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2.

1 Base genética

La mutación en genes individuales es la base genética de los errores innatos del metabolismo. Una
mutación es el cambio del genoma humano (genes) que puede surgir por la exposición de virus,
bacterias patógenas, radiaciones UV, alimentos poco saludables y factores ambientales. Por lo
tanto, las mutaciones causan anormalidades en los genes (trastornos genéticos) que en
consecuencia resultan en enfermedades humanas heredadas. Según las leyes de herencia
mendelianas, toda la información genotípica se hereda de una generación a otra que determina las
características fenotípicas y genotípicas en los seres humanos. La mayoría de los IEM son
enfermedades de transmisión genética como resultado de la alteración en recesivo au-tosomal
(cromosomas no sexuales) o recesivo ligado al cromosoma X (cromosomas ligados al sexo). Los
trastornos de los genes se heredan como modo dominante o recesivo en los seres humanos [4].

Comprendamos el patrón de herencia. La figura 1.1 muestra el patrón de herencia autosómico


recesivo de una familia en la que el padre y la madre tienen dos genes portadores normales que se
transfieren a los niños. Las personas con una copia funcional y una copia no funcional del gen se
denominan portadores. Trastornos genéticos recesivos determinados por dos genes portadores,
uno hereda del padre y otro de la madre. Por lo tanto, la posibilidad de tener genes portadores en
el patrón de herencia autosómica es la siguiente:

1. El niño (A) será normal con un 25% de posibilidades de herencia

2. El niño (B y C) será portador al 50% como los padres, pero generalmente no presentará síntomas
y

3. El niño (D) tendrá un 25% de posibilidades de tener un trastorno hereditario cuando un


individuo recibe el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre.

3. IEM: consecuencias metabólicas

Comprendamos cómo la mutación genética afecta una vía metabólica a nivel bioquímico. Como
saben, el metabolismo es básicamente un proceso de producción y consumo de energía que sufre
una serie de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula. Se requieren vías metabólicas
para el mantenimiento del cuerpo humano en un estado saludable. Todos los eventos metabólicos
son impulsados por enzimas que son proteínas catalíticas y su función principal es acelerar la
velocidad de las reacciones bioquímicas, sin que se alteren durante ese proceso. Las enzimas
juegan un papel crucial en el metabolismo de los alimentos, como las proteínas, las grasas y los
carbohidratos. Si un error en el proceso metabólico normal debido a la deficiencia de una enzima
causa anormalidades metabólicas.

La figura 1.2 reveló la base bioquímica del defecto metabólico hereditario en el que un gen codifica
una enzima que cataliza un sustrato específico en productos en una ruta bioquímica. Por otro lado,
el gen está mutado y codifica una enzima que conduce a la formación de una enzima defectiva.
Como resultado, se produce un bloqueo metabólico en una ruta metabólica específica que resulta
en la elevación de la concentración de sustrato y la escasez de producto en las células [5].

Por lo tanto, las posibles consecuencias metabólicas de IEM son:


• Acumulación de un sustrato, • Acumulación de metabolitos intermedios, • Falta de un producto
esencial, • Interferir con la función metabólica normal.

Hasta ahora has estudiado las bases genéticas y las consecuencias metabólicas de los errores
innatos del metabolismo. Los trastornos de IEM se clasifican en función del defecto en enzimas
específicas implicadas en el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos, lípidos, purinas y
pirimidinas. Discutamos uno por uno.

4. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos.

Como sabes, los aminoácidos son el bloque de construcción de las proteínas. Los trastornos
metabólicos de los aminoácidos se definen por la acumulación de intermedios metabólicos que
causan daño específico a tejidos y órganos [6]. Los trastornos metabólicos de aminoácidos junto
con otras características se enumeran en la Tabla 1. Las reacciones químicas junto con las enzimas
involucradas en el catabolismo de fenilalanina y tirosina se muestran en la figura 1.3. Discutamos
los trastornos del metabolismo de los aminoácidos.

4.1 Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria es un error innato autosómico recesivo común de fenilalanina que conduce a


discapacidad intelectual si no se trata. La incidencia estimada de PKU 1 en 10,000 recién nacidos.
La fenilalanina es un aminoácido esencial, lo que significa que no puede sintetizarse en el cuerpo y
debe tomarse de la dieta. En PKU, el primer paso del catabolismo de fenilalanina se ve afectado
debido a la actividad catalítica defectuosa de la enzima fenilalanina hidroxilasa.

Causa

La causa principal de la PKU es la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, la primera enzima del


catabolismo de fenilalanina que convierte la fenilalanina en tirosina en las células (Fig. 1.4). Con la
deficiencia, la fenilalanina no puede convertirse en tirosina, lo que resulta en la acumulación de
fenilalanina en los tejidos [7].

Una vía secundaria (normalmente poco utilizada) implicada en la disminución de la concentración


de fenilalanina en la que se convierte en fenilpiruvato, que además se reduce u oxida para formar
fenilactato y fenilacetato, respectivamente. Tanto la fenilalanina como el fenilacetato se acumulan
en los tejidos y la sangre que pueden excretarse en la orina. De ahí el nombre de fenilcetonuria.

El olor característico a humedad de la orina se debe al acetato de fenilo, que genera sospechas
durante la infancia [8].

Síntomas clínicos

Sin una terapia efectiva, las personas afectadas con deficiencia de HAP, conocida como PKU clásica,
desarrollan anormalidades bioquímicas profundas e irreversibles como retraso mental y
disfunciones neurológicas, eccema en la vida temprana de los bebés. Pocos bebés pueden
presentar epilepsia, características similares al Parkinson y disminución de la pigmentación de la
piel y el cabello.

Diagnóstico
La estimación del nivel de fenilalanina en la sangre (generalmente por encima de 600 μmol / L) se
usa principalmente para detectar PKU. El nivel aumentado de fenilalanina y fenilpiruvato en sangre
y orina se analiza para confirmar la PKU mediante cromatografía de gases-espectrometría de
masas

Tratamiento

El diagnóstico temprano de PKU en la persona afectada es beneficioso para el tratamiento. Las


personas con PKU pueden recomendar restringir la ingesta de fenilalanina en la dieta para reducir
los efectos tóxicos de la acumulación de fenilalanina y mantener el nivel de fenilalanina (2-6 mg /
dL) en plasma. La terapia adyuvante con sapropterina también es útil para el tratamiento de la
PKU.

4.2 Alcaptonuria

La alcaptonuria es el primer error innato del metabolismo descubierto por Garrod. El incidente
estimado de alcaptonuria es de aproximadamente 2-5 por millón de nacimientos vivos.

Porque

Las personas afectadas con alcaptonuria tienen una actividad enzimática deficiente de la 1,2-
dioxigenasa homogenizada. Esta enzima metaboliza el ácido homogentisico en ácido
maleylacetoacético (Fig. 1.5).

La enzima deficiente conduce a una acumulación anormal de ácido homogentisico en sangre y


tejidos. El alto nivel de ácido homogentisico en los tejidos causa un síndrome que se llama
ocronosis. Hallazgos recientes informaron que la alcaptonuria ahora se considera una enfermedad
multisistémica a partir de la tercera década de la vida y se clasifica como una amiloidosis
secundaria [9,10]. En la exposición al oxígeno atmosférico, el ácido homogentisico de la orina se
convierte en compuesto coloreado [11] (Fig. 1.6).

Síntomas clínicos

La persona afectada muestra un nivel anormal de ácido homogentisico en el tejido del cartílago
que causó inflamación y artritis en las personas mayores (Fig. 1.7) [12].

Diagnóstico

El nivel de orina del ácido homogentisico se mide principalmente para el diagnóstico de


alcaptonuria. El nivel de excreción de HGA suele ser de aproximadamente 1-8 gramos por día en
los pacientes con alcaptonuria.

Tratamiento

Se recomienda la dieta con vitamina C y baja en proteínas para controlar la ocronosis reduciendo el
nivel de ácido homogentisico en los tejidos. La evaluación de recién nacidos y la terapia de
nitisinona oral también pueden ser útiles para el tratamiento de esta enfermedad.

4.3 Tirosinemia
La tirosinemia también es un trastorno genético metabólico del catabolismo de la fenilalanina, que
ocurre habitualmente en los recién nacidos. Este trastorno se debe a la ausencia o deficiencia de
enzimas involucradas en los múltiples pasos del catabolismo de fenilalanina y tirosina (consulte la
Fig. 1.4). La tirosinemia no tratada puede ser fatal para la vida [14].

Sin embargo, hay tres subtipos de tirosinemia:

Tirosinemia I

La falta de la enzima fulacetoacetato hidrolasa (FAH) con defecto genético hereditario resulta en la
enfermedad de tirosinemia. Esta enzima participa en el metabolismo de la tirosina que convierte el
ácido fucaril acetoacético en ácidos fumárico y acetoacético (Fig. 1.8). La deficiencia de esta
enzima, el ácido acetoacético de fumaryl y otros precursores intermedios se acumulan en el tejido
y el órgano causando enfermedades hepáticas y renales. Por lo tanto, también se llama tirosinemia
hepatorrenal.

Síntomas clínicos

Diarrea, vómitos, disfunción tubular renal, raquitismo resistente a la vitamina D, síntomas similares
a la porfiria intermitentes agudos (dolor abdominal, hallazgos neuropsiquiátricos y sensibles a la
luz), hipertensión, insuficiencia hepática progresiva e insuficiencia renal.

Tirosinemia II

Este trastorno es causado por la deficiencia de la enzima tirosina aminotransferasa, que cataliza el
primer paso en el catabolismo de la tirosina que forma el ácido ceto correspondiente, el ácido p-
hidroxifenil pirúvico (Fig. 1.9). La deficiencia de esta enzima conduce a la acumulación de la tirosina
en las células y la sangre.

Síntomas clínicos

La acumulación de tirosina puede afectar los ojos, la piel y el desarrollo mental. Esta enfermedad
comienza en la primera infancia. La queratitis persistente y la hiperqueratosis ocurren en los
dedos, las palmas de las manos y las plantas de los pies, retraso mental moderado.

Tirosinemia neonatal

Tirosinemia tipo III

Este trastorno se produce debido a la enzima defectuosa, la p-hidroxifenil piruvic hidroxilasa que
normalmente participa en la catalización del ácido p-hidroxifenil piruvico en ácido homogentiésico
(ver Fig. 2.0). La condición es más común en bebés prematuros.

Diagnóstico

La estimación de los metabolitos de succinilacetona y tirosina en sangre y orina establece el


diagnóstico definitivo de tirosinemia I y se distingue de otros tipos de tirosinemias.

Tratamiento
La restricción dietética de tirosina y fenilalanina con una dieta baja en proteínas puede ser útil para
controlar los síntomas clínicos de los tres tipos de tirosinemias. La droga, la nitisinona conocida
como NTBC, ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de la tirosinemia I.

4.4 Albinismo

El albinismo es otro trastorno hereditario congénito del metabolismo de aminoácidos en el que la


biosíntesis de melanina es defectuosa. La melanina es un pigmento de color ausente en ciertas
partes del cuerpo, como ojos, parches de piel y áreas del cabello. Normalmente, la melanina es un
polímero del aminoácido tirosina que da color a la piel, el cabello y los ojos [15].

Causa

El albinismo es causado por la mutación en un gen que codifica la enzima tirosina hidroxilasa. Esta
enzima convierte la tirosina en 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) (Fig. 2.1). La actividad deficiente de
esta enzima conduce al albinismo en el que falta la formación de melanina. Esta condición se
refiere a la hipomelanosis [16]. La piel pálida, los ojos rosados y las anormalidades visuales son
síntomas principales de esta enfermedad.

Síntomas clínicos

El albinismo puede afectar los ojos y la piel en bebés o personas. Esta condición se refiere al
albinismo oculocutáneo (OCA) que resulta en hipopigmentación del cabello, piel y ojos. Por lo
tanto, esta enfermedad conduce a una piel extremadamente pálida, mala visión y cabello blanco
[17].

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en el hallazgo bioquímico de hipopigmentación de la piel y el cabello. Las


pruebas genéticas moleculares del gen OCA están disponibles para el diagnóstico de albinismo.

Tratamiento

No hay tratamiento para el albinismo. Las personas albinas requieren rehabilitación visual, como
usar lentes recetados para corregir los errores de refracción, usar sombreros con bordes y lentes
oscuros o lentes de transición para reducir la incomodidad de la luz brillante y usar ropa protectora
para proteger la piel de la exposición al sol.

4.5 Defectos del ciclo de la urea

Este es un trastorno genético hereditario autosómico recesivo que afecta el ciclo de la urea. El
hígado es un órgano vital que desempeña un papel prometedor en la desintoxicación de los
desechos nitrogenados al formar la urea compuesta a través del ciclo de la urea. La urea es un
importante subproducto de eliminación de aminoácidos. La alteración en el ciclo normal de la urea
conduce a la acumulación de urea que causa toxicidad celular (Fig. 2.2). La incidencia estimada de
defectos del ciclo de la urea es de aproximadamente 1 de cada 8,000 nacimientos vivos y
generalmente ocurre en los primeros días de vida.

Causa
Los trastornos del ciclo de la urea (UCD) son causados por la ausencia total o defectuosa de
actividad catalítica de las primeras cinco enzimas involucradas en el ciclo de la urea [18]. Errores en
este ciclo, el cuerpo incapaz de desintoxicar el contenido de nitrógeno conduce a una acumulación
anormal de amoníaco y otros metabolitos precursores. Estas enzimas son:

• Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (CPS1)

• Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC)

• Deficiencia de ácido argininosuccínico sintetasa (ASS1)

• Deficiencia de ácido argininosuccínico liasa (ASL)

• Deficiencia de arginasa (ARG)

Un defecto en la enzima arginasa que resulta en argenimia, mientras que la ausencia de


argininosuccinasa y carbamoil fosfato sintasa I también puede causar acidemia argininosuccínica y
deficiencia de carbamoil fosfato I respectivamente [19].

Síntomas clínicos

Los bebés con un trastorno grave del ciclo de la urea son normales al nacer, pero desarrollan
rápidamente una condición de hiperamonemia que resulta en daño neurológico, coma con
síntomas de presentación como edema cerebral, letargo, anorexia, hiper o hipoventilación,
hipotermia, convulsiones, postura neurológica, La hiperamonemia a largo plazo es tóxica para los
seres humanos y produce retraso mental.

Diagnóstico

La medición del nivel elevado de amoníaco, arginina, arginosuccinato en plasma y ácidos oróticos
en la orina se utilizan para diagnosticar trastornos del ciclo de la urea.

Tratamiento

La modificación nutricional con una dieta baja en proteínas puede ayudar a controlar el nivel de
amoníaco en el cuerpo [20]. El fenilbutirato de sodio es el medicamento principal utilizado para
tratar los trastornos del ciclo de la urea. Este medicamento permite una vía alternativa para la
eliminación de nitrógeno del cuerpo. Si la medicina y el tratamiento nutricional fallaron, el
trasplante de hígado se convierte en una opción para el paciente de UCD.

4.6 Homocistinuria

La homocistinuria es un trastorno hereditario raro del metabolismo de la metionina.

Causa

Este trastorno resulta debido a la actividad deficitaria o la ausencia de enzima cistationina β-


sintasa involucrada en la degradación de la metionina. En el metabolismo normal, la metionina se
convierte en homocisteína, que además forma cistationina en presencia de cistationina β-sintasa,
como se muestra en la figura 2.3. Este defecto conduce a la acumulación de homocisteína en los
tejidos.
Síntomas clínicos

Alto nivel de homocisteína en las células que causa peroxidación lipídica, fibrosis y aterogénesis y
afecta los músculos, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso.

Diagnóstico

Estimación del nivel de homocisteína, homocisteína total, disulfuro mixto de homocisteína-cisteína


y plasma de metionina.

Tratamiento

La terapia con vitamina B6 (piridoxina), los suplementos de betaína, ácido fólico y vitamina B12 se
utilizan para controlar las anomalías bioquímicas, especialmente para controlar las
concentraciones plasmáticas de homocisteína y homocisteína y prevenir la trombosis.

4.7 Enfermedad por orina de jarabe de arce (MSUD)

MSUD es un trastorno hereditario de aminoácidos de cadena ramificada. Las personas afectadas


con MSUD tienen un gen defectuoso heredado de su familia.

Causa

La deficiencia metabólica de la enzima de cadena ramificada, la α-cetoácido deshidrogenasa, causa


MSUD en la cual el cuerpo no puede descomponer los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA):
leucina, isoleucina y valina. Esto conduce a la acumulación de cetoácidos en los tejidos y en la
sangre, lo que resulta en un problema metabólico. MSUD también se llama cetoaciduria de cadena
ramificada.

Síntomas clínicos

MSUD se caracteriza por la orina de olor dulce, con un olor similar al del jarabe de arce. Las
características bioquímicas incluyen trastorno neurológico, mala alimentación, vómitos,
deshidratación, letargo, hipotonía, cetoacidosis, hiperamonemia, pancreatitis y coma.

Diagnóstico

La estimación bioquímica de los niveles plasmáticos de BCAA, alo-isoleucina y los niveles de orina
de hidroxiácidos y cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) son los principales marcadores de
diagnóstico utilizados para la detección de la MSUD.

Tratamiento

La restricción dietética de leucina, la suplementación juiciosa con isoleucina y valina, y el


monitoreo clínico y bioquímico frecuente pueden ayudar a manejar a las personas con MSUD.

5. Trastornos del metabolismo de los carbohidratos.

Los trastornos en este grupo muestran la amplia gama de síntomas clínicos debido a
anormalidades en el metabolismo de los carbohidratos. Los carbohidratos son el componente
principal de nuestra dieta.
que están formados por largas cadenas de moléculas de azúcar simples. Normalmente las enzimas
celulares metabolizan los carbohidratos en glucosa (un tipo de azúcar) o moléculas más simples. Si
falta una enzima para metabolizar cierto azúcar, el azúcar puede acumularse en el cuerpo y causar
problemas de salud. Los trastornos metabólicos de los carbohidratos resultan debido al defecto en
una o más enzimas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. Estudiemos sobre los
trastornos metabólicos de los carbohidratos en esta sección.

5.1 Galactosemia

El término "galactosemia" significa un alto nivel de galactosa en la sangre. Es un trastorno genético


hereditario raro de la metabolisina de los carbohidratos que el cuerpo no puede metabolizar la
galactosa, lo que conduce a anomalías metabólicas. Aunque, la galactosa es un componente
natural que se encuentra en la leche y los productos lácteos. La incidencia de esta enfermedad es
de aproximadamente 1 de cada 18,000 nacimientos vivos.

Causa

Las personas con galactosemia tienen un gen defectuoso heredado que codifica la enzima
galactosa-1-fosfato uridil transferasa. Esta enzima convierte galactosa-1-fosfato en glucosa-1-
fosfato (Fig. 2.5). Algunas otras enzimas defectuosas heredadas, como la galactoquinasa y la
epimerasa implicadas en el metabolismo de la galactosa, pueden causar la enfermedad de la
galactosemia. Por lo tanto, la galactosa se acumula en las células que luego se transportan a la
sangre y conducen a la galactosemia.

Síntomas clínicos

Las convulsiones, la irritabilidad, el letargo, la alimentación deficiente, el aumento de peso


deficiente, la piel amarilla y el blanco de los ojos (ictericia) y los vómitos son síntomas comunes.

Diagnóstico

El ensayo enzimático de la galactosa-1-fosfato uridililtransferasa en la sangre se usa para detectar a


las personas afectadas con galactosemia. La evaluación del recién nacido se puede realizar en los
niveles de galactosa total en la muestra de sangre.

Tratamiento

Los síntomas clínicos de la galactosemia pueden controlarse con terapia nutricional,


principalmente la dieta libre de galactosa y lactosa. Los bebés deben ser alimentados con una
fórmula (por ejemplo, fórmula de soya) que contenga niveles traza de galactosa o lactosa. Se
recomienda la restricción dietética continua de productos lácteos en niños mayores para la
galactosemia.

5.2 Intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI)

La intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI) es otro trastorno genético autosómico recesivo del
metabolismo de los carbohidratos. La fructosa es un monosacárido natural que se encuentra en
muchas frutas, verduras y miel.

Causa
La deficiencia acatalítica de una enzima aldolasa B (fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa) causa la
enfermedad de HFI. Esta enzima normalmente convierte la fructosa-1-fosfato en dihidroxiacetona,
fosfato y gluceraldehído en la ruta de la glucólisis (Fig. 2.6). La deficiencia de esta enzima permite
la acumulación de fructosa-1-fosfato en el hígado, los riñones y el intestino delgado, lo que resulta
en una inhibición metabólica del glucógeno y la glucosa, lo que provoca una grave condición
hipoglucémica (bajo nivel de azúcar en la sangre) en el cuerpo humano.

Síntomas clínicos

Las personas afectadas con esta enfermedad tienen síntomas como dolor abdominal, vómitos y
debilidad.

Diagnóstico

La detección directa de la actividad catalítica de la enzima Aldolasa B en el tejido hepático y renal


es útil para el diagnóstico de HFI. Recientemente, el diagnóstico de HFI se ha simplificado mediante
el método basado en PCR para la detección del gen de la aldolasa B mutada en pacientes [24].

Tratamiento

El tratamiento nutricional junto con una dieta libre de fructosa puede ayudar a controlar los
síntomas bioquímicos de HFI.

5.3 Intolerancia hereditaria a la lactosa (HLI)

La intolerancia a la lactosa es una enfermedad hereditaria común en la infancia. La lactosa, un


azúcar de la leche es metabolizada por la enzima lactasa en el cuerpo. Es una enzima intestinal que
divide la lactosa de la dieta en glucosa y galactosa durante el proceso de digestión (Fig. 2.7). La
intolerancia a la lactosa puede exhibirse en niños a los tres años [25].

Causa

Las personas con intolerancia a la lactosa no pueden digerir la leche y el producto lácteo debido a
la falta o cantidades insuficientes de la enzima lactasa en el cuerpo. Normalmente, la lactasa
descompone la lactosa en glucosa y galactosa. Con esta insuficiencia, la lactosa se acumula en el
intestino en donde las bacterias intestinales fermentaron la lactosa convirtiéndola en ácidos y
gases de cadena corta como el hidrógeno (H2) y el dióxido de carbono (CO2), lo que provoca
flatulencia o dolor de estómago.

Síntomas clínicos

Calambres abdominales, diarrea, flatulencia. La producción de gases como el hidrógeno (H2) y el


dióxido de carbono (CO2) son síntomas comunes de intolerancia a la lactosa que conduce a
irritantes intestinales.

Diagnóstico

El ensayo bioquímico directo de la actividad de lactasa de una muestra yeyunal es el método más
común para el diagnóstico de intolerancia a la lactosa. La técnica molecular se utiliza para
identificar el gen defectuoso de la lactasa para el diagnóstico temprano [26].

Tratamiento
El tratamiento requiere tanto fructosa como dieta sin lactosa y una ingesta limitada de productos
lácteos recomendados para los pacientes.

5.4 Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (GSD)

Un defecto genético en la vía catabólica del glucógeno que conduce a desarrollar enfermedades de
almacenamiento de glucógeno. Recuerde la estructura de la glucosa y el glucógeno para
comprender las enfermedades de almacenamiento de glucógeno. La Fig. 2.8 mostró que la
estructura del glucógeno consiste en polímeros de cadena ramificada de residuos de glucosa (hasta
50,000) y los residuos se unen dentro de la cadena por enlaces glucosídicos (α-1 → 4 y α-1 → 6). El
glucógeno es una forma de almacenamiento de glucosa almacenada principalmente en el hígado y
los músculos.

Cuando el nivel de azúcar en la sangre baja, el glucógeno se descompone en glucosa que se


transporta a la sangre. La deficiencia de enzimas involucradas en el metabolismo del glucógeno da
como resultado una acumulación progresiva de glucógeno en el hígado y los músculos. El órgano
más afectado es el hígado [27].

Discutamos importantes enfermedades de almacenamiento de glucógeno:

5.4.1 Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I (GSD-I) o enfermedad de von-Gierke

En 1929, Von Gierke describió la primera enfermedad de almacenamiento de glucógeno. También


se conoce como enfermedad de Von Gierke.

Causa

Un defecto hereditario en la enzima glucosa-6-fosfatasa causa anormalidades metabólicas en el


metabolismo del glucógeno. Esta enzima cataliza glucosa-6-fosfato a glucosa en el hígado y los
músculos. Este defecto enzimático conduce al desarrollo de la enfermedad de Von Gierke en la que
el glucógeno no puede convertirse finalmente en moléculas de glucosa (Fig. 2.9). Esta enfermedad
se caracteriza por un bajo nivel de azúcar en la sangre y una acumulación excesiva de glucógeno en
el hígado y los músculos. Debido a la ausencia de esta enzima.

Síntomas clínicos

El síntoma primario en los lactantes no tratados es hipoglucemia, hepatomegalia, acidosis láctica,


hiperuricemia, hiperlipidemia, convulsiones hipoglucémicas. Las complicaciones progresivas son
hígado graso, caras de muñecas, baja estatura y abdomen protuberante se observan en personas y
niño Diagnóstico

El examen histológico de los tejidos del hígado se puede utilizar para visualizar el contenido
anormal de glucógeno en personas afectadas con enfermedad tipo I. La detección del gen GSD-I en
pacientes puede permitir el diagnóstico temprano de esta enfermedad.

Tratamiento

La terapia nutricional puede ayudar a mantener los niveles de glucosa en sangre, controlar la
hipoglucemia y proporcionar una nutrición óptima para el crecimiento y el desarrollo. Las
intervenciones nutricionales incluyen alimentaciones frecuentes durante el día, infusión continua
intragástrica de glucosa durante la noche y almidón de maíz crudo sin cocinar puede ser necesario
para el tratamiento de esta enfermedad. La prueba de función hepática debe controlarse para
determinar la eficacia de los tratamientos dietéticos.

5.4.2 Enfermedad de Pompe o enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II

Es un trastorno de herencia autosómico recesivo causado por una mutación en la codificación del
gen, la enzima ácido-α-glucosidasa. También se acorta comúnmente a GAA que significa ácido alfa
glucosidasa, que es el nombre dado al gen. Este gen GAA está activo en los lisosomas del hígado, el
corazón y los tejidos musculares. Esta enfermedad ocurre en bebés, niños y personas que heredan
un gen defectuoso de sus padres. Esta enfermedad también se conoce como enfermedad de
almacenamiento lisosomal.

Causa

Las personas con la enfermedad de Pompe tienen una deficiencia de la enzima ácido-α-glucosidasa
(Fig. 3.0). Con este trastorno genético, el cuerpo no puede descomponer el glucógeno en el azúcar
simple (glucosa) que conduce a la acumulación de glucógeno lisosómico en el corazón, el músculo
esquelético y liso, y el sistema nervioso afectados [28].

Síntomas clínicos

Los síntomas de la enfermedad de pompe de inicio infantil clásico pueden aparecer en bebés con
debilidad muscular, problemas respiratorios, problemas de alimentación que conducen a fallas del
sistema respiratorio y pérdida auditiva. Sin tratamiento o retraso en el diagnóstico, esta
enfermedad puede ser perjudicial para la salud de los bebés o niños.

Diagnóstico

El ensayo enzimático de la actividad de GAA en sangre es la forma común de confirmar la


enfermedad de Pompe en el paciente. El análisis de mutación GAA es una prueba confirmatoria
para el diagnóstico de esta enfermedad.

Tratamiento

La terapia nutricional puede proporcionar una mejora temporal en pacientes con enfermedad de
Pompe, pero el diagnóstico temprano es una mejor opción para el tratamiento. La terapia de
reemplazo de enzimas (ERT) con Myozyme® o Lumizyme® (alglucosidasa alfa) puede convertirse en
nuevas opciones de tratamiento para las personas afectadas con la enfermedad de Pompe [30].

5.4.3 Tipo III o enfermedad de Cori

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III se conoce como enfermedad de Cori. Es


un trastorno genético hereditario, recesivo autosómico causado por una mutación en el gen que
codifica la enzima desramificadora "amilo (α-1 → 6) glucosidasa", que es una enzima clave para
dividir las moléculas de glucosa ramificada del glucógeno en la degradación del glucógeno. La
conversión de glucosa a lactato en los músculos y lactato a glucosa en el hígado se llama ciclo de
Cori [31].

Causa
Personas que carecen de la enzima desramificadora que lleva a desarrollar la enfermedad de Cori.
Esta enfermedad provoca una acumulación progresiva de glucógeno que deteriora las funciones
fisiológicas de los órganos y tejidos, particularmente, en el hígado y los músculos.

6. Desordenes del metabolismo de lípidos

Los defectos genéticos hereditarios en el metabolismo de los lípidos conducen a un


almacenamiento excesivo de lípidos en los tejidos ectopicos, como el músculo esquelético, el
hígado y el corazón, parece asociarse estrechamente con anormalidades metabólicas y
enfermedades cardíacas. Los trastornos de almacenamiento implican una deficiencia enzimática
específica en las vías de degradación lisosómica. De hecho, la mayoría de los trastornos
metabólicos lipídicos surgen de defectos hereditarios en el catabolismo de los esfingolípidos. El
esfingolípido tipo lípido es un componente de la membrana celular principalmente rica en células
cerebrales. Discutamos los trastornos metabólicos lipídicos biológicamente importantes.

6.1 Enfermedad de Gaucher (lipidosis de glucosil ceramida)

En 1882, el médico francés Philippe Gaucher describió la primera enfermedad de almacenamiento


de lípidos en los lisosomas y, por lo tanto, el nombre se conoce como enfermedad de Gaucher. En
general, la incidencia estimada es de aproximadamente 1 de cada 7000 nacidos vivos.

Causa

El metabolismo de glucocerebrosida es causado por la deficiencia de la enzima β-


glucocerebrosidasa, que normalmente descompone el glucocerebrosida en glucosa y ceramida
(Fig. 3.3). Con la deficiencia, el glucocerebrosido se acumula en los lisosomas y macrófagos, lo que
resulta en un agrandamiento de las células. Estas células anormales se llaman células de Gaucher.

Síntomas clínicos

Las características comunes de esta enfermedad son osteopenia, lesiones escleróticas,


hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y enfermedad pulmonar que finalmente pueden
afectar el funcionamiento adecuado del sistema nervioso central y periférico.

Diagnóstico

La prueba para determinar la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa en la sangre y el


análisis del gen de la enzima β-glucocerebrosidasa pueden ser confiables para el diagnóstico.

Tratamiento

La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) o la terapia de reducción de sustrato (SRT) está


disponible como el primer tratamiento efectivo para la enfermedad de Gaucher.

6.2 Enfermedad de Fabry

A diferencia de la mayoría de las otras esfingolipidosis, la enfermedad de Fabry es un trastorno


hereditario de almacenamiento lisosómico recesivo ligado al cromosoma X, que ocurre
principalmente en adultos. Johannes Fabry y Anderson descubrieron la enfermedad de Fabry en
1998, por lo tanto, también se conoce como enfermedad de Anderson-Fabry. La incidencia
estimada es de aproximadamente 1 de cada 40,000 nacimientos vivos.
Causa

La mutación genética en un gen que codifica la α-galactosidasa, una enzima lisosómica, conduce al
desarrollo de la enfermedad de Fabry (Fig. 3.4). La deficiencia o baja actividad de la enzima α-
galactosidasa-A causa una acumulación anormal de esfingolípidos en los lisosomas, lo que conduce
a una amplia gama de efectos adversos clínicos que incluyen trastornos renales, cardíacos,
cerebrovasculares y cutáneos.

Síntomas clínicos

Si no se trata, las personas afectadas con la enfermedad de Fabry tienen una esperanza de vida
promedio de alrededor de 15-20 años. Los síntomas clásicos incluyen insuficiencia renal,
disfunción cardiovascular, neuropatía, accidente cerebrovascular y enfermedad de la piel.

Diagnóstico

La demostración de una deficiencia marcada de a-galactosidasa A en sangre o tejidos es el método


definitivo para el diagnóstico. El análisis molecular del gen de la enzima GLA también se puede
hacer para el diagnóstico.

Tratamiento

La terapia de reemplazo de enzimas junto con medicamentos puede ser útil para prevenir los
síntomas de la enfermedad de Fabry.

6.3 Enfermedad de Niemann-pick (lipidosis de esfingomielina)

La enfermedad de Niemann-Pick es otro trastorno de almacenamiento de lípidos que fue descrito


por primera vez por Ni¬emann y Pick. También se conoce como lipidosis de esfingomielina. Es un
trastorno genético autosómico recesivo en el que el cuerpo no puede metabolizar la
esfingomielina en las células. Debido a la falta de esfingomielinasa lisosómica, las células humanas
no pueden metabolizar la esfingomielina. Esta etapa conduce al almacenamiento anormal de
esfingomielina principalmente en los lisosomas. Por lo tanto, se llama trastornos de
almacenamiento lisosómico. Los lípidos como la esfingomielina y el colesterol están presentes en
todas las membranas celulares y se metabolizan en los lisosomas [36].

Esta enfermedad se clasifica en dos tipos:

La enfermedad de Niemann-Pick tipo A produce disfunciones neurológicas en lactantes y


hepatoesplenomegalia.

Niemann-Pick Type-B afecta el sistema visceral con poco o ningún detrimento neurológico.

Causa

Ambas enfermedades (Tipos A y B) son causadas por un defecto hereditario en la enzima


esfingomielinasa lisosómica, que normalmente descompone la esfingomielina en fosforilcolina y
ceramida (Fig. 3.5).

Síntomas clínicos
Incluye agrandamiento del hígado y el bazo, retraso mental, un clásico punto rojo cereza en la
retina y muerte prematura.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece mediante la detección de la actividad de la enzima esfingomielinasa en


linfocitos de sangre periférica o fibroblastos cutáneos cultivados.

Tratamiento

Se recomienda una nutrición adecuada con una dieta baja en colesterol para el tratamiento de
apoyo para controlar los síntomas de las enfermedades NPC. No existe un tratamiento efectivo
para las enfermedades NPC, pero el trasplante de células madre puede ayudar a curar las
enfermedades de tipo A y tipo B.

6.4 Enfermedad de Tay-Sach (TSD) (lipidosis de gangliósido)

Esta enfermedad es un trastorno hereditario de los lípidos, particularmente los esfingolípidos, en


los que los lípidos se acumulan en las células y provocan problemas de salud. Los gangliósidos son
glucosfingolípidos que contienen un ácido graso, esfingosina, cadena de oligosacáridos. Es rico en
la membrana de las células nerviosas.

Causa

La enfermedad de Tay-Sach es el resultado de un defecto genético en la enzima hexosaminidasa-A


(Hex-A). Esta es una enzima vital que escinde el enlace glucosídico que une la N-acetil-hexosamina
en el gangliósido GM2 (Fig. 3.6). Debido a la ausencia de la enzima Hex-A, GM2 no puede
convertirse en GM1, lo que resulta en la acumulación de esfingolípidos en el cerebro que conduce
a la degeneración del sistema nervioso.

Síntomas clínicos

Los síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs comienzan entre las edades de tres y seis meses con
debilidad progresiva, retraso del crecimiento, pérdida de habilidades motoras, parálisis, ceguera,
sin tratamiento, muerte, generalmente de 3 a 4 años. Más del 90% de los pacientes con esta
enfermedad tienen un punto rojo cereza característico en la retina.

Diagnóstico

La determinación de la actividad de la enzima hexosaminidasa-A (HEXA) en el suero o los glóbulos


blancos es el marcador bioquímico común para la enfermedad de Tay-Sachs. La prueba genética
molecular del gen de la enzima HEX-A es el método más preciso para el diagnóstico de la
enfermedad de Tay-Sach.

Tratamiento

Las personas afectadas con esta enfermedad necesitan apoyo con una nutrición e hidratación
adecuadas. El análisis genético y los programas de detección enzimática pueden ayudar a controlar
esta enfermedad.

7. Trastornos del metabolismo de la purina y la pirimidina.


Los genes defectuosos heredados causan deficiencias enzimáticas en el metabolismo de la purina y
la pirimidina. Como saben, la purina y la pirimidina son bases nitrogenadas que forman ácidos
nucleicos (ADN y ARN). Discutamos primero los trastornos metabólicos de la purina.

7.1 Síndrome de Lesch-nyhan

Una falta genética en la actividad de la enzima hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa


(HGPRT) produce el síndrome de Lesch-Nyhan. Aunque, es un síndrome raro causado por una
mutación en el gen HGPRT ubicado en el cromosoma X. HGPRT implica en la ruta de recuperación
en la cual la purina y la pirimidina se reciclan a partir de bases nitrogenadas libres de purina y
pirimidina. Esta enzima ayuda a convertir la hipoxantina en monofosfato de inosina (IMP) y la
guainina en monofosfato de guanosina (GMP). El paso final de esta vía, la enzima xantina oxidasa
convierte la hipoxantina en xantina, que se oxida aún más en ácido úrico y se excreta
principalmente en la orina (Fig. 3.7). Este síndrome conduce a una acumulación excesiva de ácido
úrico en las células, causando toxicidad. El órgano más afectado es el cerebro.

7.1.1 La deficiencia de HGPRT conduce a la enfermedad de gota

La gota es un trastorno común asociado con la deficiencia de HGPRT que se caracteriza por un alto
nivel de ácido úrico en la sangre (hiperuricemia). El ácido úrico es un producto final de la
degradación de las purinas. En la sangre, la mayoría del ácido úrico está presente en forma de
urato monosódico. Niveles altos de depósito de urato en forma de cristales en los tejidos que
producen nódulos cutáneos (tofos), dolor en las articulaciones, daño renal y cálculos. El nivel
normal de ácido úrico es de 3-7 mg / dl en sangre cuando su nivel es más de 7, la condición se
llama hiperuricemia. Los cristales de urato saturados en los tejidos y las articulaciones causaron un
grave problema clínico.

Síntomas clínicos

Las características clínicas más comunes incluyen hipotonía y retraso del desarrollo son evidentes
entre los tres y seis meses de edad en los niños afectados. El comportamiento persistente de
autolesión (morderse los dedos, manos, labios y mejillas; golpearse la cabeza o las extremidades)
es un sello distintivo de la enfermedad. La disposición anormal de los cristales de urato en las
articulaciones puede causar dolor en las articulaciones y artritis aguda.

Diagnóstico

La estimación de la alta concentración de urato y la actividad de la enzima HGPRT en el suero son


la principal herramienta de diagnóstico para un diagnóstico rápido. Una relación urinaria de urato a
creatinina mayor de 2.0, que indica sobreproducción de ácido úrico (hiperuricemia), es una
característica de los niños menores de diez años. HPRT1 es el único gen que se sabe que está
asociado con el síndrome de Lesch-Nyhan.

Tratamiento

La dieta rica en carne y mariscos que contengan ácido úrico debe restringirse. El fármaco
alopurinol puede usarse para tratar a las personas con gota y este fármaco inhibe la actividad de la
xantina oxidasa y reduce la formación de ácido úrico. El medicamento antiinflamatorio no
esteroideo (AINE) puede recomendar reducir los síntomas clínicos de la enfermedad de gota.
7.2 Deficiencia de adenosina desaminasa

La deficiencia de adenosina desaminasa se conoce como inmunodeficiencia combinada severa


(SCID). La SCID es un trastorno autosómico recesivo resultante de la mutación en el gen que
codifica la enzima adenosina desaminasa (ADA) que convierte la adenosina en inosina en el
catabolismo de la purina. Esta enzima está presente en una variedad de células, principalmente
células de linfocitos. La deficiencia de ADA conduce a la acumulación de adenosina y aumenta los
niveles de dATP, lo que resulta en el agotamiento de las células de linfocitos. También disminuye la
producción de células T, células B y células asesinas naturales (células NK). La incidencia de
deficiencia de ADA es aproximadamente del 14%. Los niños no tratados con este trastorno
generalmente mueren a la edad de dos años.

Síntomas clínicos

Por lo general, se presentan con falta de crecimiento, infecciones oportunistas, diarrea persistente,
dermatitis extensa y neumonía recurrente.

Diagnóstico

La estimación de la actividad catalítica de ADA en las células sanguíneas confirmó el diagnóstico de


deficiencia de ADA. El análisis genético molecular del gen ADA se puede realizar para la deficiencia
de ADA.

Tratamiento: El trasplante de médula ósea es la mejor opción para el tratamiento de la SCID. Se ha


demostrado que la ADA bovina es beneficiosa para la terapia adecuada para los pacientes con
SCID.

7.3 Trastornos del metabolismo de la pirimidina.

7.3.1 Aciduria orótica

Este es un trastorno autosómico recesivo hereditario causado por una deficiencia de sintasa UMP,
una proteína bifuncional incluye las actividades enzimáticas de orotato de fosforibosil transferasa y
orotidina-5 'fosfato descarboxilasa que catalizan orotato a OMP y OMP a UMP respectivamente
(Fig. 3.9) Con la deficiencia, el ácido orótico se acumula en el tejido y se excreta en la orina.
Acumulación anormal de ácido orótico que conduce a importantes problemas clínicos de salud.

Síntomas clínicos: La anemia megaloblástica, la cristaluria orótica, la nefropatía y las


malformaciones cardíacas son características clínicas comunes de esta enfermedad.

Diagnóstico: La cromatografía de gases-espectrometría de masas se utiliza para analizar el nivel de


ácido urinarioorótico para la detección de esta enfermedad.

Tratamiento: La terapia de reemplazo con uridina generalmente conduce a una remisión clínica y
hematológica y una reducción en la excreción urinaria de ácido orótico. El alopurinol es útil para
reducir el nivel de orotato y la excreción de ácido úrico en las personas afectadas con esta
enfermedad.