XXXII poglavlje

Mitohondrijske encefalomioneuropatije

Bolesti mitohondrija predstavljaju klinički, histološki, biohemijski i genetički

heterogenu grupu oboljenja koja nastaju kao posledica strukturnih, biohemijskih ili
genetičkih poremećaja mitohondrija. Najuopštenije shvatanje njihove patogeneze je da je
reč o progresivnom smanjenju kapaciteta mitohondrija da proizvode adenozin trifosfat
(ATP), što remeti energetske potencijale ćelija i, najzad, može da izazove njihovo
oštećenje.
U mitohondrijama, kao glavnom izvoru energije u svim humanim tkivima,
odigravaju se brojni metabolički procesi (beta-oksidacija masnih kiselina, Krebsov
ciklus, ciklus ureje), ali je sa energetskog aspekta najznačajniji transportni lanac elektrona
(respiratorni lanac ili sistem oksidativne fosforilacije), koji se nalazi u unutrašnjoj
membrani mitohondrija i sastoji se iz 5 multikomponentnih enzimskih kompleksa.
Pored jedarnog genoma, ćelije sisara imaju i mitohondrijski genom (popularno
nazivan i 25. hromozom), koji čini od nekoliko do 10 kopija malih, kružnih
dvolančanih molekula dezoksiribonukleinske kiseline (mtDNK) po svakoj mitohondriji.
Mitohondrijski genom se gotovo ekskluzivno nasleđuje od majke (maternalno
nasleđivanje), obzirom da tokom formiranja zigota iz jajne ćelije i spermatozoida
praktično sve mitohondrije potiču iz jajne ćelije. Svaka ćelija sadrži stotine mitohondrija,
a time i hiljade kopija mtDNK, koje se tokom deobe nepravilno raspoređuju u sestrinskim
ćelijama. Druga karakteristike mtDNK je velika učestalost mutacija ili heteroplazmija, tj.
uporedno postojanje i normalne i mutirane mtDNK u istoj ćeliji. U normalnim stanjima,
ćelija sadrži samo nemutiranu mtDNK (homoplazmija). Kliničko ispoljavanje patogenih
mutacija mtDNK zavisi od relativne proporcije mutiranog u odnosu na normalni
mitohondrijalni genom. Izgleda da je potreban neki kritički minimum broja mutiranih
molekula mtDNK da bi se energetski metabolizam dovoljno poremetio da uzrokuje
disfunkciju nekog tkiva ili organa (tzv. efekat praga). Sam prag u pojedinim tkivima ili
organima zavisi od njihove osetljivosti na poremećaje oksidativnog metabolizma: dok
učestalost mutiranih formi mtDNK od 70%-90% može da bude bez ikakvih kliničkih
manifestacija u jetri, isti procenat u mozgu ili mišićima izaziva ozbiljna oštećenja. Od 80
proteina koji su uključeni u pet kompleksa respiratornog lanca, 13 kodira mtDNK, čime
značaj mutacija mtDNK u poremećajima oksidativne fosforilacije postaje jasan. Opisano
je preko 100 patogenih mutacija ili drugih poremećaja mtDNK. Međutim, obzirom da
85% mitohondrijalnih proteina kodira jedarna DNK, velika grupa mitohondrijalnih
poremećaja nije posledica mutacija u mitondrijskom, već u jedarnom genomu.
U širokom spektru kliničkih ispoljavanja (Tabela 119), najviše je zastupljena
simptomatologija tkiva i organa sa velikim energetskim potrebama, kakvi su nervni
sistem i mišići, pa kao posebnu grupu izdvajamo mitohondrijske encefalomioneuropatije.
Postoje relativno jednostavna klinička pravila na osnovu kojih treba da
posumnjamo na mitohondrijske encefalomioneuropatije:
(i) anamnestički podaci o prethodnim, ponavljanim spontanim pobačajima ili
ranoj neonatalnoj smrti, postojanje šećerne bolesti, moždanog udara, migrene ili srčanih
bolesti u porodici, čije stablo ukazuje na maternalni tip nasleđivanja. Majka, koja je
nosilac patogene mutacije mtDNK, prenosi tu mutaciju na svu svoju decu (kćerke i
sinove), ali će jedino kćerke dalje prenositi ovaj poremećaj na svoje potomke. Postoje i
izuzeci od ovog opšteg pravila.
(ii) Pojava naizgled nepovezanih multisistemskih problema (npr. česta je
kombinacija kliničke ili subkliničke zahvaćenosti nervnog tkiva, mišića, oka, srčanog
mišića, slušnog sistema, jetre i bubrega) (Tabela 119). Kada se javi grupa specifičnih
kliničkih simptoma (npr. nizak rast sa senzorineuralnom gluvoćom, oftalmoplegija sa
ptozom, migrena i šećerna bolest) udružena sa znacima miopatije ili poremećajima
nervnog sistema, koje ne možemo da svrstamo u neku sindromsku kategoriju, govorimo o
verovatnoj bolesti mitohondrija.
(iii) Pojava retkih kliničkih situacija tipa moždanog udara kod dece i mlađih
osoba, hronične oftalmoplegije i dr.
(iv) Istovremena kombinacija miopatije i neuropatije.
(v) Tranzitorno pogoršanje postojećih simptoma (npr. konvulzivni napadi, laktička
acidoza i dr.) ili, kod naizgled zdravih osoba, privremeno ispoljavanje izraženog zamora i
osećaja slabosti tokom različitih bolesti, posebno ukoliko su praćene febrilnošću, trauma
ili operativnih zahvata, koje se vremenom vraća na normalu.
 (vi) U dužem periodu praćenja nastupa pad funkcionalnih sposobnosti pacijenata
sa bolestima mitohondrija.
Postoje i klinički definisani sindromi, sa najčešće precizno utvrđenim mutacijama
mtDNK, čija kombinacija simptoma omogućava lakšu dijagnozu (Tabela 120).
Najzad, mitohondrije imaju važnu ulogu u procesu starenja i različitim
neurodegenerativnim bolestima (Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest,
Friedreichova ataksija i dr.).
Među dijagnostičkim postupcima ističe se određivanje piruvata i laktata u serumu
i likvoru, čije su koncentracije obično povećane, dok se sa fizičkim naporom po pravilu
neproporcionalno povećavaju koncentracije laktata. Mlečna kiselina je završni proizvod
anaerobnog metabolizma piruvata, pa se patološka laktička acidoza javlja u slučaju
poremećaja oksidativnog metabolizma, kao što je slučaj u bolestima mitohondrija. U
likvoru mogu biti povećane koncentracije proteina. Vrednosti kreatin kinaze u serumu su
normalne ili lako povećane. Elektrokardiografija u nekim sindromima (npr. Kearns-
Sayreov sindrom; Tabela 120) ukazuje na probleme srčanog provođenja.
Elektromioneurografijom (EMNG) se nalazi normalan ili miopatski nalaz u mišićima,
dok brzine provođenja u motornim i senzitivnim vlaknima mogu biti blago usporene.
Ključni dijagnostički postupci su DNK analiza i biopsija mišića. Na bojenju po Gomoriju
nalaze se tzv. krpasta mišićna vlakna (red-ragged fibers), koja karakteriše
subsarkolemalna akumulacija abnormalnih mitohondrija, koje se boje crveno na osnovi
plavih miofibrila. Radi se o kompenzatornoj proliferaciji mitohondrija, koje su uvećane,
sa abnormalnim kristama i parakristalnim inkluzijama (Slika 178).
Savremeni pristup lečenju bolesti mitohondrija obuhvata praćenje obolelih i
asimptomatskih članova porodice u cilju sprečavanja mogućih komplikacija, te
simptomatsku terapiju tipa hirurške korekcije ptoze, regulacije srčanih poremećaja,
gastrostome i sl. Farmakološku terapiju čine molekuli koji su kofaktori u respiratornom
lancu mitohondrija ili jedinjenja za koja verujemo da mogu pospešiti oksidativnu
forforilaciju, mada jasni klinički dokazi njihove efikasnosti ne postoje (koenzim Q10,
vitamin K, tiamin, folati, vitamin C, sukcinat, L-karnitin, kreatin, menadiol, idebenon,
dihloracetat).
Tabela 119. Kliničke manifestacije bolesti mitohondrija

Poremećaji nervnog sistema Mentalna retardacija i demencija

Mioklonus i generalizovani konvulzivni napadi
Glavobolje slične migreni
Epizode slične moždanom udaru kod mladih
Ataksija
Distonija
Parkinsonizam
Poremećaj vida
Gluvoća
Spinalna mišićna atrofija
Polineuropatija
Neuropatija optičkog nerva
Povišeni proteini u likvoru
Mišići Progresivna eksterna oftalmoplegija
Proksimalna slabost mišića
Nepodnošenje fizičkih napora, zamor, bolovi u mišićima
Rabdomioliza, mioglobinurija
Miopatija sa krpastim mišićnim vlaknima
Oko Retinitis pigmentosa
Katarakta
Srce Hipertrofička ili dilataciona kardiomiopatija
Poremećaji provođenja
Endokrini sistem Mali rast
Šećerna bolest
Hipogonadizam
Hipoparatireoidizam
Koža Multipli lipomi
Ihtioza
Tabela 120. Specifični klinički sindromi u okviru bolesti mitohondrija
Entitet
Infantilna miopatija i
laktička acidoza (letalna i
neletalna forma)
Hronična progresivna
eksterna oftalmoplegija
Kearns-Sayreov sindrom
Leberova hereditarna
optička neuropatija
Mitohondrijska
encefalomiopatija sa
laktičkom acidozom i
epizodama sličnim
moždanom udaru (MELAS)
Mioklonička epilepsija sa
krpastim mišićnim
vlaknima (MERRF)
Klinička slika
Hipotonija u prvoj godini
života, teškoće u ishrani,
respiratorni problemi
Eksterna oftalmoplegija i
obostrana ptoza
Progresivna eksterna
oftalmoplegija sa početkom
pre 20. godine života,
pigmentna retinopatija, plus
jedno od: proteinorahija >
1g/L, cerebelarna ataksija i
blok provođenja srca
Subakutno, bezbolno,
obostrano slabljenje vida, sa
predominantnim
zahvatanjem muškaraca
(4:1) i početkom pre 24.
godine
Nakon normalnog motornog
i kognitivnog razvoja, pre
40. godine javljaju se
epizode slične moždanom
udaru, epileptički napadi,
ciklično povraćanje,
glavobolje slične migreni,
laktička acidoza
Mioklonička epilepsija,
miopatija, cerebelarna
ataksija
Dopunski nalazi
Letalna forma može da bude
udružena sa
kardiomiopatoijom i/ili
Toni-Fanconi-Debreovim
sindromom
Blaga proksimalna slabost
mišića
Obostrana gluvoća,
miopatija, disfagija, šećerna
bolest i
hipoparatireoidizam,
demencija
Distonija
Srčani preekscitacijski
sindrom
Šećerna bolest,
kardiomiopatija, obostrana
gluvoća, pigmentna
retinopatija, cerebelarna
ataksija
Demencija, optička atrofija,
obostrana gluvoća,
pigmentna retinopatija,
periferna neuropatija,
spasticitet, multipli lipomi
Naslov slike:

Slika 178. Klasičan patohistološki izgled krpastog mišićnog vlakna sa

subsarkolemalnim nagomilavanjem abnormalnih mitohondrija