2010
Estímulo de péptidos de la vacuna de Baylor en combinación con el Hiltonol,
estimulante inmunitario experimental de Oncovir, que activa el sistema
inmunitario, en parte, al promover la liberación de la molécula señalizadora
interferón.
Invierno y verano de 2010
Ipilimumab, anticuerpo monoclonal (molécula diseñada para unirse a una
mŸD´DyåÈy` Š`DËmy
àŸå﹨ž$Ăyàå3ÕùŸUUjDÈà¹UDm¹ȹà¨DÈDàDy¨
detalle la promesa de las células dendríticas para combatir el
cáncer; señaló que un ataque del sistema inmunitario es un pro-
Y[ieckoZ_h_]_Ze"cko[if[Y‡ÐYeo"WZ_\[h[dY_WZ[bWgk_c_ej[-
rapia, no tóxico. «Creo que esto abre nuevas vías para el desarro-
llo de un tipo de tratamiento completamente nuevo contra el
cáncer», dijo. «Pero necesitamos investigación y paciencia para
desentrañar las reglas, para descubrir los principios.»
En ocasiones, Steinman mostraba más paciencia que la que
b[i^kX_[i[]kijWZeWikiYecfW‹[hei$;dkdfh_dY_f_efh[Ðh_Œ
que se aplicara el tratamiento lentamente, de modo que su equi-
po pudiese supervisar la respuesta inmunitaria después de cada
i[i_ŒdWdj[iZ[[cf[pWhYedbWi_]k_[dj[$F[heÐdWbc[dj["IY^b[-
singer y Nussenzweig lo convencieron de que, simplemente, no
tenía tiempo. Si moría, el experimento y la recogida de datos
habrían terminado.
En noviembre de 2007 la vacuna de Argos, realizada median-
te la infusión de células obtenidas de la sangre de Steinman con
material genético extraído de su tumor, ya estaba lista. Steinman
acababa de terminar un tratamiento de quimioterapia y se ins-
cribió en el ensayo de carcinoma de células renales de Argos bajo
un protocolo de estudio en un solo paciente.
A principios de 2008, Steinman siguió con la vacuna de Pa-
lucka, que estaba siendo desarrollada para el melanoma. Pues-
jegk[_dYehfehWXWkdWi[b[YY_ŒdZ[fƒfj_Zei[if[Y‡ÐYeiZ[b
tumor, ella sospechó que podría aprovecharse para dirigirla al
cáncer de Steinman mediante el uso de péptidos procedentes
de su tumor en lugar de antígenos del melanoma.
38
tratamiento del melanoma.
De todas partes del mundo llegaron otras ofertas de trata-
mientos experimentales. Las décadas de trabajo colectivo de
Ij[_dcWd^WX‡Wdkd_Ze[bYWcfe1W^ehW"[iWh[ZZ[Y_[dj‡ÐYei
se había volcado para ayudar a uno de los suyos. «La gente pien-
sa en la ciencia como un proceso solitario. De hecho, se trata de
un proceso extremadamente social», comenta Schlesinger. La
«naturaleza social de nuestro trabajo propició la disposición de
estos inmensos recursos intelectuales».
Además del tratamiento habitual, Steinman acabó inscrito
(en calidad de paciente especial) en cuatro estudios clínicos en
marcha de varias terapias contra el cáncer basadas en células
dendríticas, la mayoría de los cuales ni siquiera se estaban en-
sayando para el cáncer de páncreas, junto con otras inmunote-
rapias experimentales y quimioterapias. Schlesinger, miembro
de la Junta de Revisión Institucional del Rockefeller, coordinó
el tratamiento de Steinman a través de todos los canales de la
Junta y la FDA, asegurándose de que se siguieran los protoco-
los. También le administró personalmente a Steinman sus va-
cunas cada vez que ello podía hacerse en el Rockefeller.
Steinman realizó su propio gran experimento al igual que lle-
vaba a cabo otros en el laboratorio: recopilando cuidadosamen-
te todos los datos, valorando las pruebas y repartiendo instruc-
ciones. Schlesinger conserva aún cadenas de correos electróni-
YeiZ[bWƒfeYW$=kWhZWXWÐY^WickoZ[jWbbWZWiieXh[[bceZe
en que su cuerpo estaba respondiendo al tratamiento. En 2008,
durante el tiempo en el que siguió el tratamiento de Palucka, ella
vino a visitarle a Nueva York. Después de que Schlesinger hubie-
se administrado a Steinman su dosis de la vacuna, los tres salie-
ron a comer. Al terminar la comida, Steinman insistió en pasar-
se por el hotel donde se alojaba Palucka para poderles mostrar
la roncha que se estaba desarrollando en su pierna alrededor del
punto de inyección. «Estaba muy entusiasmado con ello», re-
cuerda Schlesinger. «“Esas son las células T”, dijo», indicando
que su cuerpo estaba activando una respuesta inmunitaria fren-
te a la vacuna, «“¡es fantástico!”».
BW_dÑWcWY_ŒdbeYWbceijhWXWgk[Ij[_dcWd[ijWXWh[WYY_e-
nando a la vacuna. Pero Palucka advierte que no podemos es-
jWhi[]kheiZ[gk[\k[i[dbWiYƒbkbWiJ[if[Y‡ÐYWiZ[bjkcehbWi
que se habían movilizado. Todas las vacunas funcionan a través
de las células dendríticas, pero la diferencia con su tratamiento
y los demás que intentó Steinman era que en lugar de dejar la
exposición al azar, los investigadores manipularon las células
dendríticas fuera del cuerpo para mejorar las probabilidades de
entrenar a las células T para atacar al tumor. Cuando a Schle-
singer no le era posible ver la prueba por sí misma, Steinman
le enviaba muy excitado las descripciones de los puntos de la
vacunación, con información acerca de la apariencia y el tama-
ño de los puntos e incluso de cómo sentía cada uno.
Su marcador tumoral, el nivel de una proteína que indica la
fhe]h[i_ŒdZ[kdY|dY[hgk[ÑkYjkŒZkhWdj[[bjhWdiYkhieZ[b
tratamiento), se convirtió en un barómetro de su actitud. La se-
gunda vez que el marcador disminuyó, envió un correo electró-
nico con el encabezamiento «Hemos repetido el experimento»,
cuyo júbilo era evidente para aquellos que conocían su alegría
[dkdjh_kd\eY_[dj‡ÐYe$
Pero la buena noticia que alegraba al Steinman paciente nun-
YW[hWbeikÐY_[dj[c[dj[Xk[dWfWhWiWj_i\WY[hWbIj[_dcWdY_[d-
j‡ÐYe$;b^[Y^eZ[gk[ik[nf[h_c[dje[dkdiebefWY_[dj[WZk-
hWif[dWi\k[i[kd[nf[h_c[djeY_[dj‡ÐYeb[\hkijhŒ^WijW[bÐ-
nal. Con los tratamientos experimentales administrados tan
cerca los unos de los otros, y entremezclados con la quimiote-
rapia tradicional, era imposible saber lo que había hecho dis-
minuir su biomarcador tumoral.
Con todo, Steinman generó algunos datos interesantes a lo
largo del proceso. En uno de los ensayos de Palucka de segui-
miento del sistema inmunitario, encontró que un ocho por
ciento de las células T CD8 (células T asesinas) habían sido di-
h_]_ZWi[if[Y‡ÐYWc[dj[^WY_Wikjkceh$;ijefk[Z[iedWhW
poco, dice Schlesinger, pero teniendo en cuenta todos los po-
sibles agentes patógenos contra los cuales el cuerpo puede aco-
meter un ataque, un ocho por ciento es una cifra notable. «Algo
o una combinación de cosas le inmunizó», asegura.
FINAL INESPERADO
Steinman y su esposa viajaron a Italia en junio de 2011 para ce-
toria producida por la neumonía, de la que su cuerpo debilita-
do por el cáncer no pudo defenderse.
Su familia se enfrentó a la dura tarea de dar la noticia a todos
sus amigos y compañeros. Pensaron en visitar su antiguo labora-
torio, donde había estado trabajando hasta hacía muy poco, para
comunicarlo el lunes 3 de octubre. Pero aquella mañana, antes
de que nadie se hubiese levantado, llamó Estocolmo. La Black-
Berry de Steinman, en silencio, se hallaba junto a su mujer. En
medio del sueño matutino, miró la luz que parpadeaba indican-
do que tenía un mensaje nuevo. En ese preciso momento llegó
un correo electrónico para Steinman: le habían concedido el Pre-
c_eDeX[bZ[c[Z_Y_dWoÐi_ebe]‡WZ[(&''$»?dc[Z_WjWc[dj[je-
dos gritamos al unísono sorprendidos», dice Alexis. Su siguiente
pensamiento fue, «Vamos a ir a despertar a papá».
Para el resto del mundo no parecía haber nada fuera de lu-
gar en el anuncio del comité del Nobel (los artículos estaban es-
critos, se habían emitido las declaraciones sobre Steinman y los
otros dos receptores, Bruce Beutler, del Instituto de Investiga-
Y_ŒdIYh_ffi"o@kb[i>e¢cWdd"Z[b9[djheDWY_edWbZ[?dl[ij_-
]WY_Œd9_[dj‡ÐYWZ[<hWdY_W$BWiehfh[iWbb[]ŒkdWi^ehWic|i
tarde, cuando salió a la luz la noticia de la muerte de Steinman.
Las reglas del premio establecen que no se puede conceder de
forma póstuma, pero si un premiado fallece entre el anuncio en
octubre y la ceremonia de entrega en diciembre, puede perma-
necer en la lista. Este extraño calendario sumió al comité en una
Z[b_X[hWY_Œdgk[\k[i[]k_ZWckoZ[Y[hYW$FehÐd"WbÐdWbZ[b
día, comunicaron que seguía siendo receptor del premio.
Pocos días después de que se anunciase el Nobel de Stein-
man y se difundiese en los medios de comunicación la noticia
de su muerte, el cáncer de páncreas también se cobró la vida
del cofundador y director de Apple, Steve Jobs. Víctima de una
forma de la enfermedad poco frecuente y de crecimiento lento
(un tumor neuroendocrino), Jobs vivió durante ocho años des-
pués de su diagnóstico, más de lo que suele alargarse la vida de
los pacientes con esta dolencia. La supervivencia de Steinman,
sin embargo, superó con creces lo que se esperaba. «No hay
duda, algo prolongó su vida», dice Schlesinger.
Ahora los investigadores están tratando de resolver el miste-
rio. A principios de 2012, el Instituto Baylor creó en Dallas el
Centro Ralph Steinman para Vacunas contra el Cáncer. Palucka
está desarrollando un ensayo clínico para tratar a pacientes con
cáncer de páncreas con la misma vacuna que ayudó a crear para
Steinman. En Argos, Nicolette está buscando su vacuna contra
el cáncer de riñón a toda máquina. Ya han recibido la aproba-
ción de la FDA para iniciar la fase III del ensayo clínico de la va-
cuna del cáncer de riñón que Steinman recibió.
;dbWef_d_ŒdZ[IY^b[i_d][h"[bc[diW`[Y_[dj‡ÐYeZ[[ijW
historia es «la inmunidad marca la diferencia». Pero la lección
ÐdWb[ibWgk[WIj[_dcWdb[]kijWXWfh[Z_YWh0»^WockY^WiYe-
sas por descubrir».
lebrar el 40 aniversario de su boda, apenas dos meses después
de lo que él refería como su cuarto «Whippleversario», en ho-
nor a su cirugía de abril de 2007. Ya había superado por mucho
la supervivencia media de una persona con su tipo de cáncer.
A mediados de septiembre de 2011 seguía trabajando en su
laboratorio y se habían llevado a cabo los preparativos para que
reiniciase el tratamiento con Argos. Pero entonces enfermó de
neumonía. «Al entrar en el hospital, dijo “Creo que no saldré
de aquí”» recuerda Alexis. Con todo, siguió revisando los datos
del Rockefeller hasta el 24 de septiembre. El viernes, 30 de sep-
j_[cXh["ckh_ŒWbei,.W‹eiZ[[ZWZZ[_dikÐY_[dY_Wh[if_hW-
39
Katherine Harmon es redactora de 3`žx³îž‰`­xߞ`D³
PA R A S A B E R M Á S
my´ïŸŠ`D´¹†D´¹ÿy¨`y¨¨ïĂÈyŸ´ÈyàŸÈ›yàD¨¨Ă®È›¹Ÿm¹à‘D´å¹†®Ÿ`yjÿ¹¨ÎÀi$¹àț¹-
logy, quantitation, tissue distribution. Ralph M. Steinman y Zanvil A. Cohn en Journal of Expe-
rimental Medicine, vol. 137, n.o 5, págs. 1142-1162, 1973. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
0$÷Àñµ÷ñé
Taming cancer by inducing immunity via dendritic cells. Anna Karolina Palucka et al. en
Immunological Reviews, vol. 220, n.o 1, págs. 129-150, 2007.
y´màŸïŸ``y¨¨žUDåymÿD``Ÿ´D´¹†ÈDïŸy´ïåĀŸï›DmÿD´`ymÈD´`àyDïŸ``Dà`Ÿ´¹®Di2yåù¨ïå
of a pilot study. Christian Bauer et al. en Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, n.o 8,
págs. 1097-1107, 2011.
82  INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, mayo 2016
 MEDICINA

UN
INTERRUPTOR

para la terapia
giordano poloni (página opuesta); © SergeiKorolko/iStockphoto (interruptor)

génica
El camino que llevará a una mayor seguridad de este
tratamiento pasa por el diseño de interruptores moleculares
que permitan activar o desactivar los genes introducidos
Jim Kozubek

41
 Jim Kozubekes biólogo computacional
y redactor científico.

«L
os humanos no mudamos la piel», sentencia R. J. Kirk. Este ex-
céntrico multimillonario dirige sus negocios desde West Palm Beach
(Florida), un agradable paraje donde abundan los pelícanos y los man-
glares. Con una fortuna amasada con los medicamentos de adminis-
tración oral, le había telefoneado para hablar de sus últimos proyectos
en el campo de la biotecnología. No esperaba acabar escuchando nada
relacionado con animales. Pero resulta que la muda de los insectos, la
sustitución del exoesqueleto viejo y ceñido por otro renovado y holgado, presenta interesantes
propiedades que adaptadas a la terapia génica, aún en fase experimental, la harían más segura.

A los médicos les gustaría introducir en las personas copias
de genes funcionales para tratar una serie de trastornos here-
ditarios. Los genes dotan a las células de las instrucciones para
fabricar las proteínas, entre otras moléculas, de modo que la
inserción de un gen funcional en el organismo puede, en teoría,
asegurar el suministro permanente de cualquier proteína defi-
citaria que un paciente pueda necesitar. Pero la terapia génica
ha tenido una historia problemática, en parte porque no hemos
logrado controlar con precisión el punto de inserción de ese
nuevo gen en el ADN celular o cómo será su actividad una vez
implantado allí (y cuánta proteína producirá). Estos problemas
pueden degenerar en efectos indeseados, como la aparición de
tumores malignos.
Una solución lógica al problema de que se sinteticen pro-
teínas en lugares y volúmenes inadecuados consistiría en com-
binar el gen terapéutico con un interruptor que lo activara o
desactivara según fuera necesario. Pues da la casualidad de que
los insectos poseen un interruptor tal para controlar la muda,
afirma Kirk, presidente y director ejecutivo de Intrexon, empresa
que desarrolla nuevas técnicas de ingeniería genética.
Y ahí radica la clave. La muda de los insectos es un proceso
irreversible: una vez iniciada no se detiene. La vía genética que
dirige el proceso permanece completamente inactivada has-
ta el momento oportuno. El gen que interesa a Kirk funciona
como un interruptor general de toda esa actividad. Codifica una
hormona llamada ecdisona. A medida que esta se extiende por
el cuerpo del insecto, activa un nutrido número de genes que
inician la confección del nuevo exoesqueleto. En cuanto está
listo, el insecto se deshace del viejo. Cuando la muda se acerca
a su fin, los niveles de ecdisona caen a cero y la vía genética se
desactiva de inmediato. Y lo más importante para Intrexon es
que, una vez apagado, el interruptor es inviolable: sin ecdisona la
muda no comienza. El interruptor impide que el grupo de genes
actúe hasta el momento de una nueva muda [véase «Regulación
hormonal de la metamorfosis en los insectos», por Xavier Bellès;
Investigación y Ciencia, octubre de 2015].
Los científicos de la empresa decidieron aprovechar esa infa-
libilidad para controlar con precisión los genes introducidos en
los pacientes. Imagine que los genes trasplantados incorporaran
un interruptor biológico que se encendiese —y, por tanto, activa-
se el gen terapéutico— únicamente en presencia de moléculas de
ecdisona modificadas para operar en el contexto de la fisiología
humana. Los pacientes que recibiesen una dosis pequeña de este
fármaco (cuyo nombre técnico es ligando) activarían solo unas
pocas copias del nuevo gen, que produciría pequeñas cantidades
del compuesto codificado por el mismo. Aquellos que recibiesen
una dosis elevada del fármaco activarían muchas copias del gen y
producirían grandes cantidades del compuesto en cuestión. Ante
una emergencia imprevista, la retirada del ligando anularía todo
el proceso. Sin ecdisona el gen introducido quedaría silenciado.
Y como ventaja adicional, la ecdisona no interferiría con ningún
otro gen porque el cuerpo humano ni usa ni precisa la hormona
para regular ningún otro tipo de actividad genética. O, tal y como
Kirk apostilla: «Los humanos no mudamos la piel».
Durante los últimos ocho años, Intrexon ha «conectado»
sus interruptores de ecdisona a miles de genes humanos y ha
comprobado en experimentos de laboratorio que la hormona es
tiene la capacidad de controlar prácticamente cualquier gen del

EN SÍNTESIS

Los primeros experimentoscon terapia génica Ahora se intenta resolver el problema con el diseño de Algunos de esos interruptores génicos ya se
fueron problemáticos, en parte porque no se pudo interruptores moleculares que, por control remoto, mo- están combinando con inmunoterapias expe-
controlar la actividad de los genes insertados. difiquen la función del gen trasplantado sin contratiempos. rimentales contra el cáncer en ensayos clínicos.

42
 organismo. Además, el grupo de Kirk ha añadido un segundo enfermo genes diseñados para estimular la producción de ci-
mecanismo de control incorporando promotores específicos de la tocinas, moléculas señalizadoras (como el interferón y varias
célula a sus interruptores. Dichos promotores son segmentos de interleucinas) con las que el sistema inmunitario controla y
material genético que solo permiten que los genes se activen («se modifica la lucha contra los tumores. No se cree necesario tratar
expresen») en ciertas células, sean neuronas, glóbulos blancos o todas las lesiones malignas del paciente, porque una vez que el
células del hígado, o en determinadas condiciones, como en en- sistema inmunitario haya sido entrenado para atacar un foco
tornos donde escasee el oxígeno, como
sucede en los tumores. La incorporación a s í F U N C I O NA
de esos controladores moleculares redu-
ce aún más la probabilidad de efectos
secundarios en partes del organismo Dos formas de controlar
ajenas al tratamiento.
Entretanto, otros grupos están in- la actividad de los genes
vestigando nuevos procesos biológicos Una de las mayores dificultades que plantea el desarrollo de las terapias génicas
para elaborar sus propios interruptores estriba en garantizar que los genes recién insertados no sean demasiado activos, por-
genéticos y los mecanismos de control que, entre otras cosas, pueden provocar un cáncer. Todos los genes, que están forma-
accesorios. La incorporación de los in- dos por ADN, instruyen a las células para fabricar otra molécula, denominada ARN,
terruptores a los genes, susceptibles de que en general dirige a su vez la fabricación de las proteínas. Los investigadores están
ser activados o desactivados a voluntad estudiando varias estrategias (dos de ellas se muestran en la figura inferior) para crear
desde ese momento, mejoraría tanto interruptores biológicos que pongan en marcha la actividad de un gen o lo desactiven
la eficacia y la seguridad de la terapia por completo (y con ello la síntesis de proteínas).
génica que pasaría a formar parte de la
práctica médica general. O, por lo me-
Algunos interruptores controlan la actividad Otros interruptores controlan la actividad
nos, esa es la idea. Los ensayos prelimi- génica directamente, a través del ADN génica de forma indirecta, a través del ARN
nares en humanos indican que la estra-
tegia del interruptor podría funcionar Gen añadido Gen añadido
según lo previsto. Hasta la fecha se ha ADN Interruptor ARN Interruptor
estudiado sobre todo en el marco del
cáncer y será en este campo donde se-
guramente se cosechen los primeros
grandes logros.
Cada copia del gen insertado El interruptor de ARN
LOS PRIMEROS ENSAYOS contiene su interruptor, se pliega adoptando
La estrategia basada en los interrupto- que permanece en la una forma concreta
res pretende conseguir que la inmuno- posición de «apagado»
terapia contra el cáncer deje de suponer Interruptor de
una experiencia desgarradora para los autodestrucción
pacientes. La inmunoterapia antitumo-
ral, que tantos titulares acapara en la Interruptor (apagado)
prensa en los últimos tiempos, persigue
revitalizar la respuesta inmunitaria aca- El gen no puede Sin el fármaco que
llada por las señales químicas segrega- dirigir la síntesis controle el interrup-
Fármaco del ARN o de la tor, este generará Fármaco
das por el tumor maligno, o bien desatar controlador del proteína un acodamiento en controlador
desde cero una respuesta antitumoral interruptor el ARN que provo- del interruptor
más potente que la del paciente [véase cará la autodestruc-
«Inmunoterapia contra el cáncer», por ción de toda la
Molécula molécula Molécula
Lloyd J. Old; Investigación y Ciencia, de fármaco de fármaco
noviembre de 1996]. El problema radica
en que el sistema inmunitario reactiva-
do se desboca con facilidad, desencade-
nando fiebres potencialmente mortales
o la acumulación de líquido en todo el
cuerpo, con consecuencias igualmente
nefastas. El interruptor
queda encendido El interruptor de auto-
En este momento los interruptores destrucción permanece
génicos se están evaluando en ensayos apagado
Únicamente la presencia de un
clínicos con un pequeño colectivo rigu- fármaco concreto, denominado Se fabrica la proteína
rosamente seleccionado de pacientes ecdisona, encenderá el interruptor La adición del fármaco diseñado a
aquejados por melanoma (un tipo de y pondrá en marcha la síntesis del medida desactiva el interruptor de
ARN y, por ende, la de la proteína autodestrucción y permite así que
cáncer cutáneo) o por cáncer de mama el ARN continúe con la producción
tami tolpa

recurrentes, entre otros males. Los mé- de la proteína

dicos inyectan a uno o dos tumores del

43
de células cancerosas, buscará por sí solo otros focos dispersos
por el cuerpo.
Las citocinas desencadenan una amplia gama de reacciones
fisiológicas, desde la dilatación de los vasos sanguíneos para
que los glóbulos blancos afluyan rápidamente al foco de la
infección, hasta la activación de los despiadados linfocitos T
citotóxicos que, entre otros cometidos, están especializados
en la destrucción de las células tumorales. Pero hasta la fe-
cha, los médicos no han obtenido buenos resultados en los
pacientes con una de las citocinas más potentes, la interleuci-
na 12 (IL-12).
Este fracaso se explica en parte por la tendencia de la IL-12
a desatar «tormentas de citocinas», un proceso autodestructi-
vo aparentemente desencadenado por el sistema inmunitario
contra el propio organismo. Vertida en el torrente circulatorio,
la IL-12 provoca una brusca caída de la presión arterial y causa
problemas pulmonares y cardíacos que pueden devenir fácil-
mente en fallo orgánico y muerte. Laurence Cooper, médico
investigador del Centro M. D. Anderson contra el Cáncer de
la Universidad de Texas y director de la empresa biotecnoló-
INSPIRADO POR LA NATURALEZA: La hormona ecdisona regula el proceso de la muda, que convierte a los insectos, como esta mariposa,
en individuos adultos. En la actualidad, una compañía biotecnológica ha convertido la ecdisona en un interruptor de seguridad muy necesario
para la terapia génica.
gica Ziopharm Oncology, asegura que, paradójicamente, son
cientos los artículos científicos que avalan su eficacia en el
microentorno de los tumores. La IL-12 se ha convertido en
el santo grial de la inmunoterapia. Vistos los resultados, es
mejor suministrar tanta IL-12 como sea posible a un único
tumor, pero no tanta como para desatar la temible tormenta.
Y es en este punto donde la técnica de los interruptores podría
resultar revolucionaria.
La idea consiste en insertar los genes de la IL-12 dotados de
interruptor en el tumor del paciente, de modo que se instalen en
muchas células, incluidas las células inmunitarias infiltradas
en el tumor, y estimulen a estas últimas. Puesto que el interruptor
solo se activará en presencia del ligando, es posible incrementar
los niveles de citocina en el tumor aumentando lentamente la
cantidad de fármaco. Si se presagia una tormenta de citocinas,
se puede omitir la dosis siguiente y evitar males mayores.
Los datos publicados hasta la fecha por Ziopharm, que coo-
pera con Intrexon en el desarrollo de tratamientos a base de
citocinas con interruptor, son esperanzadores. Kirk reconoce
que para poner a prueba su estrategia deberían haber escogido
algo menos potente que el gen de la IL-12, con el que un paso
en falso puede ser fatal. Pero justifica la elección de uno de los
44
genes más difíciles por el deseo de probar el interruptor en
condiciones adversas. En otras palabras, ¿permanecerá total-
mente inactivo un interruptor que esté apagado cuando resulte
esencial que así sea?
Los resultados de dos estudios de seguridad efectuados en
varios centros médicos con una cuarentena escasa de pacientes
parecen indicar que sí. Aunque ninguno se curó, el tratamiento
controlado por el interruptor parecía ser razonablemente segu-
ro. Como era de prever, algunos pacientes comenzaron a mani-
festar síntomas de una peligrosa sobrerreacción que no tardó
en remitir tras dejar de tomar las pastillas de ecdisona.
También se hallaron indicios de que la terapia pudo ser útil.
En uno de los estudios, se inyectó el gen con el interruptor a 12
mujeres con cáncer de mama metastásico. Todas habían recibido
una media de ocho tratamientos oncológicos y su esperanza
de vida era escasa. Por diversos motivos solo se pudo valorar
el efecto de la nueva terapia en siete pacientes. El tratamiento
con la IL-12 redujo el tamaño de algunos tumores y, en tres
mujeres, la enfermedad permaneció estable, por lo menos du-
rante la corta duración del ensayo. El segundo estudio, llevado
a cabo en 26 pacientes que habían recibido por término medio
seis tratamientos contra el melanoma metastásico, mostró un
repunte de los niveles de citocina y de otros procesos antitu-
morales. En mayo de 2015, Ziopharm inició otro estudio con la
IL-12 controlada por interruptor como tratamiento experimental
contra el glioblastoma multiforme, un tipo de cáncer cerebral
especialmente agresivo.
RIBOINTERRUPTORES
Richard Mulligan, de la Escuela de Medicina de Harvard, ha
estado trabajando con un tipo distinto de interruptor. Recurre
a pequeñas moléculas de ARN naturales: las ribozimas. Des-
cubiertas en los años ochenta del siglo pasado, las ribozimas
semejan las enzimas porque catalizan reacciones químicas en
Stephen J. Krasemann, S cience Source
el organismo, pero a diferencia de ellas no son proteínas, sino
moléculas de ARN. Una de las características provechosas para
los interruptores es que algunas ribozimas tienen la capacidad
de cortarse a sí mismas y de promover la autodestrucción de
las moléculas genéticas a las que se fijan.
Mulligan no une la ribozima a un gen, sino a una molécula
de ARN mensajero (ARNm). Cuando la célula quiere sintetizar
una proteína, primero transcribe el ADN del gen pertinente en
una molécula de ARNm (transcrito de una sola hebra que viaja
por la célula) y después traduce ese ARNm en la proteína. Para
la célula, la introducción en su seno del segmento de ADN o de
su correspondiente ARNm se salda con el mismo resultado: la
fabricación de la proteína.
En un primer paso, los investigadores ensamblarían e in-
yectarían una hebra de ADN que codifica la ribozima «que se
corta a sí misma» y la proteína terapéutica seleccionada. Si
la célula humana transcribiese ese ADN sintético en ARNm, la
parte correspondiente a la ribozima se cortaría a sí misma, y ello
La introducción de genes controlados
por interruptor, activables y
desactivables a voluntad, dotaría a
la terapia génica de la seguridad y
eficacia necesarias para formar parte
de la práctica médica ordinaria
haría que el resto de la molécula de ARNm pareciera defectuoso;
posteriormente, la maquinaria celular circundante rompería el
ARNm en pedazos y paralizaría todo el proceso de síntesis de la
proteína. El gen quedaría en la práctica desactivado.
Desde el año 2000, Ronald R. Breaker y sus colaboradores de
la Universidad Yale han demostrado cómo proteger el ARNm y
detener la síntesis de las proteínas a voluntad. El truco consiste
en unir la ribozima a otra molécula más denominada aptámero,
una especie de sensor concebido para ser activado por un fárma-
co. Solo en presencia de este último, el sensor cambia de forma
e impide que la ribozima destruya el ARNm. Como el ARNm
intacto conserva toda su longitud, la célula puede fabricar la
proteína. Sin el fármaco que actúe sobre el sensor, la ribozima
y el ARNm se autodestruyen.
En 2004, Mulligan y sus colaboradores dotaron a sus in-
terruptores de ribozima con sensores farmacosensibles hechos
a medida y actualmente siguen perfeccionando la técnica. Los
sensores se pueden diseñar con gran especificidad, afirma Mu-
lligan, lo que reduce aún más el riesgo de efectos secundarios.
A semejanza de la ecdisona, el ARNm unido al ribointerruptor
solo iniciará la producción de la proteína si el paciente ingiere
la píldora adecuada. Si la toma, el gen se activará; si deja de
tomarla, se desactivará.
INTERRUPTORES MÚLTIPLES
Los interruptores génicos sencillos aún no están perfecciona-
dos, pero ya es posible vislumbrar un futuro no muy lejano en
que los interruptores múltiples serán la norma y ejerceremos
un control cada vez más preciso sobre la terapia génica. La
combinación de la terapia génica basada en los interruptores
con otros tratamientos contra el cáncer podría resultar tremen-
damente fructífera.
45
Laurence Cooper, del Centro M. D. Anderson, ya está com-
binando un par de genes dotados de interruptor con un tra-
tamiento a base de células antitumorales. Los genes aportarán
la IL-12 y otra citocina, la interleucina 15 (IL-15); los ensayos en
el laboratorio sugieren que la IL-15 hace que la IL-12 estimule
aún con mayor eficacia las células inmunitarias. La tercera parte
del tratamiento experimental consiste en un grupo de glóbulos
blancos modificados con técnicas de ingeniería genética: los lin-
focitos T de tipo CAR. Estos son mejores que sus homólogos na-
turales en la labor de destruir el tejido canceroso. En principio,
la incorporación de los genes de la IL-12
y la IL-15 dotados de interruptor a dichos
linfocitos debería mejorar su potencia y
eficacia. Puesto que los interruptores gé-
nicos y sus activadores permiten ajustar
los niveles de ambas citocinas por sepa-
rado, no debería resultar difícil modular
con precisión el tratamiento y obtener los
mejores resultados con la mínima canti-
dad de IL-12, con lo que el riesgo de una
tormenta de citocinas será aún menor.
De manera un tanto caprichosa, Cooper
ha bautizado a esta nueva generación de
células genéticamente modificadas como
vehículos [en inglés, cars] activados por
control remoto.
Aún quedan muchos obstáculos téc-
nicos por resolver, pero el rumbo de los
avances parece estar trazado. Si en los
años noventa la posibilidad de insertar
nuevos genes en nuestro organismo constituyó el primer gran
paso de la ingeniería genética, el control de nuestros genes por
medio de interruptores representará, sin duda, el segundo.
Algún día, muchas de las píldoras recetadas por los médicos
servirán para activar genes transferidos en el momento y en
el lugar precisos, no para inundar los órganos y los tejidos
con potentes fármacos que actúan tanto donde son necesa-
rios como donde no lo son, causando efectos secundarios. Mu-
chos medicamentos dejarán de fabricarse en los tanques o en
los biorreactores de las plantas farmacéuticas. En vez de ello,
las nuevas terapias génicas permitirán a los propios pacientes
fabricar grandes cantidades de una molécula en el momento
y en el lugar precisos.
PARA SABER MÁS
Semi-synthetic ecdysteroids as gene-switch actuators: Synthesis,
structure-Activity Relationships, and Prospective ADME Properties.
Silvia Lapenna y col. en ChemMedChem, vol. 4, n.o 1, págs. 55-68, enero de
2009.
Small self-cleaving ribozymes.Adrian R. Ferré-D’Amaré y William G. Scott en
Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 2, n.o 10, art. a003574, octubre
de 2010. http://cshperspectives.cshlp.org/content/2/10/a003574.long
The war on cancer is evolving.Vídeo de Laurence Cooper, 15 de octubre de
2013. www.acgtfoundation.org/video/dr-laurence-cooper-war-cancer-
evolving
en nuestro archivo
Ribointerruptores.Jeffrey E. Barrick y Ronald R. Breaker en IyC, marzo de 2007.
Terapia génica, segunda parte.Ricki Lewis en IyC, mayo de 2014.
 MEDICINA

VIROTERAPIA
CONTRA EL CÁNCER
En algunos pacientes oncológicos, los virus
modificados para que destruyan células tumorales
operan como un fármaco milagroso. Los esfuerzos
actuales se centran en mejorar este logro

Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl

y Gordon Laird

E n 1904, una mujer italiana tuvo que enfren-

tarse a dos sucesos que pusieron en riesgo su
vida: el diagnóstico de cáncer de cérvix ute-
rino y, después, la mordedura de un perro.
Tras recibir la vacuna de la rabia, su enorme
tumor se desvaneció («il tumore non esisteva più»). La mujer
vivió sin cáncer hasta 1912. Poco después, esta vacuna (un vi-
rus de la rabia atenuado) se administró a otras pacientes italia-
nas con el mismo tipo de cáncer. Tal y como publicó Nicola De
Pace en 1910, el tamaño de los tumores de algunas de ellas se
redujo, probablemente porque el virus, de alguna manera, ha-
bía suprimido el cáncer. Sin embargo, al final todas recayeron
y terminaron muriendo.
Aunque las pacientes fallecieron, surgió la idea de que se
podía tratar el cáncer con virus que destruyeran las células
malignas, una estrategia que hoy se denomina viroterapia
oncolítica. Los investigadores obtuvieron cierto éxito con ani-
males de laboratorio. Sin embargo, durante mucho tiempo, en
los ensayos clínicos con humanos solo se lograron respuestas
parciales y alguna que otra curación, un hecho que, sin duda,
gada a un segundo plano. La viroterapia contra el cáncer se ha
enfrentado además a otros obstáculos: la incertidumbre en lo
relacionado con sus mecanismos y con la manipulación de los
virus para lograr la curación, la escasez de herramientas con las
que obtener cepas víricas más eficaces y la reticencia habitual
de los médicos a infectar con patógenos a los pacientes. Los
médicos preferían utilizar fármacos tóxicos (quimioterapia) en
lugar de los microorganismos, sobre todo porque estaban más
familiarizados con ellos y porque los conocían mejor.
El panorama actual ha cambiado mucho. Desde principios de
los años noventa del siglo xx, los investigadores, dotados de un
conocimiento más profundo del cáncer y de los virus, y equipa-
dos con métodos para manipular los genes, comenzaron a des-
cubrir los detalles sobre cómo atacan los virus a las células can-
cerosas. También empezaron a diseñar técnicas para alterar los
genes de los virus, con el fin de potenciar su capacidad para com-
batir el cáncer y evitar que provocaran efectos indeseados.
El trabajo está empezando a dar sus frutos. En 2005 se aprobó
en China un virus para tratar el cáncer de cabeza y cuello, y en
la actualidad se hallan en fase de ensayo casi una docena de
GUYCO

ha contribuido a que esta línea de investigación quedara rele- virus contra una amplia variedad de tumores. Los resultados

46
obtenidos en los ensayos más avanzados permiten albergar la
esperanza de que, en un par de años, la Agencia Federal de
Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos apruebe uno o
más virus como tratamiento contra el cáncer.
Concretamente, los datos presentados en junio de 2013 en
el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clí-
nica demostraron que, en un gran ensayo de viroterapia para
el melanoma metastásico avanzado (un cáncer de piel), el 11
por ciento de los pacientes había experimentado una «remisión
completa», esto es, no mostraban ningún signo de cáncer des-
pués del tratamiento. El medicamento, denominado T-VEC,
es una versión transgénica del virus del herpes simple que com-
bate el cáncer por partida doble. Por un lado, destruye directa-
mente las células cancerosas y, por otro, produce una proteína
(GM-CSF) que incita al sistema inmunitario a que también
ataque al cáncer. A diferencia de los efectos secundarios causa-
dos por distintas oncoterapias, los peores efectos provocados por
los virus consistieron en síntomas gripales, como fatiga, escalo-
fríos y fiebre. En noviembre de 2013 y durante la primavera de
2014, la empresa Amgen, que fabrica el medicamento, dio a cono-
cer los datos de supervivencia global. Los pacientes que toma-
ron T-VEC vivieron cuatro meses más que los que solo se tra-
taron con GM-CSF.
Los datos de supervivencia pueden parecer decepcionantes.
No obstante, los investigadores están animados porque uno de
cada diez pacientes experimentó una remisión completa. El
resultado logrado por T-VEC superaba el de todos los fármacos
aprobados recientemente contra el melanoma metastásico. En-
tre ellos figura el vemurafenib, que fue autorizado en 2011 para
tratar este tipo de cáncer después de que un estudio publicado
en New England Journal of Medicine determinase que había
eliminado todo signo de cáncer en una fracción de pacientes
mucho menor, inferior al 1 por ciento.
En el caso del T-VEC, uno de los resultados más alentadores
se publicó en 2009. Se demostró que cerca del 90 por ciento
de los pacientes que habían respondido a la terapia seguían
vivos después de más de tres años. Por ejemplo, Sue Bohlin,
una mujer de Nueva Jersey que sufría melanoma, no mejoró
con los tratamientos estándar y el cáncer seguía propagándose,
de modo que entró a formar parte de un ensayo clínico sobre
el T-VEC. Tres años después de recibir el medicamento, Bohlin,
que actualmente tiene 61 años, sigue viva y no padece cáncer.
«Soy una de las afortunadas», comenta. «Para mí ha sido un
fármaco milagroso.»
El objetivo, por supuesto, consiste en lograr que el caso de
Bohlin se convierta en la norma, de manera que más del 11 por
ciento de los pacientes se libren de su tumor. Algunos de los virus
utilizados en los ensayos clínicos podrían conseguirlo. Mientras
tanto, los investigadores, entre ellos dos de nosotros (Stojdl y
Mahoney), continuamos explorando vías para que la viroterapia
resulte más eficaz y funcione en más personas.
Algunos virus modificados Una vez en el interior de un tu-
genéticamente podrían in- mor, estos virus «oncolíticos» se
fectar y destruir tumores replican profusamente y dan lu-
humanos sin causar daños gar a un ejército de clones víricos
apreciables en los tejidos con capacidad de buscar e infec-
sanos. tar nuevas células cancerosas.
Douglas J. Mahoney es profesor del departamento
de microbiología, inmunología y enfermedades
infecciosas de la Universidad de Calgary.
David F. Stojdl es profesor de los departamentos de
pediatría y de bioquímica, microbiología e inmunología de la
Universidad de Ottawa, así como investigador del Instituto
de Investigación del Hospital Pediátrico del Este de Ontario.
También ha sido cofundador de una empresa de viroterapia
oncológica que fue vendida hace poco a SillaJen.
Gordon Laird es escritor. Sus artículos y comentarios
han sido difundidos por la CNN, BBC y NPR, entre
otras emisoras. Ha ganado varios premios otorgados
a revistas de EE.UU. (National Magazine Awards).
MÁQUINAS BIOLÓGICAS PROGRAMABLES
Los virus presentan una serie de características que resultan
atractivas para la terapia contra el cáncer, por lo que se está
tratando de potenciar algunas de ellas para aumentar su eficacia
y su seguridad. Por poner un ejemplo, ciertos virus —bien por
sí mismos, bien con algo de ayuda— pueden infectar las células
cancerosas de forma selectiva, sin atacar a las normales, o solo
crecen bien en el interior de las células malignas y dejan las sanas
indemnes. Este tipo de selectividad es importante a la hora de
minimizar los efectos secundarios, que se deben sobre todo al
daño causado en los tejidos normales.
Una vez en el interior de una célula tumoral, los virus pueden
convertirse en verdaderas máquinas destructoras. Ninguno de
ellos puede reproducirse por sí mismo; pero si hallan las condi-
ciones adecuadas dentro de una célula, se apropian de la maqui-
naria de esta para copiar genes y fabricar proteínas y logran así
multiplicarse. En el tratamiento del cáncer, si todo va bien, un
virus generará un ejército de clones que saldrán en tropel de la
célula tumoral infectada en busca de células cancerosas vecinas,
o incluso distantes, a las que infectar. A veces, a medida que van
saliendo, los virus hacen estallar literalmente la célula infectada
(un fenómeno que se conoce como lisis celular), de ahí el nombre
de viroterapia «oncolítica». En otros casos, atacan a la célula tu-
moral de una forma más sigilosa, al programarla para que inicie
una secuencia de autodestrucción denominada suicidio celular,
o apoptosis. Básicamente, los virus administrados convierten las
células infectadas en fábricas que, en el interior del organismo,
producen de forma masiva más y más medicamento, una acción
que cesa cuando terminan su cometido.
EN SÍNTESIS
Se está investigando casi una do- Al principio se intentaba reprimir la respuesta inmu-
cena de virus en seres humanos, nitaria para que los virus tuvieran tiempo de actuar
bien como terapias individuales o en contra las células cancerosas antes de que fueran ata-
combinación con otros tratamientos cados como elementos extraños. Hoy en día, la estrate-
ya existentes; algunos se hallan en las gia es otra: se intentan obtener virus transgénicos que
fases finales de los ensayos clínicos. empujen al sistema inmunitario a combatir el tumor.
48
 PROGRAMADOS PARA COMBATIR EL CÁNCER: El virus del herpes simple, el adenovirus y el sarampión (de izquierda a
derecha) son tres de entre una docena de virus que se están modificando genéticamente para infectar y destruir células tumorales y,
en algunos casos, impulsar la respuesta inmunitaria contra la enfermedad.
Otro aspecto ventajoso de la viroterapia es que emplea una
estrategia múltiple. Muchos fármacos antineoplásicos interfie-
ren con un único aspecto del funcionamiento de la célula, lo cual
representa un inconveniente, porque las células malignas suelen
acabar encontrando la manera de compensar el efecto. Además,
si bien los tumores constituyen un ecosistema en el que todas
las células descienden de una célula ancestral alterada, al final
el conjunto presenta diversas anomalías genéticas y de otros
tipos; de este modo, un medicamento que actúa sobre ciertas
células puede no funcionar en otras. Estas son dos razones por
las que los tumores se vuelven resistentes al tratamiento, que
se reproducen de nuevo y terminan matando a los pacientes
[véase «Heterogeneidad intratumoral», por Ignacio Varela; In-
vestigación y Ciencia, octubre de 2014]. De ahí que los médicos
a menudo intenten combatir el cáncer con más de una estrate-
gia, de forma similar a como se atiende hoy a los pacientes con
VIH. La viroterapia se parece más a una politerapia que a un
tratamiento único, ya que los virus desbaratan a la vez varios
procesos de la célula, por lo que resulta menos probable que
esta se vuelva resistente.
Además de destruir directamente el tumor, cuando un virus
infecta a una célula pone en marcha varios mecanismos acceso-
rios, como el denominado colapso vascular, que pueden destruir
las células cancerosas que han resistido a la infección. Aunque
los virus oncolíticos manifiestan selectividad hacia las células
del tumor, algunas cepas invaden también sus vasos sanguíneos.
A su vez, esta infección secundaria atrae a las células inmuni-
tarias que dañan los vasos, con lo que se interrumpe el flujo de
sangre hacia el tumor. Otro mecanismo importante consiste
en la rápida afluencia de células inmunitarias hacia el tumor
para frenar la infección inicial. Durante mucho tiempo se ha
considerado que tal respuesta constituía uno de los principales
obstáculos a los que se enfrenta la viroterapia; después de todo,
un ataque repentino y poderoso debería, en teoría, eliminar las
células infectadas antes de que el virus pudiese propagarse a
muchas células. De hecho, los primeros esfuerzos se centraron
en mantener a raya las defensas para dar tiempo al microorga-
SCIENCE SOURCE
nismo a infiltrarse en el tumor.
Pero algunos trabajos aún más recientes han demostrado
que, a veces, las células inmunitarias son redirigidas hacia el
49
propio cáncer y, en muchos casos, resultan fundamentales para
el éxito terapéutico. Aunque no conocemos todos los detalles
sobre cómo, cuándo y por qué tiene lugar este cambio, sí sa-
bemos que el proceso de infectar y destruir células tumorales
genera restos celulares que inducen la producción de pequeñas
moléculas inmunitarias, las citocinas, así como la activación de
las células dendríticas, también del sistema inmunitario. Estas
últimas vigilan el organismo en busca de entes ajenos al orga-
nismo y alertan a los linfocitos T para que pongan en marcha
una respuesta contra el aparente invasor. En este caso, se cree
que las células dendríticas consideran a los componentes del
tumor como «extraños» y avisan de ello al sistema inmunitario.
Además de las posibles ventajas comentadas, los virus pue-
den programarse para que se comporten de un modo en que
los análogos naturales no lo harían. Por ejemplo, pueden mo-
dificarse genéticamente para hacer disminuir su capacidad de
reproducción en las células sanas y aumentar de modo selectivo
su replicación en las cancerosas. También puede alterarse el
genoma para dotar al microorganismo de otros rasgos que le
ayuden a luchar contra el cáncer, como la capacidad del virus
de T-VEC de estimular el sistema inmunitario contra el tumor.
SUPERVIRUS
Los investigadores están aprovechando todos estos conocimien-
tos para mejorar la viroterapia de varias maneras, algunas de
las cuales se están examinando en ensayos clínicos en curso.
Una de las estrategias intenta obtener virus transgénicos que
se dirijan hacia determinadas moléculas denominadas recep-
tores, que son más abundantes en las células cancerosas que
en las normales. La unión de los virus de estos receptores fa-
cilita su entrada en las células. Tal modificación contribuiría
a garantizar que las células cancerosas captaran muchos más
virus que las sanas.
Una segunda estrategia, más compleja, trata de potenciar
la propensión de los virus a replicarse mejor en las células
cancerosas. Debido a que estas se multiplican sin cesar, deben
sintetizar una enorme cantidad de materias primas. Los virus
también necesitan estas sustancias, por lo que tenderán a pro-
liferar o crecer mejor en una célula maligna que en otras células
a las que hayan podido acceder. Conocedores de este hecho, los
 Virus oncolítico
Gen del antígeno
Se insertan en los virus genes
que codifican antígenos tumo-
rales (moléculas que inducen
respuestas inmunitarias). Las
células cancerosas infectadas
producen entonces los antí-
genos, lo cuales estimulan la
respuesta inmunitaria contra
dichas células.
Células
tumorales
Colapso vascular
Los virus también infectan
a las células que revisten los
vasos sanguíneos del tumor.
A medida que estas mueren,
comienzan a atraer a los neu-
trófilos, un tipo de leucoci-
tos que contribuyen a formar
coágulos sanguíneos. Ello da
lugar, en última instancia, al
colapso del vaso, lo cual obs-
truye el suministro de nutrien-
tes al tumor.
Sangre coagulada
Célula
tumoral
muerta
Colapso
vascular
C Ó M O F U N C I O NA
Así destruyen los virus oncolíticos los tumores
No todos los virus atacan a las células cancerosas, pero algunos lo hacen con eficacia y a la vez dejan
indemnes los tejidos sanos. Se está intentando modificar estos virus (inserto de la izquierda) para poten-
ciar la respuesta inmunitaria contra el cáncer (abajo). Idealmente, esta estrategia podría acompañarse
de nuevos tratamientos (no mostrados) que anulen la inmunodepresión provocada por el tumor.
Vaso sanguíneo Virus replicándose Lisis de la célula tumoral (gris oscuro)
Célula tumoral infectada
Muerte directa (lisis)
de las células
cancerosas
Una vez dentro de la célula,
el virus la obliga a fabricar
Virus oncolítico muchas copias de sí mismo. Los
nuevos virus salen en tropel de
la célula, matándola, y buscan
nuevas células cancerosas a las
que infectar. O tal vez simple-
mente reprogramen las célu-
las tumorales para que se auto-
destruyan mediante un proceso
denominado apoptosis.
Célula
tumoral Respuesta inmunitaria
infectada adaptativa
Neutrófilo Cuando una célula cancerosa
infectada estalla, libera antígenos
(entre ellos, los creados mediante
Célula endotelial Antígeno ingeniería genética) que son
infectada engullidos por las células dendrí-
ticas del sistema inmunitario.
A su vez, estos antígenos son
presentados a los linfocitos T del
Señales de peligro organismo, que parten a la caza
y citocinas
de otras células tumorales que
compartan el mismo antígeno.
FUENTE: «TARGETED AND ARMED ONCOLYTIC POXVIRUSES: A NOVEL MULTI-MECHANISTIC THERAPEUTIC CLASS FOR CANCER»,
Apoptosis
de la célula
tumoral
POR DAVID H. KIRN Y STEVE H. THORNE EN NATURE REVIEWS CANCER, VOL. 9, ENERO DE 2009; TAMI TOLPA (ilustración)
Células dendríticas
Apoptosis
de la célula Linfocito T activado
tumoral
Linfocito T
Célula dendrítica
Linfocito
citolítico
natural Antígeno
Respuesta inmunitaria tumoral
innata
La muerte de las células infecta- Linfocito citolítico natural
das por el virus provoca la libe- Hacia
ración de moléculas que estimu- tumores
lan al sistema inmunitario (entre distantes Nódulos linfáticos
del sistema inmunitario
ellas, señales de peligro y cito-
cinas) que incitan a los linfocitos
citolíticos naturales a destruir
otras células tumorales, estén
infectadas o no. 50
científicos han modificado virus para que sean muy receptivos
ante un exceso de materias primas en las células tumorales.
De este modo, pueden obtener un virus transgénico que no
produzca timidina, uno de los materiales de construcción del
ADN. Sin esta capacidad, el virus se ve obligado a buscar una
fuente externa de la molécula, que hallan en abundancia en
las células tumorales. Por el contrario, las células normales no
la presentan en suficiente cantidad como para que el virus se
replique. Esta estrategia se halla en las fases inicial e intermedia
de los ensayos clínicos.
El grupo de John Bell, del Instituto de Investigación del
Hospital de Ottawa (donde Stojdl trabajó como investigador
posdoctoral), y el equipo de Glen Barber, de la Universidad de
Miami, han identificado otra razón por la que los virus pueden
proliferar en las células cancerosas. A medida que las células
experimentan cambios genéticos y de otro tipo que las convier-
ten en malignas, suelen perder parte de sus defensas contra
un ataque microbiano, como la capacidad para producir una
molécula antivírica denominada interferón. Estos grupos y otros
han diseñado virus teniendo en cuenta esta debilidad. Tal es
el caso del virus de la estomatitis vesicular (VSV), modificado
para que no crezca en ninguna célula excepto en los tumores
con una defensa antivírica deficiente. Uno de estos VSV se está
ensayando en pacientes con cáncer hepático.
Para nosotros y para muchos de nuestros colegas, los ma-
yores beneficios se obtendrán cuando logremos aumentar la
capacidad de los virus para inducir respuestas inmunitarias
contra los tumores. En los ensayos con T-VEC se descubrió que
el virus no accedía a todas las células metastásicas que se habían
desprendido del tumor primario. Aun así, el 11 por ciento de los
pacientes experimentó una remisión completa, quizá porque el
microorganismo había estimulado al sistema inmunitario para
que buscara y destruyera también las células a las que el virus
no había llegado. El hecho de que se descubriesen linfocitos T
activados en los lugares donde había metástasis refuerza esta
posibilidad.
En otra estrategia relacionada con la inmunidad, liderada
por nuestros colegas de la Universidad McMaster en Ontario y
de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, Stojdl está introdu-
ciendo en virus genes que codifican antígenos tumorales (como
el antígeno asociado al melanoma, o MAGE). Se trata de unas
moléculas que estimulen las defensas cuando se hallan presentes
en las células cancerosas. En animales tratados, los antígenos son
presentados al sistema inmunitario, al que incitan para que se
dirija hacia las células cancerosas y las destruya; al mismo tiem-
po, el virus oncolítico mata directamente a las células malignas
y produce cambios en el microentorno del tumor, de forma que
pone en marcha otras respuestas inmunitarias. Se espera que este
año comiencen los ensayos clínicos con seres humanos.
La idea de impulsar el sistema inmunitario resulta promete-
dora. Pero, después de décadas de investigación sobre inmunote-
rapia, hemos aprendido una importante lección: los tumores han
desarrollado muchas maneras de esquivar el ataque inmunitario,
por lo que tal vez se necesite también tratar al mismo tiempo
a los pacientes con otros agentes que moderen la inmunode-
presión existente en el interior del tumor. No importa cuánto
estimulemos al sistema inmunitario si el tumor es muy hábil a
la hora de atenuar la respuesta.
Junto con colaboradores de la Universidad de Calgary, uno
de nosotros (Mahoney) está intentando desactivar las células
que reprimen la respuesta inmunitaria y que sabemos que se
alojan en el tumor, al mismo tiempo que se administran los
51
virus oncolíticos. Al inhibir estas células, el sistema inmuni-
tario activado por el virus debería librarse de la supresión y,
por tanto, podría combatir el cáncer de forma más eficaz. Para
neutralizar las células represoras, nos hemos aprovechando de
décadas de trabajo realizado por otros investigadores, que han
estado diseñando moléculas que actúan directamente sobre
la inmunodepresión y la neutralizan; este tipo de fármacos,
entre ellos los anticuerpos monoclonales que se unen a una
molécula denominada PD-1, constituyen una de las oncotera-
pias de última generación más prometedoras. Es casi seguro
que estas estrategias combinadas, así como la administración
de virus junto a las intervenciones tradicionales, configurarán
el futuro de la viroterapia oncolítica, debido a su capacidad
de ayudar a los pacientes que no responden a un tratamiento
basado solo en los virus.
Sin embargo, debemos mostrarnos cautos a la hora de con-
siderar la aplicación de tratamientos combinados. Aunque,
hasta el momento, la viroterapia ha resultado ser segura en
los ensayos clínicos —se han descrito muy pocos casos adversos
graves, lo que contrasta enormemente con la mayoría de los
medicamentos oncológicos experimentales—, desconocemos
cómo se comportarán los virus cuando se combinen con otras
estrategias basadas en la inmunoterapia o cuando se incremente
su dosis. «Hasta la fecha, la viroterapia oncolítica ha resultado
muy segura», afirma nuestro colega Stephen Russell, catedrático
de medicina de la Clínica Mayo. «Pero, a medida que intentamos
aumentar su potencia y ampliar su utilidad —especialmente
cuando se desea modular la inmunidad del huésped—, corre-
mos el riesgo de provocar toxicidad; debemos ser conscientes
de ello», advierte.
Aprovechar el potencial de los virus para tratar el cáncer ha
supuesto un trabajo de larga duración que todavía continúa.
Como resultado de décadas de investigación en genética mo-
lecular, biología del cáncer, inmunología de los tumores, inmu-
noterapias, virología y terapias génicas, los científicos disponen
por fin de las herramientas y conocimientos necesarios para
aprovechar estas interacciones entre los virus y el organismo
para combatir el cáncer. Ya se ha demostrado que la viroterapia
oncolítica funciona. Ahora se trata de lograr que funcione en
más pacientes y de hacer por fin realidad el sueño que tuvo De
Pace hace cien años de emplear los virus para salvar la vida de
las personas.
PARA SABER MÁS
Novel oncolytic viruses: Riding high on the next wave? Marianne
M. Stanford et al. en Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 21, n.os 2-3,
págs. 177-183, abril-junio de 2010.
Thunder and lightning: Immunotherapy and oncolytic viruses collide.
Alan Melcher et al. en Molecular Therapy, vol. 19, n.o 6, págs. 1008-1016,
junio de 2011.
The emerging role of viruses in the treatment of solid tumours. M. G. Bourke
et al. en Cancer Treatment Reviews, vol. 37, n.o 8, págs. 618-632, diciembre de
2011.
Virotherapy-cancer targeted pharmacology. Alison Tedcastle y col. en Drug
Discovery Today, vol. 17, n.o 5-6, págs. 215-220, marzo de 2012.
EN NUESTRO ARCHIVO
Desactivar el cáncer. Jedd D. Wolchok en IyC, julio de 2014.
Inmunoterapia
contra el cáncer
Se están abriendo nuevos caminos, asentados sobre las defensas
de nuestro cuerpo, para combatir el cáncer
Lloyd J. Old
E
n numerosas ocasiones, a lo
  largo de los últimos cien años,
 arreciaban, para desvanecerse,
las esperanzas en la posibilidad de pro­
vocar al sistema inmunitario para que
se enfrentara y destruyera el cáncer.
Ahora las dudas han desapareci­do, y
los expertos se afanan por convertir en
nuevas y potentes terapias biológicas
los conocimientos básicos obtenidos.
La idea de que el sistema inmunitario
podría frenar el desarrollo del cáncer
halló respaldo clínico ya en el siglo pa­
sado, cuando los médicos observaron
que los tumores remitían a veces en
los pacientes que contraían infecciones
bacterianas. William B. Coley, cirujano
del hospital Me­morial de Nueva York,
se dedicó desde 1892 hasta 1936 a crear
terapias basadas en dicha observación.
Infectó con bacterias pacientes de cán­
cer; ideó luego una vacuna constituida
por bacterias atenuadas para promover
una respuesta antitumoral. Estos trata­
mientos, que hoy llama­ría­mos inmu­
noterapias, porque se propo­nen atajar
la enfermedad estimulando las propias
defensas del huésped, indujeron la re­
gresión completa del tumor en algunos
sujetos. Tales métodos, sin embargo,
no recibieron una amplia aceptación
debido a la impredictibilidad de los
resultados.
A comienzos de nuestro siglo, hu­bo
otros intentos de elaborar terapias fun­
dadadas en el sistema inmunitario. Mas
ninguno aportó un beneficio tangible.
Ello no empecía que la vinculación de
la inmunidad con el cáncer permane­
ciera muy arraigada en la mente de mu­
LLOYD J. OLD dirige el neoyorquino
Instituto Ludwig de Investigaciones
Oncológicas.
chas personas. Así, disfrutó de universal
aceptación, durante los años sesenta y
setenta, la idea de la inmunovigilancia,
un modelo ideado por Lewis Thomas,
de la Universidad de Nueva York, y
MacFarlane Burnett, del Instituto Hall
de Melbourne. De acuerdo con esa
teoría, el sistema inmunitario se halla­
ría en alerta permanente para destruir
cuantas células neoplásicas surgieran
en nuestro organismo. Los tumores,
por tanto, serían el resultado de un
fallo producido en este mecanismo
de vigilancia. En los años siguientes,
sin embargo, fueron acumulándose las
pruebas de que el sistema inmunitario
sólo atacaba los tumores causados por
infecciones víricas. Ahora bien, el nú­
mero de éstos era muy pequeño entre
todos los tipos de cáncer. La tesis de
la inmunovigilancia parecía, pues, in­
fundada.
P ero en los últimos años han bro-
 tado nuevos planteamientos que
han regenerado el interés por la inmuno­
terapia del cáncer. La propia ciencia
de la inmunología ha sufrido cambios
revolucionarios. Se han descubierto y
aislado las células y los metabolitos que
permiten al sistema inmunitario defen­
der el organismo contra las agresiones
y eliminar tejidos infectados y dañados.
Con el estudio de tales componentes
se ha llegado a un mejor conocimiento
del modo de operar del sistema inmu­
nitario en su estado de normalidad. Por
su parte, los inmunólogos del cáncer
han profundizado en los mecanismos y
moléculas a través de los cuales podría
algún día domeñarse el cáncer.
Hoy calificaríamos de inespecífica la
terapia que Coley empleó: potenciaba la
actividad inmunitaria de manera general
en vez de estimular selectivamente los
elementos más capacitados para comba­
tir los cánceres. También a lo largo de
52
los últimos diez años se ha elaborado un
amplio abanico de otras inmunoterapias
inespecíficas. La idea subyacente a ese
enfoque es la del palmetazo contra el te­
levisor para que funcione: dar al sistema
inmunitario una suerte de fuerte sacu­
dida para que incremente su potencia
defensiva del organismo contra el cán­
cer. Seguían, sin embargo, ignorándose
qué componente o qué combinación de
ellos era el responsable último de esa
tarea limpiadora. Con todo, la táctica
cosechó algún éxito.
Por ejemplo, el cáncer superficial
de vejiga responde bastante bien a la
vacuna contra la tuberculosis, el deno­
minado bacilo de Calmette-Gué­rin, o
BCG. Estos microorganismos no cau­
san enfermedad porque despiertan una
fuerte respuesta inmunitaria. El cáncer
superficial de vejiga suele recurrir tras
la exéresis quirúrgica; en sus fases
avanzadas invade la vejiga y destruye
su pared. Sin embargo, la instilación
de BCG en la vejiga por medio de un
catéter provoca en respuesta una infla­
mación crónica: activación dilatada de
las células del sistema inmunitario que
luchan contra los invasores. Se ignoran
los mecanismos de operación de tales
células implicadas en la inflamación,
pero el resultado final es que las células
inmunitarias y las substancias que se­
gregan matan las células cancerosas que
había en la pared de la vejiga. Lo que
explica que los pacientes que reciben
BCG en el postoperatorio se enfrenten a
un riesgo mucho menor de recurrencia.
Aunque ilustra el potencial de las in­
munoterapias no específicas, este tipo
de vacunación opera localmente, es de­
cir, sólo provoca inflamación en la ve­
jiga. Pero la letalidad de la mayoría de
los cánceres se debe a su diseminación,
a que forman tumores en lugares aleja­
dos del foco de origen. Para eliminar
tales brotes, la inmunoterapia tiene que
poder descubrir los tumores incipientes
en cualquier zona del organismo. En la
prosecución de ese objetivo, oncólogos
de los años setenta y ochenta centraron
sus investigaciones en las moléculas
que produce el organismo en respuesta
a las infecciones víricas y bacterianas;
estas moléculas, nuestras citoquinas (o
citocinas), facilitan la coordinación de
las respuestas de defensa. Son citoqui­
nas los interferones, las interleucinas
y el factor de necrosis tumoral. En un
comienzo se supuso con optimismo que
la terapia mediante esas proteínas sería
muy eficaz. Pero los ensayos clínicos
a gran escala de semejante enfoque no
específico ha apagado el entusiasmo ini­
cial. Hay pocos pacientes que se benefi­
cien con sólo una terapia de citoquinas.
M ás eficaces resultan tales pro-
  teínas cuando se administran en
combinación con otro u otros tratamien­
tos. Mientras tanto, los investigadores
han buscado sistemas más específicos
para combatir las células tumorales.
Para acotar las células neo­plásicas, la
inmunoterpia debe estar preparada para
distinguirlas de las células normales.
Un medio de que se vale el sistema
inmunitario para reconocer diferencias
entre estas células son los antígenos,
moléculas que aparecen en la superficie
celular. Tiempo atrás se lanzó la idea
de si las células cancerosas no exhi­
birían acaso moléculas denunciadoras
de su anormalidad. Si se encontraran
tales antígenos específicos de cáncer,
podrían presumiblemente elaborarse
métodos para hacerlos más visibles al
sistema inmunitario. En otras palabras,
los antígenos podrían servir de dianas
para el ataque inmunitario, igual que los
antígenos víricos y bacterianos alertan
al organismo de su invasión patógena.
El descubrimiento de los anticuerpos,
a finales del siglo pasado, aportó el me­
dio para investigar tales antígenos espe­
cíficos del cáncer y abrió, más tarde, el
camino para un estudio extensivo de po­
tenciales inmunoterapias anticancerosas
fundadas en los anticuerpos. Son éstos
un componente principal del sistema
inmunitario, circulan por la sangre y
se unen a antígenos foráneos. Con ello,
marcan las substancias extrañas para
que las destruyan los macrófagos carro­
ñeros, otras células y ciertos compo­
nentes hemoproteínicos, que forman en
conjunto el sistema del complemento.
Merced a esa capacidad que poseen
los anticuerpos de reconocer mínimas
diferencias entre moléculas, se han eri­
gido en herramientas sumamente útiles
en la búsqueda de antígenos oncogéni­
cos. A lo largo de los últimos cien años,
se venían inyectan­do células cancerosas
humanas en caballos, ovejas, conejos,
ratones y ratas, y se analizaban los an­
ticuerpos que estos animales producían
en respuesta. Si el sistema inmunitario
del animal reaccionaba ante las células
tumorales extrañas liberando anticuer­
pos que no reaccionaban con las células
normales, tal observación había de de­
nun­ciar la presencia de antígenos que
53
1. MUESTRA DE CANCER de colon,
teñida con dos anticuerpos monoclonales
de distinta coloración. Cada anticuerpo se
une a proteínas especiales en la superficie
de diferentes poblaciones celulares. En
este caso, el verde tiñe las células can-
cerosas; el naranja pone de manifiesto
el tejido conjuntivo (estroma). Dado que
estos anticuerpos reconocen células espe-
cíficas, pueden emplearse para descubrir
y matar selectivamente células tumorales,
así como los tejidos que mantienen y nu-
tren el desarrollo de las mismas.
podían luego identificarse y que podían
servir de dianas en terapias basadas en
anticuerpos. Muchos investigadores se­
cundaron ese planteamiento y alegaron
haber identificado antígenos específicos
de cáncer; por desgracia, ninguna de
esas propuestas se acompañaba de un
análisis fino.
La búsqueda de los antígenos del
cáncer se tornó más fácil en 1975.
César Milstein y Georges J. F. Kohler
demostraron que las células que pro­
ducían anticuerpos sobrevivían indefi­
nidamente si se fusionaban con células
cancerosas. La técnica, que les valió el
premio Nobel para ambos, dotó a los
científicos de un medio para producir
cantidades ilimitadas de anticuerpos
idénticos, llamados anticuerpos mono­
clonales, porque cualquier célula pro­
ductora de anticuerpos produce una
sola clase de anticuerpo. El método ha
tenido una gran influencia en la inmu­
nología del cáncer por varias razones.

TIROIDES
2. METASTASIS DE CANCER de colon
en el abdomen y otras zonas del orga-
nismo. La diseminación aparece en obs-
curo porque ha absorbido y con­cen­tra­do
el anticuerpo monoclonal A33 marcado
con un isótopo radiactivo. Las células
normales del intestino también toman algo
de A33, pero no lo retienen. (El tiroides ab-
sorbe mucha cantidad del isótopo radiac-
tivo liberado.) Esta acumulación selectiva
de anticuerpos monoclonales en los tu-
mores alimenta la esperanza puesta en
terapias que puedan tener menos efectos
secundarios que la quimioterapia al uso.
En primer lugar, aportó un nuevo medio
poderosísimo para buscar antígenos de
cáncer. En segundo lugar, podíase, por
fin, producir anticuerpos definidos en
cuantía suficiente para someter a prueba
las terapias fundadas en los anticuerpos.
Ni que decir tiene que esta técnica
levantó grandes esperanzas y provo­có
afirmaciones precipitadas y poco rea­
listas, que hablaban de los anticuerpos
como “balas mágicas”. Se con­­fiaba en
que los anticuerpos mono­clo­nales se
asentarían en las células cancerosas
(mediante el reconocimiento de antí­
genos específicos), para así facilitar
el ataque del sistema inmunitario que
acabaría con las células neoplásicas y
dejaría intactas las células normales que
no tenían estos antígenos. Muchos cre­
yeron posible incrementar la potencia
mortífera de esas balas cargándolas
con tóxicos químicos. Los anticuerpos
transportarían directamente esas toxinas
hasta los tumores, donde el veneno ma­
taría las cé­lulas cancerosas. La industria
y el mercado de valores se contagiaron
de ese entusiasmo. Se invirtieron cuan­
tio­sas sumas. Pero cuan­do esas prome­
sas no se substanciaron con hechos, la
opinión cambió de signo; inverso­res y
analistas declararon entonces que la téc­
nica había fracasado. La realidad de la
situación es, sin embargo, más positiva.
La idea no ha perdido vigencia y se
van registrando progresos firmes, aun­
que lentos, en el desarrollo de terapias
basadas en anticuerpos.
Los anticuerpos monoclonales han
sacado a la luz una gran cantidad de
antígenos que existen en las células
cancerosas humanas. Lamentablemente,
suele tratarse de antígenos que apare­
cen también en células normales, que
podrían, por tanto, sufrir la agresión de
una terapia basada en anticuerpos. Este
solapamiento, sin embargo, no impide
su uso como blancos terapéuticos por
varias razones: el antígeno de tejidos
normales podría no ser accesible a los
anticuerpos sanguíneos, las células can­
cerosas podrían expresar más antígeno
que las normales y la lesión inducida
por el anticuerpo en las células norma­
les podría ser reversible.
Además de marcar las células cance­
rosas, los anticuerpos pueden dise­ñarse
para que actúen en otros tipos celulares
y otras moléculas necesarias en el de­
sarrollo del tumor. En este contexto, los
anticuerpos pueden neutralizar factores
de crecimiento —pro­teínas demandadas
por las células can­cerosas a partir de la
sangre— y, por tanto, inhibir la expan­
sión tumoral. Los anticuerpos pueden
señalar también el estroma, tejido con­
juntivo entre células tumorales.
Sin el estroma, que constituye un
60 % o más de la masa cancerosa, el
tamaño de un tumor nunca superaría las
proporciones microscópicas, inocuas. En
el Centro Memorial Sloan-Kettering de
Investigaciones Oncológicas, Wolfgang
J. Rettig, Pilar Garin-Chesa y yo hemos
identificado el antígeno FAP-alfa, que
lo expresan con particular vigor células
del estroma de un amplio número de
tumores humanos. Este y otros antíge­
nos que marcan el estroma o los vasos
sanguíneos tumorales se han conver­
tido en objetivos muy atractivos para
la investigación de terapias fundadas
en anticuerpos.
En la actualidad, la mayoría de los
anticuerpos monoclonales se ob­tienen
de ratones que han sido inmunizados
con tejidos cancerosos humanos. En los
54
tests clínicos, los humanos inactivan
tales anticuerpos derivados de ratón
mediante reacciones inmunitarias. Por
consiguiente, se ha comenzado a cons­
truir anticuerpos tera­péu­ticos humanos
que habrán de hurtarse a la vigilancia
inmunitaria. A la par, se están remo­
delando los anticuerpos de ratón para
que se parezcan cada vez más a los
humanos. En esa tarea, los investiga­
dores sustituyen todas las estructuras
accesorias del anticuerpo de ratón con
las correspondientes contrapartidas de
anticuerpos humanos. A esa estrategia
se la conoce por humanización de los
anticuerpos. Ha permitido construir ya
algunos anticuerpos que en las primeras
pruebas clínicas han logrado zafarse del
sistema inmunitario del receptor. Los
ingenieros de anticuerpos están tam­
bién refinando otras propiedades de las
moléculas humanizadas de manera que
se engarcen mejor con los antígenos y
puedan penetrar en los tumores.
U na vez identificado el antígeno
  diana y construido el anticuerpo
correspondiente, los ingenieros de an­
ticuerpos deben decidir qué clase de
mensaje tóxico desean llevar a la célula
tumoral. Sobre el particular hay dos es­
trategias. Una se apoya en la propia ca­
pacidad de los anticuerpos para destruir
células cancerosas; la otra emplea los
anticuerpos como vehículos que portan,
hasta el tumor, agentes tóxicos, sean
éstos un fármaco, un isótopo radiactivo
o una toxina bacteriana o vegetal. Han
emergido nuevas dianas antigénicas y
nuevos constructos de anticuerpo, tan­
tos que no podemos someterlos todos
a ensayo clínico.
Para decidir qué anticuerpo debe so­
meterse a ensayo terapéutico podemos
guiarnos por el criterio de la probabi­
lidad de que el tumor absorba dicho
anticuerpo en cuantía muy superior a
la que lo hagan los tejidos normales.
Para comprobar si un anticuerpo cumple
esa condición, se marca con un isótopo
radiactivo del yodo (131I), se inyecta
en voluntarios humanos y se sigue su
trayectoria por el organismo mediante
técnicas de formación de imágenes.
Para una comprobación más cabal de
la acumulación del anticuerpo se saca
una biopsia. Debido a que ninguna de
las dianas antigénicas estudiadas hasta
la fecha es exclusiva de los tumores,
la información aportada por las técni­
cas de formación de imágenes resulta
también decisiva para averiguar cuánto
anticuerpo se une a los tejidos normales.
Los anticuerpos que en tales estudios
muestren un comportamiento favorable
serán los candidatos idóneos para so­
meterlos a ensayos clínicos.
 Hitos en la historia de la inmunoterapia de los tumores
INMUNIZACION PASIVA INMUNOTERAPIA ACTIVA
INMUNOTERAPIAS (TERAPIAS BASADAS (TERAPIAS BASADAS INMUNOTERAPIA
NO ESPECIFICAS EN ANTICUERPOS) EN VACUNAS) ADOPTIVA
HOY

ENSAYOS CLINICOS DE
ENSAYOS CLINICOS DE PEPTIDOS TUMORALES
ANTICUERPOS MONOCLONALES EN CLINICA
HUMANIZADOS

ANTIGENOS TUMORALES
ENSAYOS CLINICOS DE HUMANOS RECONOCIDOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES POR CELULAS T CLONADAS ENSAYOS CLINICOS CON
DESCUBRIMIENTO Y DE RATONES LINFOCITOS DE PACIENTES
COMPROBACION DE CON CANCER
CITOQUINAS: INTERFERONES,
TNF, IL-2, IL-12, GM-CSF

INVENCION DE LA TECNICA
PARA LA PRODUCCION DETECCION EN HUMANOS
DE ANTICUERPOS DE ANTICUERPOS Y
MONOCLONALES DE RATONES CELULAS T ANTITUMORALES

RECONOCIMIENTO DE DEMOSTRACION INICIAL DE QUE

LA IMPORTANCIA DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL
LOS LINFOCITOS T EN PUEDE TRANSFERIRSE POR
LA INMUNOLOGIA TUMORAL LAS CELULAS T EN RATONES

ENSAYOS EN ANIMALES
Y EN HUMANOS CON LA BCG

IDENTIFICACION DE ANTIGENOS
ESPECIFICOS EN TUMORES
DE RATON
ESTUDIOS EN ANIMALES EXPLORACION DE
DE LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL LOS ANTICUERPOS EN
DE PRODUCTOS BACTERIANOS EL DIAGNOSTICO Y
TERAPIA DEL CANCER

INICIO DE LA BUSQUEDA
DE ANTICUERPOS
ADMINISTRACION ESPECIFICOS DEL CANCER
DE TOXINAS POR COLEY

1880

Desarrollar una terapia basada en
anticuerpos, una sola, requiere un es­
fuerzo enorme y muchísimo tiempo,
lo que explica por qué la traducción
de buenas ideas en terapias útiles se
está realizando de manera mucho más
lenta de lo deseable. Consideremos uno
de los trabajos en marcha, el que están
llevando a cabo Sydney Welt y nuestro
grupo del Memorial Sloan-Kettering so­
bre el A33, un anticuerpo monoclonal
de ratón. Este anticuerpo detecta un an­
tígeno que lo expresan células normales
del intestino y casi todos los cánceres
de colon. Los estudios clínicos en que
se empleaba este anticuerpo A33, uni­do
a un isótopo radiactivo, mostraron que
lo captaban en bastante cantidad los
cánceres de colon. Nada menos que
hasta un uno por ciento del anticuerpo
inyectado terminaba acumulándose en
el corazón del tumor.
Tales resultados favorables nos fa­
cultaban para saltar con el anticuerpo
A33 a la etapa siguiente, la de ensa­
yos clínicos con finalidad terapéutica.
Cargamos el anticuerpo con dosis mu­
cho más altas de radioisótopo, cuyo ob­
jetivo era irradiar y destruir las células
cancerosas, y nos plantea­mos dos cues­
tiones básicas: ¿llega al tumor una can­
tidad suficiente de anticuerpo? y ¿qué
efecto ejercerá el anticuerpo portador
del isótopo sobre las células normales
del tracto gastrointestinal? Debido a que
los indi­viduos seleccionados desenca­
denaron una respuesta inmunitaria que
neutralizaba el A33 producido en ratón,
sólo podía administrarse una inyección
de la molécula. (Se sobreentiende que
las inyecciones ulteriores serían inútiles
porque el sistema inmunitario recono­
cería y destruiría el anticuerpo antes de
que pudiera alcanzar el tumor.) Pese a la
cuantía limitada de la dosis, los tumores
de algunos pacientes remitieron.
Y lo que resultó más importante y
sorprendente: observamos que el an­
ticuerpo no causaba toxicidad en el
intestino aunque se acumulaba allí.
Atribuimos esa exención de las célu­

55

Agentes antitumorales portados por anticuerpos
L os anticuerpos se unen a los antígenos en la superficie de las célu- las
cancerosas. Con esa acción, marcan dichas células para que otros compo-
nentes del sistema inmunitario procedan a su aniquilación o se auto­destruyan
ellas mismas. Los anticuerpos pueden también señalar y atacar los vasos
sanguíneos que nutren el tumor o el tejido conectivo (estroma) que le da
soporte. Asimismo, los anticuerpos pueden neutralizar o bloquear la acción
de los factores de crecimiento, las moléculas que un tumor necesita para
crecer. Además, los anticuerpos se usan como misiles teledirigidos: pueden
portar todo un repertorio de componentes agresivos hasta el lugar donde
se encuentran los tumores. En la lista que sigue hallará el lector algunos.
LOS ISOTOPOS RADIACTIVOS, recordemos el yodo
131 o el itrio 99, matan las células con las lesiones
que infligen al ADN.
OTRAS TOXINAS viajan hasta el tumor a lomos de
anticuerpos. Un ejemplo bien estudiado es la ricina de
las semillas del ricino; inhibe la síntesis de proteínas
y paraliza el crecimiento del tumor. En ensayos ex-
perimentales se ha comprobado que ciertos productos
tóxicos extraídos de bacterias y otros microorganismos
detienen la progresión del cáncer. Y muchas otras
drogas altamente tumoricidas, demasiado tóxicas para
emplearlas solas —pensemos en el CC-1065, caliquea-
micina y maytansinoides—, pueden resultar eficaces si
las acompaña un anticuerpo.
LOS FARMACOS que se emplean en quimioterapia
a menudo alcanzan los tumores en dosis mayores, y
más letales, cuando los porta un anticuerpo.
LAS ENZIMAS con capacidad para
convertir “prodrogas” inocuas en ase-
sinas celulares alcanzarán los tumo-
res cuando se unan a anticuerpos.
Dado que las enzimas activan las
drogas latentes sólo en el seno del
tumor, los tejidos sanos del cuerpo
no sufren ningún daño.
LAS DROGAS PRODUCIDAS POR TECNICAS
GENETICAS existen en varias formas. Las moléculas
de ADN antisentido bloquean la síntesis de las pro-
teínas necesarias para las células cancerosas. Otros
constructos génicos dan origen a proteínas que matan
las células tumorales; estos genes pueden engarzarse
en anticuerpos directamente o ir empaquetados dentro
de partículas víricas manipuladas por ingeniería gené-
tica para portar anticuerpos en su superficie que los
encaminen hasta los tumores.
LAS MOLECULAS DE LA INFLAMACION, que abarcan
el factor de necrosis tumoral (TNF), otras moléculas
mensajeras del sistema inmunitario y ciertos productos
microbianos, pueden desencadenar reacciones inflama-
torias que destruyen los tejidos donde está instalado
el tumor.
LAS CELULAS INMUNITARIAS guiadas por anticuerpos,
tales como células T preparadas genéticamente, pueden
alcanzar el tumor y producir su lisis.
56
las intestinales a la celeridad con que
excretan el anticuerpo; las células tu­
morales, por contra, lo retienen. Se ha
desarrollado una versión humanizada
del anticuerpo A33, que se encuentra
ahora en fase de ensayo clínico. Para
dar una idea del tiempo que requie­
ren estos estudios, recuérdese que el
antígeno se identificó en 1982, seis
años después comenzó el primer en­
sayo clínico, hasta 1991 no empezaron
los ensayos terapéuticos y los prime­
ros pacientes fueron inyectados con el
anticuerpo humanizado en 1995.
Quizás el mayor éxito cosechado en
este campo venga de los estudios reali­
zados con un anticuerpo que se une a
un antígeno en dos tipos de células: las
células sanas B —células inmunitarias
que, una vez activadas, sintetizan anti­
cuerpos— y linfomas de origen celular
B. Este antígeno diana, llamado CD20,
fue descrito por Stuart F. Schlossmann,
del Instituto Dana-Faber del Cáncer de
Boston. Lo han estudiado posterior­
mente distintos grupos, entre los que
podemos mencionar el dirigido por
Mark S. Kaminski, de la Universidad
de Michigan, y Oliver W. Press, de la
Universidad de Washington. Se han
obtenido resultados bastantes alenta­
dores. El anticuerpo puede por sí solo
inducir la regresión del tumor; cuando
se combina con yodo 131, las regresio­
nes son importantes y prolongadas. De
parejo interés, la terapia produce pocos
efectos secundarios. Así, conocemos
que aunque el antígeno se exprese en
las células normales, la terapia puede,
de acuerdo con lo esperado, emplearlo
en algunos casos como diana.
Igual que sucede con la mayoría de
las oncoterapias experimentales, las
que se fundan en el empleo de anti­
cuerpos se ensayan en pacientes que
sufren formas avanzadas de la enfer­
medad. Pero estas terapias resultarían
muchísimo más eficaces si se aplicaran
en fases precoces. Gert Riethmüller ha
estudiado el efecto de 17.1A, un anti­
cuerpo monoclonal, en pacientes que
tienen tumores colorrectales en estadios
tempranos, locales. Inició la terapia de
anticuerpo en estos individuos inme­
diatamente después de haberles sido
quirúrgicamente extirpados los tumores
visibles. A pesar de la cirugía, algunos
pacientes permanecen en alto riesgo de­
bido a las células cancerosas residua­
les. Pero en el estudio de Rieth­müller,
los pacientes tratados con anticuerpo
mostraron una baja recurrencia. Tiene,
pues, máximo sentido el tratamiento
de las células cancerosas residuales
después de la cirugía, o de las que se
han diseminado a otros lugares; sin la
menor duda, todas las formas futuras
3. LOS TESTS DE PIEL permiten averiguar si el sistema inmunitario reconoce los antígenos peptídicos expresados por las células tu-
morales. En caso afirmativo, apare­ce irritación de la piel en forma de reacción de hipersensibilidad retardada. La reacción inicial de la
piel (izquierda), en este paciente de melanoma, se intensificó con la inyección de una citoquina inductora de respuesta inmunitaria, GM-
CSF (derecha). Esta respuesta se asemeja a la reacción de la tuberculina que sigue después de una vacunación contra la tuberculosis;
podemos acudir a ella para comprobar si una vacuna está, tal como se pretende, estimulando el sistema inmunitario de un paciente.

de inmunoterapia se centrarán en este
objetivo.
En las terapias basadas en anticuer­
pos que hemos venido analizando, la
molécula inyectada procede de un ani­
mal; en el futuro, tal anticuerpo podría
sintetizarse en el tubo de ensayo. En
ambos casos se habla de inmunoterapia
pasiva, puesto que los pacientes reciben
las moléculas inmunitarias y no las sin­
tetizan ellos mismos. La vacunación,
por contra, pertenece a la inmunoterapia
activa, pues desencadena una respuesta
inmunitaria en el individuo necesitado
de protección.
Los esfuerzos para tratar el cáncer
con vacunas se remontan a los oríge­
nes de la inmunología. Durante años los
médicos han vacunado a cientos de pa­
cientes cancerosos con células malignas,
procedieran éstas del propio paciente o
las tomaran de otro, normalmente irra­
diadas para evitar su desarrollo. Aunque
se observaron respuestas ocasionales,
esta vieja estrategia de vacunación ado­
D ando un paso más, necesitába-
lecía de graves fallos. El principal era
que no había forma de seguir el efecto
de la vacuna en el sistema inmunitario.
Cuando se desarrollaron vacunas contra
las enfermedades infecciosas (contra la
poliomielitis, por ejemplo), su impacto
se detectaba sin dificultad atendiendo a
los anticuerpos específicos producidos.
Pero hasta hace poco no se disponía
de información comparable acerca de
los antígenos carcinogénicos y las res­
puestas inmunitarias que instaban. Sin
tal conocimiento, no cabía entender por
qué unas veces el tratamiento parecía
resultar y otras no. Se ha realizado un
progreso notable en las últimas déca­
das; hemos llegado a un punto en que
podemos establecer el desarrollo de
vacunas contra el cáncer sobre sólidas
bases científicas.
La historia moderna de la vacuna­
ción comienza en los años cuarenta y
cincuenta, con un descubrimiento fun­
damental en inmunología tumoral, al
observarse que, cuando los agentes quí­
micos o los virus inducían tumo­res en
ratones, los tumores portaban antígenos
que podían inmunizar otros ratones de
la misma cepa contra los trasplantes de
tumores. La investigación subsiguiente
demostró que los linfocitos T (células
del sistema inmu­nitario) extraídos de
animales inmunizados podían transfe­
rir su inmunidad antitumoral a otros
animales sanos de la misma cepa. Se
crearon también técnicas para poner de
manifiesto que las células T procedentes
de ratones inmunizados podían a su vez
destruir células tumorales desarrolladas
in vitro. Por contra, los anti­cuerpos li­
berados por las células tumo­rales no
lograban transferir inmunidad ni matar
las células tumorales.
  mos saber si en los humanos su­
cedían reacciones inmunitarias de ese
o parejo tenor. Razones de índole ética
y de viabilidad práctica nos impedían
aplicar la estrategia descrita antes en
los animales. Nos centramos, pues, en
las reacciones inmunitarias que podían
estudiarse exhaustivamente in vitro.
Nuestro grupo eligió las células de
melanoma, que crecen fácilmente en
el laboratorio. Durante 10 años hemos
venido estudiando numerosos pacientes
de melanoma, en busca de pruebas que
confirmaran la reacción de anticuerpos
o linfocitos T de tales enfermos contra
sus células melanómicas. Descubrimos
una pequeña proporción que desenca­
denaba, en efecto, una respuesta inmu­
nitaria específica contra sus propias cé­
lulas tumorales. Nos quedamos también
con la idea de que tales pacientes tenían
un curso clínico más favorable.
Se nos planteaba entonces un reto:
aislar los antígenos tumorales recono­
cidos en este sistema, de suerte que
pudieran someterse a prueba en una
vacuna. Thierry Boon y su equipo
idearon un método para abordar eso
en antígenos reconocidos por linfoci­
tos T. Esta técnica ha permitido iden­
tificar dos categorías principales de
antígenos tumorales que desencadenan
una respues­ta de células T en pacien­
tes con melanoma. La primera abarca
los antígenos MAGE, BAGE y GAGE,
producidos por células neo­plásicas, pero
no por células normales fuera de los tes­
tes. La segunda categoría de antígenos
(entre ellos, la tirosinasa y la melan-
A) son antígenos de diferenciación; los
producen las células del melanoma y los
melanocitos, células normales de donde
deriva el tumor.
Las células T no “ven” el antígeno
proteínico entero sobre la célula cance­
rosa, sino sólo fragmentos del mis­mo,
es decir, péptidos. Cuando la célula
neoplásica procesa la proteína, exhibe
esos péptidos sobre la superficie celular
junto con los antígenos de histocom­
patibilidad. Se está elaborando ya una
lista, abierta, de antígenos tumorales
proteínicos y peptídicos, identificados
mediante el método de Boon para clo­
nar antígenos tumorales. Todas estas
moléculas son, de entrada, candidatos
para emplearlos de vacunas. Técnicas
más recientes prometen ampliar la lista
de posibles vacunas.
Otra fuente de información sobre
potenciales antígenos tumorales la
encontramos en la avalancha de des­
cubrimientos relativos a los cambios
genéticos que se operan en las célu­
las cancerosas. Cualquier alteración
de la célula neoplásica que el sistema
inmunitario pueda reconocer es grano
para el molino del inmunólogo. Entre
las dianas más sugestivas para posibles
vacunas se citan las proteínas anómalas
que se sintetizan cuando se producen

57
 Categorías de vacunas contra el cáncer
Mediante las vacunas contra el cáncer se pretende provocar que las células T u otros componentes del sistema
inmunitario reconozcan y ataquen enérgicamente el tejido neoplásico.

Células cancerosas  as células cancerosas inactivadas y sus extractos pueden hacer saltar el sistema inmuni-
L
enteras tario. La célula cancerosa manipulada por ingeniería genética para secretar citoquinas, ta-
les como IL-2 o GMCSF, estimula también la inmunidad antitumoral. Las células prepara-
das para expresar moléculas coadyuvantes de la estimulación, tales como B-7, potencian
la capacidad de las células T para reconocer las células tumorales.

Péptidos Los péptidos tumorales, fragmentos de proteínas tumorales reconocidas por las células T,
se inyectan solos o con adyuvantes que refuerzan la respuesta inmunitaria.

Proteínas Las células presentadoras de antígeno procesan proteínas tumorales y las escinden en
fragmentos peptídicos reconocidos por los células T.

Células dendríticas Estas células presentadoras de antígeno se aíslan de la sangre, se exponen a los pép-
tidos tumorales o se manipulan biogenéticamente para sintetizar proteínas tumorales y
luego se reinyectan.

Gangliósidos Los humanos pueden producir anticuerpos contra estas moléculas, por ejemplo el GM2,
encontrado en la superficie de las células tumorales. Lo estudios de clínica han revelado
que los pacientes de melanoma con anticuerpos anti-GM2 presentan un pronóstico mejor.

Proteínas  stos constituyentes celulares suelen unirse a péptidos. La inyección de proteínas de

E
de choque térmico choque térmico aisladas a partir de los tumores intensifica la respuesta inmunitaria antitu-
moral en ratones.

Vectores víricos os genes que cifran antígenos tumorales se incorporan dentro del genoma de virus o
L
y bacterianos bacterias. Cuando se inyectan estos agentes infecciosos alterados producen inmunidad
contra sí mismos y contra los antígenos que codifican.

Acidos nucleicos Los ADN y ARN que cifran antígenos tumorales instan a las células normales que empie-
cen a producir tales antígenos.

mutaciones genéticas que transforman
genes normales en genes promotores de
cáncer. Se está confeccionando la lista
de genes asociados al cáncer, conocidos
como oncogenes y genes supresores.
Y, por supuesto, los tumores humanos
causados por virus, tal como el cáncer
de cuello del útero, son los objetivos
inmediatos de las terapias fundadas en
la vacunación.
Lo mismo que acontece con las te­
ra­pias fundadas en anticuerpos mono­
clo­nales, contamos ya con más terapias
basadas en vacunas que las que puedan
someterse a ensayo en los pa­cientes.
Y aunque la medicina posee dilatada
experiencia en la vacuna­c ión contra
enfermedades infecciosas, queda toda­
vía mucha tierra por roturar. Las va­
cunas con células enteras, modificadas
o no por ingeniería genética, dejarán
probablemente paso a las vacunas
que contengan antígenos tumo­rales
definidos. Además, debido a que las
vacunas peptídicas son fáciles de sin­
tetizar, han pasado a primer plano en
los ensayos clínicos. En los prime­ros
tests se observaron algunas regre­siones
tumorales. Algunos inmunólo­gos del
cáncer piensan que las proteínas ente­

4. LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZADA muestra una
sección de la parte superior del torso de un hombre de 41
años, antes y después del tratamiento de un linfoma con el
anticuerpo anti-CD20 unido a un radionúcleo. Los círculos
grandes en negro son los pulmones. A pesar de una quimio-
terapia precoz, el paciente sufrió una enfermedad exten­sa,
determinada por un gran ensanchamiento de los ganglios lin-
fáticos (izquierda). Después de un tratamiento único con el
anticuerpo CD20 (derecha), toda la patología desapareció. El
paciente continúa en remisión completa después de 2 años.

58
ras serán más efica­ces que las vacunas
peptídicas porque pueden provocar al
sistema inmu­nitario con un repertorio
de péptidos diferentes.
No hemos terminado todos los posi­
bles enfoques inmunoterapéuticos. Hay
otro más en el que labora la investi­
gación. Hablamos de la inmunoterapia
adoptiva, en la que se estimula la res­
puesta de las células T mediante la ex­
posición de las mismas a los antígenos
tumorales o a las células cancerosas en
el laboratorio, y, luego, se inyectan, en
los pacientes, poblaciones de células
tratadas. A diferencia de los estudios
con ratones endogámicos donde las
células T de un ratón pueden trasplan­
tarse a otro de la misma cepa, en el ser
humano las células T de un individuo
serían rechazadas por otro. Por esa ra­
zón los pacientes tienen que ser, a un
tiempo, donantes y receptores de sus
linfocitos T.
La inmunoterapia adoptiva podría
resultar ideal cuando nos hallamos
ante tumores e infecciones víricas de
pacientes cuyo sistema inmunitario ha
quedado mermado por la enfermedad
o la propia terapia. Sea el caso de los
leucémicos. Antes de recibir el trans­
plante de médula ósea, se les ha some­
tido a dosis masivas de radio y quimio­
terapia para destruir todas las células
leucémicas. Esas sesiones dejan, a los
enfermos, inmunosuprimidos y muy
vulnerables a las infecciones de cito­
megalovirus (CMV) y otros. Pero hay
ahora indicios de que la inyección de
células T específicas de citomegalovirus
mitiga el riesgo de infección por CMV
en los sujetos trasplantados. Además,
mediante la simple inyección de linfo­
citos procedentes de donantes normales
pueden provocarse regresiones drásticas
de linfomas, originados por virus, en
pacientes receptores de transplantes.
Puesto que tales células inmunitarias
se han ahorrado los efectos de los fár­
macos inmunosupresores, mantienen
su plena capacidad para combatir las
células del linfoma.
A pesar de las esperanzas depositadas
en la inmunoterapia, se ciernen todavía
oscuros nubarrones sobre las posibili­
dades reales de domeñar el cáncer por
mecanismos inmunitarios. Las células
neoplásicas son maes­tras en el arte del
engaño y el camuflaje, lo que les per­
mite evadir la identificación y el ataque
por el sistema inmunitario.
Ante esa competición que libran
los mecanismos de huida de la célula
cancerosa y los mecanismos de control
inmunitarios, nada mejor que combatir
el cáncer desde diversos frentes. Se
están explorando distintas posibilida­
des: creación de vacunas que combinan
Así evaden los tumores
el posible ataque inmunitario
Alteración de sus características
Sometidas al acoso por el sistema inmunitario, las células tumorales
generan formas que carecen de rasgos necesarios para su destruc-
ción y reconocimiento por las células T, por otras células asesinas y
por los anticuerpos. Ese proceso de inmunoselección desemboca en
células tumorales libres de antígenos tumorales o antígenos mayores
de histocompatibilidad, que presentan antígenos tumorales al sistema
inmunitario. En las células tumorales pueden también faltar moléculas
coadyuvantes de la estimulación, que activan las células T, y las mo-
léculas indicadoras que se precisan para responder a las citoquinas,
tales como gamma-interferón, que instan la destrucción del tumor por
el sistema inmunitario.
Supresión de la respuesta inmunitaria
Las células tumorales pueden efectuar cambios en el huésped que
disminuyan o eliminen una respuesta inmunitaria eficaz contra ellas.
Se produce la inmunosupresión específica cuando las células tumorales
mandan señales inapropiadas o irrelevantes a las células T, reduciendo
su número o capacidad de respuesta. La inmunosupresión no específica
viene causada por otros metabolitos de las células tumorales, tales
como TGF-beta, fármacos antocancerosos o radioterapia.
Escondiéndose de la respuesta inmunitaria
Las reacciones inmunitarias son menos eficaces o no se presentan en
determinadas zonas del organismo, por ejemplo en el cerebro; cuando
tal acontece, los tumores evaden el sistema inmunitario. Además un
denso tejido estromal, consistente en tejido conectivo, puede apantallar
las células tumorales ante la función de reconocimiento, y destrucción
consiguiente, del sistema inmunitario.
Aprovechando la ignorancia del sistema inmunitario
Las células tumorales podrían desarrollarse sin provocar ninguna res-
puesta inmunitaria. Pero se puede generar una respuesta inmunitaria
eficaz cuando se inmuniza contra antígenos tumorales, lo que revela que
la capacidad potencial de un ataque inmunitario no siempre se activa.
Adelantándose a la respuesta inmunitaria
Las células tumorales pueden proliferar con una celeridad tal, que
la respuesta inmunitaria no consiga llegar a tiempo para impedir su
crecimiento.
varios antígenos (vacunas polivalen­ que pagar algún tipo de tributo en
tes), combinación de inmunoterapia forma de enfermedad autoinmunitaria
fundada en anticuerpos e inmunote­ a cambio de obtener una eficaz vacuna
rapia fundada en vacunas, combina­ contra el cáncer.
ción de inmunoterapias específicas y
no específicas, amén de otras terapias
anticancerosas.
Tampoco pueden dejarse de lado BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
otros obstáculos potenciales. Según se
Biologic Therapy of Cancer. Di­
ha señalado a propósito de los anti­ rigido por V. T. DeVita, Jr. et al.
cuerpos, las vacunas contra el cáncer Lippincott-Raven, 1994.
podrían dañar en cierta medida los teji­ Monoclonal Antibodies. J. P. Mach
dos normales. Hay patologías, como las en Oxford Textbook of Oncology,
enfermedades autoinmunitarias, que se vol. 1. Dirigido por J. Peckham,
originan cuando el sistema inmunitario M. Pinedo y U. Veronesi. Oxford
se revuelve contra los tejidos norma­ University Press, 1995.
les del propio organismo; acontece ese Cancer Therapy with Radiolabeled
fenómeno en la artritis reumatoide, la Antibodies. Dirigido por David M.
esclerosis múltiple y ciertas formas de Goldenberg, CRC Press, 1995.
enfermedades renales. Quizá tengamos
59
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