Sie sind auf Seite 1von 15

XXXXII poglavlje

Sindromi oštećenja neuromišićne transmisije

Neuromišićna spojnica se sastoji iz presinaptičkog nervnog završetka, sinaptičke


pukotine i postsinaptičke mišićne membrane (Slika 244). Transmiter u neuromišićnoj spojnici
je acetil-holin (ACh). Kada nervni impuls koji se širi duž motornog nerva dospe do nervnog
završetka, dolazi do influksa jona kalcijuma i posledičnog oslobađanja ACh. Acetilholin se
vezuje za nikotinski acetilholinski receptor (nAChR) na postsinaptičkoj membrani, izaziva
depolarizaciju mišićne membrane i obezbedjuje nastanak mišićne kontrakcije. Proces
neuromišićne transmisije se prekida hidrolizom ACh od strane enzima acetilholinesteraze
(AChE) i difuzijom ACh iz sinaptičkog prostora.
Svaki poremećaj u stvaranju, vezikularnom skladištenju ili oslobađanju ACh
(presinaptički nivo), u količni i aktivnosti AChE (sinaptički nivo) ili poremećaj na nivou
nAChR ili drugih proteina postsinaptičke membrane (postsinaptički nivo), može dovesti do
oštećenja neuromišićne transmisije, što za posledicu ima slabost i zamorljivost različitih
mišićnih grupa.
U odnosu na način nastanka ovi poremećaji mogu biti nasledni (kongenitalni
mijastenični sindromi) ili stečeni (Tabela 151).

Kongenitalni mijastenični sindromi

Ovoj grupi bolesti pripadaju retki, nasledni poremećaji neuromišićne spojnice, koji po
svom kliničkom ispoljavanju veoma liče na stečenu autoimunu mijasteniju gravis. U odnosu na
mesto defekta oni mogu biti presinaptički, sinaptički i postsinaptički (Tabela 151). Znaci
bolesti su najčešće prisutni već na rođenju ili u periodu ranog detinjstva, a znatno ređe se
javljaju kasnije, povremeno čak i u odraslom dobu. Ne retko, bolest može početi i intrauterino,
kada se već na rođenju kod novorođenčeta registruju kontrakture. Bolest po pravilu nema
progresivan tok. Klinički se najčešće manifestuje ptozom, oftalmoparezom ili slabošću mišića
ekstremiteta koja se potencira u toku zamaranja. Ovi bolesnici su izuzetno retko vitalno
ugroženi. Kod bolesnika sa kongenitalnim mijasteničkim sindromima antitela na nAChR su
uvek negativna, što ovu grupu jasno razlikuje od stečenih autoimunih formi, neonatalne i
juvenilne mijastenije gravis. Postojanje više od jednog obolelog člana u porodici olakšava
dijagnozu kongenitalnog mijasteničnog sindroma. Tip nasleđivanja je najčešće autosomno
recesivni. Tačna dijagnoza kongenitalnih mijasteničkih sindroma je izuzetno važna da bi se
izbeglo lečenje ove dece imunosupresivnom terapijom i temiktomijom, koja s obzirom na
naslednu, a ne autoimunu prirodu poremećaja, u ovoj grupi bolesti nema opravdanja.
Ove poremećaje treba odvojiti od tranzitorne neonatalne mijastenije. Naime, 10%-20%
dece koje rode majke obolele od stečene autoimune mijastenije gravis na rođenju imaju
hipotoniju i probleme sa gutanjem tečnosti, a manji broj i sa disanjem. Ovi problemi traju samo
nekoliko dana, retko preko 2 nedelje, i potom nestaju. Epizode neonatalne mijastenije se delom
objašnjavaju pasivnim prenosom antitela sa majke na dete.

Stečeni poremećaji neuromišićne transmisije

Stečeni poremećaji neuromišićne spojnice takodje obuhvataju heterogenu grupu


oboljenja (Tabela 151). Na presinaptičkom nivou najčešći su botulizam i Lambert-Eatonov
mijastenčni sindrom, a na postsinaptičkom nivou stečena autoimuna mijastenija gravis.

Botulizam

Trovanje botulinskim toksinom (botulizam) najčešće nastaje nakon uzimanja termički


nedovoljno obrađene hrane kontaminirane botulinskim egzotoksinom (riba, kobasice, hrana iz
konzervi) ili kod same infekcije Clostridiumom botulini. Toksin sprečava oslobađanje ACh iz
nervnog završetka i time dovodi do presinaptičkog bloka neuromišićne transmisije. Klinički
znaci bolesti nastaju 24-48 časova nakon unosa toksina. Gastrointestinalne smetnje su praćene
mišićnim slabostima koje po pravilu imaju silazni tok: prvo se javlja paraliza akomodacije,
dvoslike i ptoza, zatim paraliza mekog nepca sa disfagijom i dizartrijom, a kasnije slabost
mišića ruku i, na kraju, nogu. Uporedo, javljaju se i vegetativni znaci: suva, zažarena usta i
lice, široke, nereaktivne zenice, opstipacija i ileus. U 5-10% bolesnika ishod može biti fatalan,
dok se ostali oporave u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko meseci.
Dijagnoza se potvrdjuje analizom seruma i stolice bolesnika na prisustvo botulinskog
toksina.
Važno je ove bolesnike smestiti u jedinice intenzivne nege, gde je, u slučajevima
respiratorne insuficijencije, moguća primena asistirane ventilacije. Lečenje trovalentnim
antitoksinom može biti od koristi u pojedinačnim slučajevima, ali je često praćeno ozbiljnim
neželjenim efektima.

Lambert-Eatonov mijastenični sindrom

Lambert-Eatonov sindrom predstavlja relativno retko oboljenje koje se najčešće javlja


kod starijih muškaraca. Kod 60-70% bolesnika to je paraneoplastična bolest, najčešće udružena
sa mikrocelularnim karcinomom bronha, ređe sa karcinomom ovarijuma, kolona i dr., dok je
kod preostalih 30-40% bolesnika čisto autoimune prirode. Autoimunu osnovu Lambert-
Eatonovog mijasteničkog sindroma potvrdjuje udruženo javljanje ove bolesti sa drugim
autoimunim oboljenjima, kao što su Hashimotov tireoiditis, vitiligo, perniciozna annemija i dr.
U njegovoj osnovi je poremećaj neuromišićne transmisije uzrokovan antitelima prema
naponsko-zavisnim kanalima za jone kalcijuma na presinaptičkom nervnom završetku.
Njihovo vezivanje uzrokuje smanjeno oslobadjanje ACh na nivou nervnomišićne spojnice i
vegetativnih ganglija.
U kliničkoj slici dominira slabost i zamorljivost pre svega proksimalnih mišića
ekstremiteta, a redje i mišića inervisanih kranijalnim nervima. Mišićni refleksi su sniženi ili
ugašeni, a često su prisutne i parestezije u šakama i stopalama, bolovi i ukočenost mišića.
Slabost se lako poboljšava nakon kraćeg fizičkog opterećenja, a izrazito pogoršava sa
produženjem fizičke aktivnosti. Ipak, specifičnost kliničke slike Lambert-Eatonovog
mijasteničkog sindroma u odnosu na mijasteniju gravis predstavlja prisustvo znakova
vegetativne disfunkcije: izrazita suvoća usta, smanjeno znojenja, opstipacija, impotencija,
ortostatska hipotenzija i dr. Ovi simptomi i znaci posledica su smanjenog oslobađanja ACh na
nivou parasimaptičkih ganglija.
Dijagnoza bolesti se postavlja klinički, a potvrdjuje elektrofiziološki i imunološki.
Elektrofiziološki se nalazi niska amplituida prvog evociranog potencijala mišića, a pri
visokofrekventnoj stimulaciji (>10Hz) registruje se porast veći od 100%. Analizom seruma
većeg broja bolesnika nalaze se antitela na naponsko-zavisne kanale za jone kalcijuma.
Kod najvećeg broja bolesnika Lambert-Eatonov mijastenički sindrom je hronična
bolest, sa veoma retkim remisijama. Kod paraneoplastičnog Lambert-Eatonovog mijasteničkog
sindroma prognoza zavisi od uspešnosti lečenja malignog oboljenja. Simptomatska terapija
obuhvata preparate koji povećavaju oslobađanje ili dejstvo ACh. Lek izbora je 3,4-
diaminopiridin, posebno ako se kombinuje sa inhibitorima enzima acetilholin esteraze(AChE).
Kod autoimunog Lambert-Eatonovog mijasteničkog sindroma primenjuje se imunosupresivna
terapija po istim principima kao kod mijastenije gravis.

Stečena autoimuna mijastenija gravis

Stečena autoimuna mijastenija gravis (u daljem tekstu: mijastenija gravis) je organ-


specifično autoimuno oboljenje u kome antitela na nAChR uzrokuju postsinaptički blok
neuromišićne transmisije i dovode do patološke zamorljivosti i slabosti mišića. Smatra se da
senzibilizacija na nAChR verovatno nastaje unutar timusa, što potvrdjuju česte timusne
abnormalnosti kod bolesnika sa mijastenijom gravis (kod 10-15% tumor timusa, timom, kod
60-80% timusna hiperplazija, i kod svega 15-20% normalan ili atrofičan timus) i pozitivan
učinak timektomije kod ovih bolesnika. Antitela usmerena prema nAChR ostvaruju svoje
dejstvo trojako: (a) blokadom vezivanja ACh za nAChR, (b) ubrzanom razgradnjom receptora i
(c) aktivacijom sistema komplementa (Slika 245), što za posledicu ima destrukciju
postsinaptičke membrane i smanjenje broja nAChR. Aktivacija sistema komplementa
predstavlja najvažniji način delovanja anti-nAChR antitela.
Klinička slika. Osnovne kliničke karakteristike mijastenije gravis su (a) promenljiva
slabost i prekomerna zamorljivost pojedinih ili svih skeletnih mišića i (b) pogoršavanje takve
slabosti tokom produžene ili ponavljane aktivacije mišića, odnosno izvesno poboljšanje nakon
odmora.
U početku je bolest obično blaga i pokazuje tipične dnevne varijacije. Simptomi su
odsutni ili blagi u jutarnjim časovima i nakon odmora, a potenciraju se u toku dana, posebno u
večernjim satima. Bolest najčešće počinje znacima zahvaćenosti očnih mišića, da bi u kasnijem
toku u oko 80% zahvatila i druge mišićne grupe, dobijajući svoj generalizovani oblik.
Senzibilitet i mišićni refleksi su očuvani, a atrofije mišića se sreću kod manje od 10% bolesnika
i znak su veoma uznapredovalog procesa na postsinaptičkoj membrani određenih mišića. U
kliničkoj slici najčešče su prisutni spuštanje kapaka i pojava dvoslika, slabost i zamorljivost
mišića za žvakanje, otežan, često nazalan govor, otežano gutanje sa zagrcnjavanjem i
vraćanjem tečnosti na nos, slabost mišića vrata sa otežanim održavanjem glave u uspravnom
položaju, slabost mišića jezika sa otežanim izgovaranjem reči, smetnje sa disanjem, slabost i
patološka zamorljivost mišića ruku i nogu sa otežanim obavljanjem dnevnih aktivnosti
(češljanje, pranje kose, brijanje, penjanje u autobus, ustajanje sa stolice i dr.).
U odnosu na kliničke manifestacije mijastenije gravis široko je prihvaćena klasifikacija
prikazana na Tabeli 152.
Dijagnoza mijastenije gravis se postavlja na osnovu tipične kliničke slike i kliničkih
testova zamaranja, a potvrdjuje različitim testovima. U tzv. farmakološkim testovima
(prostigminski i tenzilonski test) se koriste lekovi koji inhibiraju AChE, enzim koji razgrađuje
ACh. U tenzilonskom testu (edrofonijum hlorid) se edrofonijum (2-10 mg) daje i.v. sporo,
tokom 10 sekundi, uz dostupnost atropina (1 mg i.v. uz eventualno ponavljanje ako je
neophodno) da bi se reagovalo na neželjene muskarinske efekte (mučnina, bradikardija).
Efekat se ispoljava kao bitno poboljšanje prethodno verifikovane mišićne slabosti već nakon
30 sekundi, ali traje kratko (oko 3 minuta) (Slika 246). U drugom, prostigminskom testu (1,5
mg prostigmina neostigmina i.m.) efekat nastupa nakon 15-20 minuta, ali traje duže (2-3
sata).
U elektrofiziološkim testovima se konstatuje smanjenje amplitude mišićnog akcionog
potencijala za preko 15% pri niskofrekventnoj repetitivnoj stimulaciji nerva (do 3 Hz) (Slika
247a). Elektromiografijom pojedinačnog mišićnog vlakna (mikroelektromiografija) se prati
varijabilnost intervala akcionih potencijala iz dva pojedinačna mišićna vlakna koja pripadaju
istoj motornoj jedinici (fenomen «jittera»; Slika 247b) i ukoliko je ta vremenska razlika veća
od 50 sec smatra se da je nalaz patološki i govori u prilog poremećaja neuromišićne
transmisije. Čak i u blagim slučajevima mijastenije gravis ova metoda otkriva poremećaj u
preko 95% bolesnika.
Imunološki testovi se prvenstveno odnose na nalaz povišenog titra antitela na nAChR u
serumu bolesnika. Ova antitela su prisutna kod oko 90% bolesnika sa generalizovanom
formom i kod oko 50% bolesnika sa očnom formom bolesti. Pozitivan nalaz potvrđuje
dijagnozu mijastenije gravis, ali je negativan nalaz ne isključuje. Bolesnici bez anti-AChR
antitela u serumu nazvani su «seronegativni» bolesnici.
U dijagnostističkom postupku obavezna je i radiološka eksploracija prednjeg
medijastinuma, u cilju otkrivanja timoma ili uvećanog timusa (Slika 248), što takodje utiče na
odluku o daljem lečenju bolesnika.
Lečenje. U lečenju mijastenije gravis postoje dva osnovna terapijska usmerenja:
simptomatska terapija, kojom se poboljšava snaga mišića, bez uticaja na tok same bolesti, i
kauzalana terapija, kojom se deluje na uzrok bolesti i menja njen dalji tok. Simptomatska
terapija obuhvata primenu antiholinesteraznih lekova koji svoje dejstvo ostvaruju privremenom
inhibicijom enzima AChE, što uzrokuje nakupljanje i produženo delovanje ACh u sinapsi i
punu aktivaciju svih raspoloživih nAChR (npr. piridostigmin). Ekscesivno visoke doze mogu
uzrokovati holinergičku krizu (agitiranost, pogoršana slabost, povećano znojenje i sekrecija
pljuvačke, povećana bronhijalna sekrecija, dispneja, mučnina, abdominalni grčevi, glavobolja,
konvulzije i dr.), kada je potrebno privremeno prekinuti njihovu primenu i dati atropin.
Kauzalna terapija obuhvata primenu timektomije i lekova kojima se postiže
imunosupresvni i imunomodulatorni efekat. Timektomija je metoda izbora u lečenju svih
bolesnika sa timomom, kao i svih mlađih bolesnika (<55 godina) sa generalizovanom,
seropozitivnom formom mijastenije gravis. Poboljšanje se registruje kod oko 85% bolesnika,
ali je ono najčešće odloženo i javlja se više meseci posle operacije.
Kod bolesnika kod kojih efekat antiholinesteraznih lekova i timektomije nije
zadovoljavajući i kod bolesnika sa tumorom timusa, obavezno je uvodjenje imunosupresivne
terapije. Lekovi prvog terapijskog izbora u ovim slučajevima su kortikosteroidi. Pravilno data
terapija kod oko 80% bolesnika dovodi do poboljšanja stanja. Doza leka se postepeno smanjuje
do doze održanja koja se određuje za svakog pojedinačnog bolesnika i potom daje narednih
meseci ili godina, a ponekad i čitavog života. U slučaju postojanja kontraindikacija za
uvođenje kortikosteroidne terapije, nedovoljnog učinka ili pojave neželjenih efekata lečenja,
potrebno je uvodjenje drugog imunosupresivnog leka (azatioprin, ciklosporin A ili mikofenolat
mofetil). Međusobno se ovi lekovi ne kombinuju, jer dati zajedno značajno povećavaju rizik od
maligniteta.
Pored ovoga postoje i privremeni terapijski postupci, kao što su terapijske izmene
plazme i intravenski imunoglobulini (IVIg), koji imaju brz, ali prolazan učinak i koji se pre
svega koriste u slučajevima akutnih pogoršanja bolesti, uvek kombinovano sa
imunosupresivnom terapijom.
Mijastenična kriza

Mijastenična kriza se definiše kao pogoršanje mijastenične slabosti koje je takvog


stepena da ugrožava život bolesnika. Kod bolesnika postoji respiratoprna insuficijencija,
najčešće udružena sa nemogućim žvakanjem i gutanjem. Lečenje se sprovodi isključivo u
jedinici intenzivne nege. Osnov terapije je respiratorna podrška (priključivanje bolesnika na
aparat za asistiranu ventilaciju) i aplikacija nazogastrične sonde radi dalje ishrane.
Antiholinesterazna terapija se obustavlja radi oslobađanja bolesnika od neželjenih
muskarinskih efekata, a kako je najčešći uzrok krize interkurentna infekcija, potrebno je što pre
uključiti i adekvatnu antibiotsku terapiju. Terapijski postupci, izmene plazme ili IVIg najčešće
doprinose brzom i uspešnom oporavku. U toku krize se nastavlja sa davanjem
imunosupresivnih lekova.
Tabela 151. Klasifikacija sindroma oštećene neuromićićne transmisije

Nasledni poremećaji Stečeni poremećaji


Presinaptički 1. Oštećenje sinteze ili vezikularnog 1. Intoksikacija ili infekcija
skladištenja ACh (Clostridium botulini, trovanje
2. Smanjenje broja sinaptičkih školjkama)
vezikula ACh 2. Lekovi (npr., aminoglikozidni
3. Smanjeno oslobađanje ACh antibiotici)
3. Lambert-Eatonov mijastenički
sindrom
Sinaptički Deficit ili odsustvo AChE Trovanje reverzibilnim i
ireverzebilnim inhibitorima AChE
(bojni otrovi)
Postsinaptički 1. Sindrom sporih kanala 1. Depolarizujući miorelaksansi
2. Sindrom brzih kanala 2. Blokirajući miorelaksansi
3. Primarni deficit AChR sa ili bez (kurare)
kinetske abnormalnosti 3. Stečena autoimuna mijastenija
4. Druga oštećenja gravis
ACh – acetilholin; AChE – acetilholin esteraza; AChR – acetilholinski receptor
Tabela 152. Klasifikacija stečena autoimune mijastenije gravis (prema: Osserman i sar., 1971)

Forma SAMG Karakteristike


Forma I - očna forma Zahvaćeni isključivo očni mišići

Forma IIA - blaga generalizovana Blaga generalizovana slabost, pošteda bulbarne i


Forma respiratorne muskulature, povoljan učinak
antiholinesteraznih lekova
Forma IIB - umereno teška Obavezna zahvaćenost bulbarnih i respiratornih
generalizovana forma mišića, nepotpun učinak antiholinesteraznih
Lekova
Forma III - akutna fulminantna forma Fulminantan razvoj bulbarne i respiratorne
slabosti u periodu kraćem od 6 meseci nakon
početka bolesti, česte krize i često prisustvo
timoma
Forma IV - kasna teška forma Razvoj akutne fulminantne simptomatologije
posle 2 ili više godina postojanja bolesti u
formi IIA ili IIB
Tekst slika

Slika 244. Shema neuromišićne spojnice

Slika 245. Osnovni mehanizmi delovanja antitela protiv nikotinskih acetilholinskih receptora
(nAChR) u stečenoj autoimunoj mijasteniji gravis:
1. blokada nAChR vezivanjem antitela za mesto vezivanja ACh;
2. ubrzana razgradnja nAChR;
3. aktivacija sistema komplementa Fab krakom antitela, što dovodi do lize membrane i
smanjenja broja nAChR

Slika 246. Tenzilonski test: (a) pre i (b) posle davanja tenzilona i.v.

Slika 247. Elektrofiziološko ispitivanje mijastenije gravis: (a) test neuromišićne


transmisije pri niskofrekventnoj repetitivnoj stimulaciji nerva uzrokuje smanjenje
amplitude akcionih potencijala mišića veće od 15%; (b) elektromiografija pojedinačnog
mišićnog vlakna sa fenomenom kašnjenja impulsa («jitter» > 60µs)

Slika 248. Kompjuterizovana tomografija sa i.v. kontrastom u mijasteniji gravis: (1)


(1)
atrofičan timus sa ostrvcima očuvanog timusnog tkiva; (2)
(2) hiperplastični timus; (3)
kalcifikovani timom
Nerve termina – Nervni završetak
Acetylcholine – Acetilholin
Muscle endplate – Postsinaptička membrana
Acetylcholine receptor – Acetilholinski receptor
Acetylcholinesterase – Acetilholinesteraza
VGCC – Napon-zavisni kalcijumski kanali

Slika 244
1

2.

3 3
3

Slika 245
a b

Slika 246
a

b BB
B

Slika 247
1 2 3

Slika 248