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Una mujer de 84 años fue traída por su hija por un la enfermedad de Alzheimer y en el segundo compatible
con un deterioro cognitivo leve secundario a enferme-
deterioro lento del razonamiento y la memoria a lo largo
dad de Alzheimer.
de 5 años. Su teléfono estaba desconectado porque
olvidó pagar las facturas y tenía comida en mal estado
Prevalencia, pronóstico y definición
en la nevera. Durante la entrevista mostraba pausas en
su discurso y su hija rellenaba por ella a menudo las (figs. 4-1 a 4-3)
palabras que faltaban. No estaba orientada en el día, La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neu-
la fecha, el mes ni el año, ni podía enumerar varios rodegenerativa del cerebro que se caracteriza normal-
elementos comunes ni recordarlos unos pocos minu- mente por un deterioro prominente de la memoria y
tos más tarde. La TC craneal demostró enfermedad que presenta una anatomía patológica específica con
isquémica de pequeño vaso proporcional a la edad de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Con el tiempo, la
la paciente (v. cap. 6) y atrofia de los hipocampos, los enfermedad de Alzheimer produce alteraciones neuro-
lóbulos temporales laterales y los lóbulos parietales. químicas y una atrofia cerebral notoria. La enfermedad
Un varón de 78 años y su mujer estaban preocu- de Alzheimer es, con mucho, la forma más frecuente de
pados por que su memoria no era tan buena como demencia, siendo la causa de cerca del 75% de los casos
hacía un año. Él solía recordar una lista de la compra de demencia, ya sea por sí sola o combinada con otros
breve, pero ahora necesitaba escribirla o, en caso con- trastornos. La prevalencia global de la enfermedad de
trario, volvería a casa con artículos equivocados. Seguía
pagando las facturas, cuadraba los talonarios y realizaba
algunos proyectos en la casa, aunque estas tareas le
llevaban ahora más tiempo para poderlas completar.
La evaluación de la prueba de memoria en la consulta
demostró que su puntuación estaba por debajo de lo
normal cuando se le pedía repetir una historia breve
que contuviese 10 detalles. Sus resultados analíticos
eran normales y en la RM se apreciaba atrofia bilateral
en los hipocampos, los lóbulos temporales laterales y
los lóbulos parietales.
Ambos pacientes muestran un patrón de síntomas
característico, pruebas cognitivas e imágenes cerebrales
estructurales sugestivas de enfermedad de Alzheimer, FIGURA 4-1 La enfermedad de Alzheimer es la causa de demencia
en el primero de los casos compatible con demencia de más prevalente en el anciano.
FIGURA 4-2 Cifra extrapolada de personas de 65 años o más (total y por grupos de edad) en la población estadounidense con enfermedad
de Alzheimer entre 2010 y 2050 (de la Alzheimer’s Association, 2014).
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4 Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer 49
FIGURA 4-3 Cambios porcentuales en causas seleccionadas de muerte entre 2000 y 2010. (De la Alzheimer’s Association, 2014.)
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FIGURA 4-4 Visión externa de la anatomía patológica macroscópica en la enfermedad de Alzheimer. Comparación de un cerebro con
enfermedad de Alzheimer (derecha) con un cerebro sano (izquierda). Obsérvese que los vasos meníngeos son más prominentes en el cerebro
con enfermedad de Alzheimer porque las circunvoluciones cerebrales se han encogido, revelando los vasos.
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50 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
Alzheimer en la comunidad se cifra aproximadamente tamiento a largo plazo, sin incluir la contribución de
en el 10% en estudios de población. La prevalencia los cuidadores no remunerados (Alzheimer’s Asso
aumenta con la edad y la mayoría de los casos se diag- ciation, 2014).
nostican a partir de los 65 años. De hecho, la incidencia
casi se duplica cada 5 años entre los 65 y los 85 años, Anatomía patológica de la enfermedad
empezando por una incidencia próxima al 2,5% en el
de Alzheimer
intervalo de 65 a 70 años, y alcanzando una incidencia
máxima del 50% a partir de los 85 años. Un paciente El peso del cerebro normalmente está reducido en
típico con demencia por enfermedad de Alzheimer vive 100-200 gramos en la enfermedad de Alzheimer. El
aproximadamente 10 años tras el diagnóstico, situán- examen de la superficie del cerebro revela la presencia
dose el intervalo entre 4 y 12 años. Por término medio, de atrofia cortical de los lóbulos temporal, parietal y
las puntuaciones en el Mini-Mental State Examination frontal, así como del hipocampo (fig. 4-4). El sistema
(MMSE) y la Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ventricular aumenta de tamaño (fig. 4-5). Los lóbulos
disminuyen aproximadamente 2-3 puntos cada año. occipitales, junto con las cortezas sensitiva y motora
La enfermedad de Alzheimer y las demencias relacio- primaria, suelen estar conservados. Desde el punto de
nadas suponen también algunas de las enfermedades vista microscópico, la anatomía patológica de la enfer-
más costosas para las arcas estadounidenses, con unos medad de Alzheimer se caracteriza por dos elementos
costes totales anuales en el año 2013 de unos 203.000 mi fundamentales: placas seniles y ovillos neurofibrilares
llones de dólares para la asistencia sanitaria y el tra (figs. 4-6 y 4-7). Otros rasgos microscópicos son la
FIGURA 4-5 Visión coronal de la anatomía patológica macroscópica en la enfermedad de Alzheimer. Visión coronal de un cerebro con
enfermedad de Alzheimer (B) comparado con un cerebro sano (A). Obsérvese el hipocampo (flechas), intacto en el cerebro sano y atrófico en el
cerebro con enfermedad de Alzheimer (obsérvese también el aumento de tamaño de los ventrículos).
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4 Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer 51
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52 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
Criterios diagnósticos
Hay varios criterios diagnósticos diferentes que se
usan en la enfermedad de Alzheimer. Los dos más
frecuentes son los del Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales (DSM-5®), 5.ª ed. y los del
grupo de trabajo del National Institute on Aging y la
Alzheimer’s Association (Albert et al., 2011; McKhann
et al., 2011) (cuadros 4-1–4-5). Cada uno ha aportado
sus criterios para la demencia de la enfermedad de
Alzheimer (a la que denomina trastorno neurocogni-
tivo grave secundario a la enfermedad en el DSM-5) y
el deterioro cognitivo leve secundario a la enfermedad
de Alzheimer (al que se denomina trastorno neurocog-
nitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer
en el DSM-5).
Los elementos comunes en ambos para la demencia
de la enfermedad de Alzheimer son:
• Presencia de demencia (v. cap. 3).
• Déficit en dos o más áreas cognitivas.
• Comienzo insidioso y declive gradualmente
progresivo.
FIGURA 4-8 Visión al microscopio óptico de la anatomía patológica
de la enfermedad de Alzheimer. Placas (flechas gruesas), ovillos
• Ausencia de pruebas de otras causas que pudieran
(flechas de puntos) y hebras de neuropilo (flechas delgadas) en la contribuir sustancialmente a la demencia.
enfermedad de Alzheimer. Los elementos comunes de ambas para el deterioro
cognitivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer
son:
Los ovillos neurofibrilares aparecen en el microscopio • Presencia de deterioro cognitivo leve (v. cap. 3).
como madejas de hilo (fig. 4-8). • Déficit en una o más áreas cognitivas, como la
memoria (en el caso del DSM-5) o incluyendo nor-
malmente a la memoria (en el caso de la NIA-AA)
Neuroquímica • Inicio y progresión graduales.
La alteración bioquímica cerebral más frecuente en la • Ausencia de pruebas de otras causas que pudieran
enfermedad de Alzheimer es un déficit de acetilcolina. contribuir sustancialmente al deterioro cognitivo
En las primeras etapas de la enfermedad se produce leve.
una pérdida de colina acetiltransferasa y una dis- Los criterios del grupo de trabajo del National Ins-
minución de la captación de colina de alta afinidad titute on Aging y la Alzheimer’s Association para la
y de la síntesis de acetilcolina (Mesulam et al., 2004). demencia de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro
Los estudios han demostrado una correlación entre la cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer
pérdida de colina acetiltransferasa y el deterioro cog- señalan que actualmente se dispone de supuestos
nitivo (Mesulam, 2004). Estos datos han conducido a biomarcadores para los procesos fisiopatológicos de
la hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer. En caso de disponerse
que a su vez ha dado lugar al desarrollo de terapias con de los resultados de una o las dos categorías de bio-
inhibidores de la acetilcolinesterasa para tratar este marcadores, deberían añadirse al diagnóstico. Las dos
trastorno (v. cap. 16). En otros estudios se ha demos- categorías son: 1) marcadores del depósito de proteína
trado que, aparte de la acetilcolina, otros muchos amiloide β (Aβ) en el cerebro y 2) marcadores derivados
neurotransmisores también pueden alterarse a medida de la neurodegeneración (v. información adicional en el
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4 Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer 53
FIGURA 4-9 Hipótesis de la cascada de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. (Ilustración de Netter en www.netterimages.com. Copyright
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CUADRO 4-1 CRITERIOS DEL DSM-5 PARA UN CUADRO 4-2 CRITERIOS CLÍNICOS FUNDAMENTALES
TRASTORNO NEUROCOGNITIVO GRAVE O LEVE DE UNA DEMENCIA PROBABLE POR ENFERMEDAD DE
SECUNDARIO A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ALZHEIMER DEL NATIONAL INSTITUTE ON AGING
Y LA ALZHEIMER’S ASSOCIATION
A. Se cumplen los criterios para un trastorno neurocognitivo
grave o leve La demencia probable por enfermedad de
B. Hay un inicio insidioso y una progresión gradual del Alzheimer se diagnostica cuando el paciente
deterioro en uno o más dominios cognitivos (para el 1. Cumple los criterios para demencia del NIA-AA descritos en el
trastorno neurocognitivo grave deben estar alterados al capítulo 3* y además presenta las siguientes características:
menos dos dominios) a. Inicio insidioso. Los síntomas tienen un inicio gradual
C. Se cumplen los criterios para una enfermedad a lo largo de varios meses o años, pero no es súbito
de Alzheimer posible o probable del modo siguiente: en el transcurso de horas o días;
En el caso de un trastorno neurocognitivo grave: b. Historia bien definida de agravamiento de la función
Se diagnostica una enfermedad de Alzheimer cognitiva por informes u observaciones, y
como probable si están presentes cualquiera c. Los déficits iniciales y más notorios son evidentes
de los siguientes; de lo contrario, debería diagnosticarse durante la anamnesis y el examen en una de las
una enfermedad de Alzheimer como posible: categorías siguientes:
1. Evidencia de una mutación genética causante 1) Presentación amnésica: es la presentación
de enfermedad de Alzheimer a partir de los sindrómica más frecuente de la demencia de la
antecedentes familiares o de pruebas genéticas enfermedad de Alzheimer. Los déficits deberían
2. Están presentes los tres elementos siguientes: incluir un deterioro en el aprendizaje y del recuerdo
a. Indicio claro de declive en la memoria y el de información aprendida recientemente. Debe haber
aprendizaje, y en al menos otro dominio también pruebas de disfunción cognitiva en al menos
cognitivo (basado en la anamnesis detallada otro dominio cognitivo, definido en los criterios de
o en pruebas neuropsicológicas seriadas) demencia del NIA-AA descritos en el capítulo 3*
b. Declive gradual y de progresión mantenida 2) Presentaciones no amnésicas:
en la función cognitiva, sin mesetas prolongadas • Presentación con alteración del lenguaje:
c. Ausencia de indicios de una causa mixta los déficits más notorios están en encontrar
(es decir, ausencia de otras enfermedades palabras, pero también debe haber déficit en
neurodegenerativas o cerebrovasculares, otros dominios cognitivos
u otras enfermedades neurológicas, • Presentación visoespacial: los déficits más notorios
mentales o sistémicas que puedan contribuir están en el conocimiento espacial, incluyendo
al declive cognitivo) agnosia de objetos, deterioro del reconocimiento
En el caso de un trastorno neurocognitivo leve: de caras, simultagnosia y alexia. También debe
Se diagnostica una enfermedad de Alzheimer como haber déficit en otros dominios cognitivos
probable si hay indicios de una mutación genética • Disfunción ejecutiva: los déficits más notorios
causante de la enfermedad de Alzheimer a partir son una alteración del razonamiento, el juicio
de los antecedentes familiares o de pruebas genéticas. y la resolución de problemas. También debe
Debería diagnosticarse una enfermedad de Alzheimer haber déficit en otros dominios cognitivos
como posible si no hay indicios de una mutación d. No debería aplicarse un diagnóstico de enfermedad de
genética causante de la enfermedad de Alzheimer a partir Alzheimer como probable cuando haya pruebas de (a)
de los antecedentes familiares o de pruebas genéticas una enfermedad cerebrovascular sustancial concomitante,
y se cumplen los tres elementos siguientes: definida por una historia de ictus relacionado
1. Prueba clara de declive en la memoria temporalmente con el inicio o el agravamiento del deterioro
y el aprendizaje cognitivo; o la presencia de infartos múltiples o extensos
2. Declive gradual y con una progresión mantenida o una carga importante de hiperintensidad de la sustancia
de la función cognitiva, sin mesetas prolongadas blanca; o (b) rasgos fundamentales de la demencia con
3. Ausencia de indicios de una causa mixta cuerpos de Lewy aparte de la demencia propiamente
(es decir, ausencia de otras enfermedades dicha; o (c) rasgos notorios de la variante conductual
neurodegenerativas o cerebrovasculares, u otras de la demencia frontotemporal; o (d) rasgos notorios de
enfermedades neurológicas o sistémicas que la variante semántica de la afasia primaria progresiva o
puedan contribuir al declive cognitivo) de la variante no fluente/agramática de la afasia primaria
D. El trastorno no se explica mejor por una enfermedad progresiva; o (e) pruebas de otra enfermedad neurológica
cerebrovascular, otra enfermedad neurodegenerativa, activa concurrente o de un proceso mórbido asociado no
los efectos de una sustancia u otro trastorno mental, neurológico o del uso de medicación que pudiera tener un
neurológico o sistémico efecto sustancial sobre la función cognitiva
Reproducido con autorización del Diagnostic and Statistical Manual of Adaptado de McKhann, G.M., Knopman, D.S., Chertkow, H., et al.,
Mental Disorders DSM-5, Fifth Edition, (Copyright 2013). American 2011. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease:
Psychiatric Association. recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s
disease. Alzheimers Dement 7, 263-269.
*Remítase al capítulo 3: Estrategia de actuación en el paciente con
pérdida de memoria, deterioro cognitivo leve o demencia, en esta obra.
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56 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
cuadro 4-6 y el cap. 2). Cuando una de las dos catego- Puede consultarse información adicional en Budson y
rías de biomarcadores es positiva, «la probabilidad de Solomon, 2012.
etiología de enfermedad de Alzheimer (EA)» aumenta al
grado de «intermedia» y, si ambas categorías son posi-
tivas, la probabilidad se convierte en «alta». Si ambas
Factores de riesgo y fisiopatología
categorías son negativas, la probabilidad es «baja». La edad es el factor de riesgo fundamental para la enfer-
El lector sagaz puede observar que el grupo de medad de Alzheimer. Otros factores de riesgo son los
trabajo del National Institute on Aging y la Alzhei- antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer, el
mer’s Association incluye criterios de la enfermedad sexo femenino, pocos años de educación, ictus, valores
de Alzheimer que pueden ser un deterioro cognitivo plasmáticos de homocisteína elevados y otros factores
leve o demencia, posible o probable, con o sin un de riesgo para enfermedad cerebrovascular, depresión de
aumento en el grado de certidumbre, y con probabili- inicio tardío y herencia de ciertas formas alélicas de genes
dades de biomarcadores bajas, intermedias o altas. Para que codifican la apolipoproteína E (APOE) (tabla 4-1).
facilitar la navegación entre estos criterios diferentes Los traumatismos craneales también pueden ser factores
hemos creado el diagrama de flujo de la figura 4-10. de riesgo. Además, hasta un 90% de los individuos con
FIGURA 4-10 Diagrama de flujo para el diagnóstico de la demencia de la enfermedad de Alzheimer y del deterioro cognitivo leve secundario a
enfermedad de Alzheimer según los criterios del grupo de trabajo del National Institute on Aging y la Alzheimer’s Association (NIA-AA).
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4 Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer 57
Adaptada con autorización de Mendez, M.F., Cummings, J.L., 2003. Dementia: A Clinical Approach, third ed.
Butterworth-Heinemann, Philadelphia, PA.
trisomía 21 (síndrome de Down) que fallece con más de enfermedad, sería razonable preguntarse si la enfer-
30 años muestra datos anatomopatológicos de enferme- medad de Alzheimer es sencillamente parte del proceso
dad de Alzheimer en sus cerebros, lo que sugiere que de envejecimiento normal. No creemos que esta idea
puede detectarse en todos los individuos mayores con sea correcta. La enfermedad de Alzheimer es senci-
este síndrome. En varios estudios se ha sugerido que la llamente más frecuente en el envejecimiento, al igual
presencia de una inteligencia alta premórbida (correla- que la hipertensión, la diabetes de tipo 2 y el cáncer. Al
cionada a menudo con haber tenido una educación de menos tres líneas de evidencia respaldan la idea de que
varios años) puede ser protectora, al igual que la presen- el Alzheimer es una enfermedad distinta, relacionada
cia de otros genotipos APOE. Algunos posibles factores con la edad, pero no determinada por ella. En primer
moduladores de la enfermedad han mostrado resultados lugar, muchos individuos llegan a la década de 80 o
contradictorios: en algunos estudios se observa un efecto 90 años sin indicios de un deterioro cognitivo signifi-
beneficioso mientras que en otros no se observa ningún cativo, al igual que cerca del 50% de los que llegan a
efecto o un efecto nocivo. Entre los factores con resul- los 100 años. En segundo lugar, los pacientes con pro-
tados contradictorios están la suplementación de estró- geria (enfermedad que causa envejecimiento acelerado)
genos, ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), no desarrollan demencia. En tercer lugar, aunque las
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ciertos productos hipolipemiantes basados en estatinas y autopsias pueden mostrar cierta patología de la enfer-
el tabaquismo. Obsérvese que los ensayos de intervención medad de Alzheimer en los cerebros de adultos mayores
con AINE y estatinas han sido negativos hasta la fecha. normales sin deterioro cognitivo, la densidad de ovi-
Uno de los motivos por los que se ha sospechado un llos neurofibrilares y placas seniles es notablemente
posible papel protector de los AINE es la hipótesis de menor en estos individuos que en los diagnosticados
que la inflamación desempeña un papel importante en la clínicamente de enfermedad de Alzheimer.
fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (fig. 4-9).
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER NO FORMA PARTE Determinadas mutaciones en los cromosomas 21, 14
DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL y 1 se han asociado a una enfermedad de Alzheimer
Como la edad es el factor de riesgo principal para la familiar de inicio precoz. Estos pacientes con enfer-
enfermedad de Alzheimer y dado que un porcentaje medad de inicio precoz autosómica dominante son
elevado de adultos de edad avanzada desarrolla la increíblemente infrecuentes y normalmente son fáciles
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58 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
de diagnosticar por los antecedentes familiares. Los lugar, aproximadamente el 50% de los pacientes con
pacientes con enfermedad de inicio precoz comienzan enfermedad de Alzheimer no son portadores de un
a manifestar síntomas entre los 40 y los 60 años, y nor- alelo APOE ε4. En segundo lugar, hasta el 25% de los
malmente los familiares pueden detectar cambios sutiles pacientes con demencias no causadas por enfermedad de
antes del inicio clínico. La genética de la enfermedad Alzheimer son portadores del alelo ε4. En tercer lugar,
de Alzheimer de inicio tardío ha resultado difícil de el 10-19% de los adultos mayores sanos son portadores
dilucidar. El factor de riesgo genético más sólido para de uno o dos alelos ε4. En cuarto lugar, como los alelos
la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío es el alelo APOE están presentes desde el nacimiento, no puede
APOE. Respecto a tener un alelo APOE ε3, los pacientes usarse el estudio genotípico de la APOE para distinguir
que tienen un alelo APOE ε4 corren mayor riesgo de la enfermedad de Alzheimer del envejecimiento normal.
desarrollar enfermedad de Alzheimer (figs. 4-9 y 4-11). Así pues, el uso del alelo APOE ε4 como marcador de
enfermedad de Alzheimer daría lugar a infinidad de fal-
sos positivos y falsos negativos. Aunque podría tener
Apolipoproteína E (APOE) utilidad en los trabajos experimentales, no recomenda-
La APOE es un componente fundamental de las lipopro- mos realizar el genotipo de la APOE en la práctica clínica.
teínas y desarrolla muchas funciones normales, como el
transporte de lípidos. El gen que codifica la APOE está ANTECEDENTES FAMILIARES
en el cromosoma 19. Las tres isoformas de la APOE son Un antecedente de enfermedad de Alzheimer en un
APOE-2, APOE-3 y APOE-4, y están codificadas por los pariente de primer grado aumenta entre 2 y 4 veces
alelos ε2, ε3 y ε4, respectivamente. APOE ε3 es el alelo el riesgo de desarrollar la enfermedad (Lampert
más común en la población, con una frecuencia cercana et al., 2013). Conocer este aumento en el riesgo provoca
al 80%. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer que los hijos de mediana edad de pacientes con enfer-
familiar y episódica de inicio tardío (inicio después medad de Alzheimer se vuelvan aprensivos ante la idea
de los 55 años) tienen aproximadamente el triple de de que ellos también desarrollarán este trastorno. Por lo
probabilidad de tener un alelo APOE ε4. Por el con- general les decimos a estos familiares que, aunque el ries-
trario, la probabilidad de tener un alelo APOE ε2 es go de enfermedad de Alzheimer está aumentado con un
menor de la esperada exclusivamente por las frecuencias antecedente de la enfermedad en la familia, la enferme-
alélicas. En numerosos estudios se han confirmado estos dad de Alzheimer es por desgracia sumamente frecuente
hallazgos, lo cual sugiere que la APOE ε4 es un factor de a medida que envejecemos, con o sin un antecedente en
riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer, mien- la familia, y lo que es más importante, si el riesgo global
tras que la APOE ε2 es un factor protector. Además de de enfermedad de Alzheimer es de aproximadamente el
conferir un mayor riesgo para desarrollar enfermedad de 2,5% entre los 65 y los 70 años, el riesgo sin anteceden-
Alzheimer, la presencia del alelo APOE ε4 también dis- tes familiares ronda el 1,5% y cuando hay antecedentes
minuye la edad de inicio de la enfermedad, comparado se sitúa en el 3%. Así pues, aunque el riesgo relativo
con aquellos sin alelo ε4 que la desarrollan. La mayoría puede duplicarse, el riesgo global es bastante pequeño.
de los estudios sugieren que la evolución de la enferme- En el capítulo 27 se profundiza sobre este tema.
dad de Alzheimer no se ve afectada por la presencia del
alelo ε4, aunque unos pocos estudios han disentido con SEXO
este hallazgo. Desde el punto de vista neuroanatomopa- En varios estudios se ha comprobado que las mujeres
tológico, en los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen más riesgo de desarrollar enfermedad de Alzhei-
hay más depósito de Aβ en los cerebros de aquellos con mer que los varones. Este hallazgo no guarda relación
alelo ε4 que en aquellos que solamente tienen alelos ε3. con la expectativa de vida más larga de las mujeres
¿Debería solicitarse de forma sistemática un genotipo de ni con que ellas alcancen edades más longevas. Los fac-
APOE? Dada la abundancia de datos científicos clínicos y tores que se han sugerido para explicar este fenómeno
básicos sobre la relación entre la APOE y la enfermedad son las diferencias hormonales entre mujeres y hombres,
de Alzheimer, surge la duda de si debería realizarse de las diferentes exposiciones ambientales a lo largo de la
manera sistemática un estudio genotípico de la APOE. vida y las diferencias en cuanto a años de educación.
Por lo general no pensamos que tenga utilidad clínica.
Aunque el estado de portador del alelo APOE ε4 cons- EDUCACIÓN
tituye un factor de riesgo significativo, no es necesario Se ha sugerido que cuanto mayor es el número de años
ni suficiente como para causar la enfermedad. En primer de educación menor es el riesgo de enfermedad de
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FIGURA 4-11 Vías posibles para el procesamiento normal y patológico de la Aβ. (Ilustración de Netter en www.netterimages.com. Copyright
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4 Demencia de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer 61
Hogar y aficiones Vive en su casa, Vive en su casa, Deterioro leve pero Solo conserva el
mantiene leve deterioro definitivo de su rendimiento para las
sus aficiones de sus aficiones rendimiento en tareas del hogar más
y sus intereses y sus intereses el hogar; abandona sencillas; intereses
intelectuales intelectuales las tareas del hogar sumamente
más complicadas, restringidos y
abandona las escasamente
aficiones y los mantenidos
intereses más
complicados
Cuidado personal Completamente Completamente Necesita recordatorios Necesita ayuda para
capaz de cuidarse capaz de vestirse, para su
por sí mismo cuidarse por higiene, para mantener
sí mismo los efectos personales
Adaptada de Morris, J.C., 1993. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 43, 2412-2414.
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62 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de conciencia de enfermedad suele estar preservada en los
Alzheimer encajarían también con la descripción corres- primeros. Esta conciencia, aunque a menudo les resulta
pondiente a una puntuación de 0,5 (demencia cuestiona- de gran ayuda con el objeto de usar estrategias compensa-
ble) en la escala CDR (clasificación clínica de la demencia). doras para sortear sus dificultades de memoria, a menudo
también les conduce a una depresión. Esta depresión
DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL) SECUNDARIO secundaria sumamente frecuente es ciertamente uno
A ENFERMEDAD DE ALZHEIMER de los motivos por los que resulta sencillo confundir
Los pacientes con una fase de deterioro cognitivo leve de un deterioro cognitivo leve secundario a una patología
la enfermedad de Alzheimer suelen empezar a mostrar un subyacente de Alzheimer con una depresión primaria
declive en un solo dominio cognitivo, que normalmente que ocasiona problemas de memoria secundarios. (v. la
es la memoria. Debido a este declive precoz en la memo- sección sobre depresión y ansiedad en el cap. 14 para
ria, a la mayoría se les describe un cuadro de «deterioro profundizar en la distinción entre la depresión y otras
cognitivo leve amnésico». Sin embargo, este declive pue- causas de la pérdida de memoria).
de situarse en otro dominio cognitivo, como sucede con
el lenguaje, al presentar dificultades leves para encon- DEMENCIA MUY LEVE DE LA ENFERMEDAD
trar palabras, o en la función ejecutiva, con dificultades DE ALZHEIMER
para realizar una tarea complicada como es preparar una Los pacientes con una demencia muy leve de la enfer-
comida de fiesta para numerosos invitados. Los pacientes medad de Alzheimer manifiestan un declive definido,
con deterioro cognitivo leve pueden mostrar también pero ligero, de la memoria y a veces también para encon-
deterioro en más de un dominio cognitivo, pero conser- trar palabras. Suelen estar completamente orientados,
van independencia en sus capacidades funcionales, por lo salvo quizás por el conocimiento de la fecha. Manifiestan
que no cumplen los criterios de demencia. Una diferencia deterioros leves del juicio y la resolución de problemas, de
particular entre los pacientes con deterioro cognitivo asuntos comunitarios y de su vida familiar o sus aficiones.
leve secundario a enfermedad de Alzheimer y aquellos Por ejemplo, cuadrar las cuentas y mantener un registro de
con demencia de la enfermedad de Alzheimer es que la las facturas puede volverse sumamente difícil y es posible
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que compren un mismo artículo en la tienda de alimenta- DEMENCIA GRAVE DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
ción varias veces. Normalmente son capaces de gestionar En la fase grave de la enfermedad de Alzheimer, la
su medicación gracias a los pastilleros o a otros sistemas memoria está gravemente deteriorada y solo se con-
de organización. Normalmente pueden preparar platos servan fragmentos de la memoria. Normalmente, el
simples y lo habitual es que puedan valerse por sí solos en paciente solo está orientado hacia sí mismo. Carece
períodos de unos pocos días sin meterse en problemas. La de juicio y de capacidad para resolver problemas. Su
mayoría de los pacientes con una demencia muy leve por aspecto es de muy enfermo como para llevar a cabo
enfermedad de Alzheimer son capaces de conducir con actividades extradomiciliarias y es incapaz de seguir
seguridad, aunque en ocasiones pueden perderse, sobre con sus aficiones o de realizar tareas del hogar. Necesita
todo cuando conducen por la noche o hasta una dirección ayuda con todos los aspectos de su cuidado personal y
nueva (v. más detalles sobre la conducción en el cap. 25). con frecuencia muestra incontinencia de orina y heces.
DEMENCIA LEVE DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Este tipo de individuos suele tratarse en instituciones
asistenciales para pacientes crónicos.
Los pacientes con demencia leve por enfermedad de
Alzheimer manifiestan declives apreciables en la memo-
ria y a menudo en encontrar las palabras adecuadas, Temas que deben investigarse en la anamnesis
lo cual suele interferir en sus actividades cotidianas. La enfermedad de Alzheimer empieza normalmente de
Suelen mostrar cierta desorientación en el tiempo y en manera insidiosa, con pérdida de memoria o dificulta-
el espacio. Su juicio y su capacidad de resolución de des para encontrar palabras. Los diferentes miembros
problemas están moderadamente deteriorados. No son de la familia suelen fechar el inicio de los síntomas en
capaces de llevar a cabo aficiones ni tareas del hogar meses o años diferentes; este desacuerdo es habitual y
complicadas, pero sí son capaces de seguir haciendo sugiere el inicio insidioso. Normalmente, los síntomas
las más sencillas. Son capaces de realizar tareas de aseo empiezan a apreciarse entre 6 meses y varios años antes
personal, como lavarse los dientes, cambiarse de ropa y de solicitar la atención de un profesional sanitario.
bañarse, aunque puede que sea preciso recordarles que Aparte de la pérdida de memoria y de las dificultades
tienen que hacerlo. Pueden quedarse a solas con segu- para encontrar palabras, otros signos y síntomas que
ridad durante unas pocas horas, pero pueden olvidar deben investigarse en la historia son la desorientación
la obligación de comer, tomar su medicación, bañarse geográfica (perderse) y los deterioros en el razonamiento,
y cambiarse de ropa si se les deja solos durante unos la resolución de problemas y el juicio. La apatía, la depre-
pocos días. La mayoría de los pacientes con demencia sión y la ansiedad son frecuentes en el deterioro cogni-
leve por enfermedad de Alzheimer no debería conducir, tivo leve secundario a la enfermedad de Alzheimer y
ya que su juicio, su velocidad de procesamiento, su fun- se vuelven más apreciables en la demencia muy leve
ción ejecutiva y visoespacial empiezan a deteriorarse. y leve de la enfermedad de Alzheimer. En el capítulo 2
se comentan con mayor profundidad estos y otros ele-
DEMENCIA MODERADA DE LA ENFERMEDAD mentos de la anamnesis en la enfermedad de Alzheimer.
DE ALZHEIMER
En la demencia moderada de la enfermedad de Alzhei- Temas que deben investigarse
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la calle con una dirección y un sello estampado el nombre de un lugar, la planta o piso, la orden de tres
en él?»). pasos y la redacción de una frase. En las fases de modera-
• Pidiéndoles que interpreten proverbios (p. ej., da a grave de la enfermedad de Alzheimer, los pacientes
«¿qué significa decir: piedra movediza nunca pueden mostrar dificultades con el resto de puntos a
moho la cobija?»). medida que va deteriorándose el lenguaje.
• Realizar abstracciones (p. ej., «¿En qué se parecen Los pacientes con deterioro cognitivo leve secundario
una mesa y una silla?»). a enfermedad de Alzheimer muestran normalmente en
el MoCA puntuaciones de 19 a 26, y a menudo pierden
FUNCIÓN VISOESPACIAL puntos por el retraso del recuerdo y quizás de la fecha. En
La función visoespacial está alterada en la enfermedad las fases de demencia muy leve y leve de la enfermedad de
de Alzheimer más allá de la fase de deterioro cognitivo Alzheimer a menudo tienen más problemas con la alter-
leve y empeora gradualmente a medida que se agrava nancia de números y letras, en la conexión de puntos,
la enfermedad. En las etapas de demencia muy leve y en la copia de figuras tridimensionales, en las manecillas
leve, la dificultad para realizar ciertas tareas en cierto del reloj, en las series de 7 y en la abstracción. Conforme
modo complejas, como dibujar un reloj y copiar cubos va agravándose la enfermedad hacia la fase de demencia
y pentágonos que se cruzan puede estar alterada. En moderada van apareciendo problemas con otros puntos.
fases más avanzadas, puede volverse difícil incluso la
realización de tareas menos exigentes como copiar
formas familiares (como un triángulo).
Estudios de laboratorio
No hay estudios de laboratorio de rutina que respalden
ATENCIÓN el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Por supues-
Es importante distinguir entre la atención simple y la to, es importante obtener una serie de estudios de
compleja. La atención simple, como contar de 1 a 20, laboratorio de cribado para investigar la presencia
recitar los meses del año hacia delante, deletrear una de causas de disfunción cognitiva fácilmente tratables.
palabra frecuente o realizar una suma sencilla (p. ej., Como mínimo estas pruebas deberían consistir en la
2 más 5) normalmente está intacta en el deterioro determinación de vitamina B12, vitamina D y hormona
cognitivo leve y en las fases de demencia muy leve y estimulante del tiroides, y esta lista debería ampliarse
leve de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, una para incluir la determinación de reagina plasmática
atención más compleja que requiera el uso de memoria rápida (RPR), serología para la enfermedad de Lyme, un
operativa (capacidad para mantener información mien- hemograma completo o la determinación de electrolitos,
tras se manipula al mismo tiempo esta información), a dependiendo de la exposición y de los estudios previos.
menudo está alterada en la etapa de demencia leve. La Las pruebas del líquido cefalorraquídeo para medir la
atención compleja abarca tareas como contar de 20 a 1, Aβ42 y la tau deberán considerarse en determinadas
recitar hacia atrás los meses del año, deletrear una pala- circunstancias, como cuando el paciente pueda padecer
bra común hacia atrás y realizar operaciones aritméticas una demencia franca por enfermedad de Alzheimer o un
más complejas (p. ej., restar de 100 series de 7). deterioro cognitivo leve secundario a esta enfermedad
pero tenga menos de 66 años, con el fin de confirmar
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EJEMPLOS que este trastorno está de hecho presente para que pue-
En el MMSE, el paciente con deterioro cognitivo leve da detenerse el estudio diagnóstico. En el capítulo 2
secundario a enfermedad de Alzheimer estará normal- pueden consultarse las pruebas adicionales que puede
mente entre 25 y 30 puntos, y los puntos perdidos se ser importante tener en cuenta en la evaluación.
deberán al olvido de uno a tres de los objetos que debían
recordarse, y quizás de la fecha. Además de estos pun-
tos, el paciente con demencia muy leve de enfermedad
Estudios de imagen estructural
de Alzheimer puede mostrar dificultades con el dele- En primer lugar hay que afirmar con claridad que la
treo de las palabras hacia atrás o con la operación aritmé- enfermedad de Alzheimer no puede descartarse o afir-
tica de ir restando series de 7 y con los pentágonos que marse en función del patrón de atrofia observable en
se cortan. Los pacientes en la fase leve de demencia de la una prueba de imagen estructural, o la ausencia de dicha
enfermedad de Alzheimer pueden mostrar también difi- atrofia. La finalidad principal de la obtención de un
cultades con el año, el mes, el día, la provincia, la ciudad, estudio de imagen estructural es identificar o descartar
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66 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
FIGURA 4-12 Patrones de atrofia focal en la enfermedad de Alzheimer. (Ilustración de Netter en www.netterimages.com. Copyright Elsevier Inc.
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otras causas que puedan causar demencia. Así pues, los con el contexto clínico adecuado, podría sugerir una
estudios de imagen estructural se solicitan para evaluar enfermedad de Alzheimer. Los estudios de imagen
la presencia de infartos grandes, tumores, hemorragias, estructural también son valiosos para mostrar la magni-
hidrocefalia, la magnitud de la enfermedad isquémica tud de una enfermedad isquémica de vasos de pequeño
de vasos de pequeño calibre u otras patologías. calibre que el paciente pudiera tener. Como la práctica
Una vez aclarado que los estudios de imagen estruc- totalidad de los pacientes de 70 años o más padecen
tural no se pueden usar para diagnosticar la enfermedad cierto grado de esta afectación isquémica, la duda que
de Alzheimer o para refutarla, como ya se menciona en le queda al médico es determinar si su extensión es
los capítulos 2 y 3, merece la pena determinar la exis- menor, mayor o (infrecuentemente) el único factor que
tencia de atrofia bilateral en ambos hipocampos, los condiciona la pérdida de memoria. En la figura 2-3
lóbulos temporales anteriores y los lóbulos parietales se muestra un ejemplo de una RM de un paciente
(v. fig. 4-12). Cuando este patrón de atrofia se combina con enfermedad de Alzheimer leve y una enfermedad
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enfermedad de Alzheimer, cuando se plantean con fuerza Alzheimer y de la demencia, las terapias farmacológicas
otras formas de demencia, como la demencia fronto- actuales para tratar la enfermedad de Alzheimer consis-
temporal, la 99Tc SPECT o la FDG-PET pueden ayudar a ten en medicamentos aprobados por la Food and Drug
distinguir entre la enfermedad de Alzheimer y estas otras Administration (FDA) estadounidense para potenciar la
formas de demencia. Puede encontrarse información función cognitiva en esta enfermedad (inhibidores de
adicional en el capítulo 2 y en las figuras 2-5 y 2-6. la colinesterasa y memantina), así como fármacos para
tratar el estado de ánimo, la ansiedad, la agitación y
otros problemas de conducta.
Diagnóstico diferencial Para los pacientes con enfermedad de Alzheimer
Según nuestra experiencia, los trastornos más frecuen- (incluidos aquellos con deterioro cognitivo leve
tes con los que se confunde la enfermedad de Alzhei- secundario a enfermedad de Alzheimer), recomenda-
mer son otras demencias degenerativas. Si el paciente ríamos administrar un inhibidor de la colinesterasa:
muestra ante todo problemas de conducta y/o cambios donepezilo, galantamina de liberación mantenida o
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68 SECCIÓN II Diagnóstico diferencial de la pérdida de memoria y de la demencia
un parche de rivastigmina (la rivastigmina oral no se merece la pena probar la administración de memantina
tolera bien). El donepezilo está aprobado por la FDA en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos prominen-
para su uso en la demencia leve (incluida la muy leve), tes junto con un inhibidor de la colinesterasa.
moderada y grave de la enfermedad de Alzheimer y la Los pacientes con enfermedad de Alzheimer en las
galantamina y la rivastigmina están aprobadas para su fases de deterioro cognitivo leve y con demencia muy leve
uso en pacientes con enfermedad leve y moderada. (No y leve suelen tener preservada la conciencia de enferme-
obstante, podríamos señalar que hemos usado también dad y es normal que estén bastante deprimidos y ansiosos
galantamina y rivastigmina en pacientes con demen- acerca de su pérdida de memoria y por el hecho de que
cia grave de la enfermedad de Alzheimer con buenos padezcan enfermedad de Alzheimer. En ocasiones, los
resultados). Los inhibidores de la colinesterasa mejoran pacientes articulan esta preocupación y a veces se mues-
la memoria y otros aspectos de la función cognitiva, tran ansiosos porque saben que, hasta cierto punto, las
mejoran la función y reducen los síntomas conductuales cosas van mal si no pueden expresar lo que sucede. En
y psicológicos. Deben instaurarse en cuanto se esta- algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer en la fase
blezca el diagnóstico y mantenerse hasta que el objetivo de demencia moderada, la ansiedad puede manifestarse
del tratamiento sea solo paliativo; es decir, hasta que el en forma de agitación. Por tanto, no es sorprendente que
objetivo del tratamiento sea ayudar a que el paciente aproximadamente el 50-66% de ellos se beneficien de la
fallezca con dignidad, con cuidados y cómodo. En el administración de un inhibidor selectivo de la recaptación
capítulo 16 se detalla esta clase de medicamentos. de serotonina (v. cap. 24), Según nuestra experiencia, la
Aparte del tratamiento con inhibidores de la colines- sertralina, el citalopram o el escitalopram funcionan mejor
terasa, también recomendamos administrar memantina porque tratan tanto la depresión como la ansiedad y por-
en pacientes con demencia de moderada a grave de que se toleran bien y con escasos efectos secundarios en
la enfermedad de Alzheimer. Como se comenta en el el paciente con pérdida de memoria, demencia o ambas.
capítulo 17, la memantina tiende a mejorar los sínto- Dado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer
mas funcionales y neuropsiquiátricos en los pacientes progresan a demencia de moderada a grave, a menudo
con demencia de la enfermedad de Alzheimer más que es preciso administrar otros fármacos para controlar la
mejorar la memoria. Aunque el deterioro de los síntomas conducta, como antipsicóticos atípicos y trazodona.
neuropsiquiátricos es más notorio en los pacientes con En la Sección IV: Síntomas conductuales y psicológicos
demencia de moderada a grave de la enfermedad de Alz- de la demencia, puede encontrar información adicional
heimer, estos problemas a veces están presentes también sobre el tratamiento farmacológico y no farmacológico
en individuos con enfermedad leve, y por tanto a veces de estos síntomas.
Clase de fármaco ¿Aprobado por la FDA? Resumen de los beneficios Efectos secundarios frecuentes
Inhibidores de la colinesterasa Sí Múltiples estudios en los que Gastrointestinales (náuseas,
(v. en el cap. 16 la se demuestran los beneficios deposiciones sueltas),
comparativa de los inhibidores cognitivos, conductuales sueños vívidos
de la colinesterasa) y funcionales
Memantina (v. cap. 17) Sí Múltiples estudios en los que Somnolencia y confusión,
se demuestran los beneficios dependiendo de la dosis, a
cognitivos, conductuales veces transitorios, empeoran
y funcionales en los pacientes con cuadros
más leves
Inhibidores selectivos de la No; utilización no Tratamiento en caso de depresión Molestias gastrointestinales;
recaptación de serotonina; mencionada en sus que a veces acompaña al disfunción sexual
en particular aquellos que indicaciones deterioro cognitivo leve (DCL)
tratan tanto la ansiedad como (experiencia clínica, pero sin
la depresión (v. cap. 24) estudios publicados)
Antipsicóticos atípicos No; utilización no Tratamiento del delirio, la paranoia Sedación a dosis mayores,
(v. cap. 24) mencionada en sus y la agitación aumento del riesgo de ictus
indicaciones
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