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Andrés Heerlein
Introducction. Major Depressive Disorder is a serious medical condition that affect more
than 8% of the population over their lifetimes. Recent years have seen considerable
progress in the treatment of these disorders. This article reviews the current body of
evidence for the pharmacologic treatment of major depression. Methods. We undertook a
literature review. Results. Numerous studies have demonstrated a clear and effective role
for antidepressants in the treatment of major depression. Pharmacologic investigations of
other pathological conditions have identified several promising effects. There is also
support for the efficacy of different or combined medication in atypical or resistant
depression. Conclusion. Continued research efforts are necessary, particularly regarding
the short and long-term effects of therapy, the combination with psychotherapy and the
development of new pharmacologic strategies.
Introducción
Por otro lado, una nueva teoría acerca del mecanismo de acción de los antidepresivos ha
sido planteada recientemente, apoyada en evidencia empírica. Se trata de numerosos
indicios que sugieren que los antidepresivos tendrían un efecto inductor sobre la síntesis de
factores neurotróficos en determinadas regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la
corteza prefrontal. En un estudio reciente Mallei et al. lograron demostrar que la
desipramina y la mianserina aumentan las proteínas FGF2 en la capa V de la corteza
cerebral y en algunas células neurofilamentosas del hipocampo, mientras que la fluoxetina
sólo actúa sobre estas últimas. Estos hallazgos explicarían el efecto neurotrófico de los
antidepresivos (7).
Los antidepresivos tricíclicos son drogas emparentadas químicamente con los antipsicóticos
de estructura triciclíca como las fenotiazinas y los tioxantenos. La mayoría de los agentes
tricíclicos inhiben la recaptación de norepinefrina, serotonina y, en menor medida,
dopamina. Estos mecanismos se han postulado como los responsables de las acciones
terapéuticas de los tricíclicos. A su vez, los agentes tricíclicos bloquean receptores
colinérgicos muscarínicos, receptores histamínicos H1 y receptores alfa 1 adrenérgicos.
Estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes
tricíclicos (5, 6, 11, 12).
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Los ATC son drogas liposolubles con absorción facilitada por vía oral. El peak plasmático
se suele registrar entre las 6 y 12 horas, con un importante efecto de primer paso hepático.
La unión a proteínas es muy alta y la distribución, universal. Su metabolismo es
esencialmente hepático, mientras que la mitad de una dosis se elimina a los 2 a 3 días por
vía renal. La vida media de la amitriptilina es de 20-30 horas y la de la Imipramina 10-20
horas.
Usos Clínicos
En los últimos años se ha experimentado una tendencia al abandono del uso de los agentes
antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la depresión mayor. El menor espectro de
efectos colaterales que presentan los agentes serotoninérgicos sería en parte responsable de
la creciente preferencia de otros agentes antidepresivos. No obstante, algunos estudios han
revelado una mayor eficacia de los tricíclicos en el tratamiento de las depresiones severas.
Dentro de los antidepresivos tricíclicos distinguimos al grupo de las aminas terciarias, que
incluyen la imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y la doxepina. La
desipramina, la nortriptilina y la protriptilina son aminas secundarias con una actividad
esencialmente noradrenérgica. Las aminas terciarias tienden a compartir la actividad
noradrenégica con una actividad serotoninérgica, pero a su vez presentan mayor frecuencia
de efectos colaterales. La maprotilina es un agente heterocíclico que tiene un efecto sobre el
receptor muy similar al de la protriptilina.
Los antidepresivos tricíclicos continúan siendo usados en los casos de depresiones severas,
depresiones con ansiedad y depresiones resistentes a los agentes serotoninérgicos. Antes de
indicar el uso de agentes tricíclicos el médico deberá considerar los factores
cardiovasculares y ortostáticos que implican dicho tratamiento. Para aquellos pacientes con
una historia de patología cardiovascular o mayores de 40 años resulta indispensable contar
con una adecuada evaluación cardiovascular y con un electrocardiograma estándar. Si el
electrocardiograma revela anormalidades deberá continuarse el tratamiento antidepresivo
con un seguimiento electrocardiográfico regular. La presencia de un bloqueo de rama
desaconseja el uso de un agente antidepresivo tricíclico. Los pacientes de edad, los
pacientes muy sensibles a los efectos colaterales o las personas con antecedentes de
ansiedad requieren iniciar un tratamiento con dosis bajas. La Tabla 1 revela las
dosificaciones recomendadas para el inicio y la mantención del tratamiento antidepresivo
con los principales agentes tricíclicos. La imipramina, amitriptilina, clomipramina o
trimipramina pueden iniciarse con dosis de 25 a 50 miligramos por día (ver Tabla 1). Con
el objeto de minimizar los efectos colaterales se puede administrar toda la dosis en forma
nocturna. Ya en la segunda semana de tratamiento, ésta puede ser aumentada al nivel
óptimo de 150 mg por día. No obstante, en muchos pacientes se podrán utilizar cantidades
menores, disminuyendo las molestias de los efectos colaterales; en los casos de gran
severidad o resistencia se puede llegar a una dosis máxima de hasta 250 mg por día. El
efecto antidepresivo podrá observarse con mayor frecuencia entre el día 10 y el día 20 del
tratamiento sostenido con dosis óptimas. Luego de tres semanas consecutivas de un
tratamiento en esta cantidad, la falta de respuesta permite hablar de una resistencia al
tratamiento tricíclico. En estos casos conviene asegurar la adecuada ingesta de los
fármacos, confirmar el diagnóstico y plantear un eventual cambio a otro agente
antidepresivo.
Mecanismo de acción
Aspectos generales
En relación a las propiedades farmacocinéticas de cada uno de estos agentes, cabe destacar
importantes desigualdades. Algunos de ellos tienen significativas diferencias en su vida
media así como también en la inhibición de las enzimas del sistema citocromo P-450. En
cuanto al espectro de acción, la eficacia y el espectro de efectos colaterales, estos agentes
no ofrecen diferencias substanciales entre sí. Entre las características farmacocinéticas
diferenciales destacan las siguientes: el citalopram tiene una vida media de 35 horas y no
presenta metabolitos clínicamente activos. La fluvoxamina tiene una vida media de 12 a 15
horas, la que posteriormente puede prolongarse en un 50%. La sertralina y la paroxetina
tienen una vida media aproximada de 24 horas. La sertralina presenta un metabolito
clínicamente activo, la desmetilsertralina, que tiene una vida media de 62 a 100 horas.
Dadas las características farmacocinéticas de estos fármacos sólo se requiere de una
dosificación al día. Tienen un período de latencia antidepresiva similar al de los agentes
tricíclicos. La sertralina y el citalopram presentan una gran afinidad por el receptor
serotoninérgico y no inhibirían al sistema enzimático del citocromo P-450. A diferencia del
grupo anterior, la fluoxetina presenta una vida media de 2 a 4 días, y su metabolito, la
norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 15 días. No obstante, esta mayor vida media no
retarda el comienzo de los efectos terapéuticos que se registran, en todos ellos, entre las
semanas 2 y 4 de tratamiento (4, 5, 13). La Tabla 1 revela las principales características de
cada uno de estos agentes.
Usos clínicos
La Tabla 1 resume los principales efectos adversos que se pueden presentar con el uso de
antidepresivos serotoninérgicos. Dentro de los efectos colaterales comunes destacan
náuseas, movimientos peristálticos, ansiedad, cefalea, insomnio, sudoración y taquicardias.
Estos efectos colaterales son dosis dependientes y generalmente van disminuyendo luego
de la primera semana de tratamiento. Las disfunciones sexuales son un efecto colateral
común de duración más prolongada. Los pacientes refieren disminución de la libido,
anorgasmia o eyaculación retardada con el uso de los ISRS. La prevalencia de estos efectos
colaterales oscila entre el 50 y el 80% de los casos (9). En algunos pacientes este efecto
colateral es reversible, aun continuando con el tratamiento antidepresivo. En muchos casos
la inhibición sexual afecta la vida marital de los pacientes, por lo que se recomienda alertar
tanto al enfermo como a su pareja. Cuando este efecto ocasiona un perjuicio severo en la
relación marital es recomendable cambiar a un agente antidepresivo no serotoninérgico.
Dentro de los agentes antidepresivos que no causan disfunción sexual destacan la
moclobemida, el bupropión, la nefazodona y la mirtazapina. La inhibición del deseo sexual
es un efecto rápidamente reversible (a excepción de la fluoxetina) por lo que algunos
autores han postulado la realización de "vacaciones sexuales", estableciendo breves pausas
de ingesta medicamentosa durante los fines de semana. No obstante, este sistema pareciera
empeorar el pronóstico y la adhesividad al tratamiento.
Efectos específicos
INSOMNIO: Al inicio del tratamiento con ISRS se describen casos de insomnio, tensión
muscular e inquietud. Este efecto suele ser transitorio y fácilmente corregible con la ayuda
de algún hipnótico de efecto moderado. A su vez, el uso de trazodona favorece el manejo
de este efecto colateral, aumentando la actividad antidepresiva.
Antidepresivos noveles
En la última década se han introducido nuevas moléculas de gran eficacia antidepresiva que
han venido a enriquecer las posibilidades terapéuticas antidepresivas. Los principales
fármacos noveles y sus respectivas dosificaciones se describen en la Tabla 1. A
continuación describiremos los principales fármacos usados en nuestro medio.
Venlafaxina
Antecedentes generales
Usos clínicos
Mirtazapina
Usos clínicos
SEDACIÓN: La sedación ocurre en alrededor del 50% de los pacientes tratados con
mirtazapina. Este efecto puede corregirse a través de la administración nocturna del
fármaco. En algunos casos la sedación suele disminuir luego de una semana de tratamiento
sostenido.
AUMENTO DE PESO: La mirtazapina ha sido asociada a un importante aumento de peso,
parcialmente debido a un incremento del apetito. Este efecto parece ser independiente de la
respuesta antidepresiva. En los casos de riesgo cardiovascular, de obesidad o en el
tratamiento de pacientes del género femenino es recomendable considerar este efecto
colateral.
AUMENTO DE LOS LÍQUIDOS SÉRICOS: La mirtazapina ha sido asociada al aumento del 20%
o más del colesterol total y de los triglicéridos plasmáticos. Estos aumentos son
particularmente delicados en pacientes con antecedentes de hiperlipidemias o de trastornos
cardiovasculares oclusivos.
Bupropión
Una de las principales ventajas del bupropión es la ausencia de efectos colaterales sexuales.
Hay algunos estudios que sugieren un menor riesgo de gatillamiento de manías en los
pacientes con depresiones bipolares. La facilitación de la transmisión dopaminérgica haría
recomendable el uso de este agente en los pacientes con una enfermedad de Parkinson. A su
vez, el bupropión ha sido destacado para el tratamiento del tabaquismo. Este efecto estaría
relacionado con la facilitación dopaminérgica y su efecto sobre los mecanismos cerebrales
de recompensa. En nuestro país el bupropión ha sido introducido inicialmente como un
agente clínicamente eficaz para la cesación del fumar. A su vez, algunos trabajos han
indicado que el bupropión puede ser útil en el tratamiento de los trastornos hiperactivos o
por déficit atencional. En los trastornos por ansiedad, como el trastorno de pánico o el
obsesivo compulsivo, el bupropión presenta menos actividad que los ISRS (3-5, 15).
Usos clínicos
Los efectos colaterales más frecuentes del bupropión son: cefalea inicial, ansiedad,
insomnio, aumento de la sudoración y malestar gastrointestinal. En algunos casos puede
presentarse temblor y/o acatisia. El bupropión no presenta hipotensión ortostática, aumento
de peso o alteraciones en la conducción cardíaca. A su vez, no parece afectar la función
sexual. Se han descrito reacciones alérgicas, irregularidades menstruales, alopecía,
sudoración, sedación, fatiga, anorexia y mareos. Se han reportado disquinesias reversibles.
Contraindicaciones
Moclobemida
Reboxetina
Este inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, con escasa afinidad por los
receptores alfa-noradrenérgicos, histaminérgicos, dopaminérgicos o muscarínicos, presenta
un muy bajo potencial de interacciones. Se debe administrar en dos dosis diarias, partiendo
con 4 mg/día para llegar a una cantidad de mantención de 8 a 10 mg/día. No es
recomendable sobrepasar los 12 mg/día por la eventualidad de efectos colaterales. En
ancianos la dosis máxima no debe superar los 6 mg/dia.
Como agente noradrenérgico la reboxetina mejora el funcionamiento social del paciente en
forma selectiva. No ocasiona sedación ni enlentecimiento psicomotor, y los efectos
adversos son escasos, destacando la sensación de retención urinaria en los varones y la
hipotensión ortostática en ancianos. Algo similar ocurre con las modificaciones del ritmo
cardíaco. Pueden aparecer otros síntomas de apariencia anticolinérgica, como sequedad de
boca y constipación. La sensación de retención urinaria de los hombres rara vez se
acompaña de retención real (3-5).
Nefazodona
Futuros antidepresivos
Actualmente gran parte de las investigaciones clínicas se está dirigiendo hacia lo que se ha
denominado Farmacogenética, que es el estudio de las bases genéticas de las respuestas
terapéuticas y de los efectos colaterales de los antidepresivos. Aquí encontramos un
particular interés por las variaciones individuales del sistema citocromo 450, especialmente
del CYP2D6, el que jugaría un rol central en la farmacogenética de la terapia antidepresiva
(16). También se ha estado estudiando la farmacogenética del transportador humano de
serotonina (5-HTT).
Por otro lado, los estudios de neuroimágenes funcionales del cerebro han demostrado tener
una importante capacidad predictiva, especialmente en el campo de las psicosis. Aquí el
análisis de la ocupación de receptores D2 mediante neuroimágenes ha revelado
prometedoras contribuciones a la capacidad predictiva de respuesta terapéutica y efectos
adversos (17). Se espera que algo similar ocurra con los agentes antidepresivos actuales y
por desarrollar.
Dentro de las moléculas más prometedoras para el tratamiento de los trastornos depresivos
destacan el milnacipram, la duloxetina, la pregabalina y el VN 2222. El milnacipram es un
derivado ciclopropano que inhibe la recaptación de 5-HT y de NA y que no tiene actividad
sobre los receptores M, alfa 1 y H1. Ya está disponible en varios países y ha demostrado un
espectro de acción similar a la venlafaxina (3). La duloxetina es un bloqueador
serotoninérgico y noradrenérgico que ha demostrado una eficacia superior al placebo en
varios estudios controlados (18, 19). Promete ser un potente agente antidepresivo con un
bajo perfil de efectos colaterales. La pregabalina es un ansiolítico no benzodiazepínico con
actividad antidepresiva. El VN 2222 es un producto experimental que ha revelado
interesantes propiedades serotoninérgicas y noradrenérgicas, con un bajo perfil de efectos
colaterales (20). Aún se encuentra en fase de experimentación, y no está disponible en el
mercado.
El Trastorno Depresivo Mayor es una enfermedad episódica con una evolución recurrente,
presentando una favorable respuesta terapéutica pero con un alto riesgo de recidiva al
mediano y largo plazo. Las estrategias terapéuticas actualmente aceptadas son múltiples y
disímiles entre sí, por lo que ha sido necesario definir pautas generales de tratamiento que
incluyan todas las aproximaciones a la terapia. La Figura 1 resume las pautas y la
recomendación de la Asociación Psiquiátrica Americana para la adecuada elección de la
modalidad de tratamiento para el Trastorno Depresivo Mayor (21).
Observamos aquí que la estrategia a seguir dependerá de varios factores como grado de
severidad, episodio único o múltiple, presencia de complicaciones o comorbilidad, etc. Hoy
en día se acepta para un tratamiento inicial de un primer episodio, sin complicaciones, y de
severidad menor, la utilización exclusiva de psicofármacos. No obstante, la presencia de
una severidad intermedia o mayor hace recomendable la adición de estrategias
psicoterapéuticas. En nuestra opinión personal es recomendable fortalecer el tratamiento
farmacológico antidepresivo con una aproximación psicoterapéutica específica y de
eficacia demostrada.
Los fármacos antidepresivos a utilizar en un primer episodio son múltiples y diversos, pero
en general se prefieren los agentes serotoninérgicos, por su bajo perfil de efectos colaterales
y escasa toxicidad. No obstante, la elección del fármaco apropiado debe considerar siempre
los factores propios de la enfermedad, del paciente y del ambiente. Así, por ejemplo, en la
elección del agente antidepresivo es necesario realizar un adecuado estudio diagnóstico del
paciente, considerar la duración y características del cuadro clínico, la edad y sexo,
antecedentes previos y familiares, de reacciones alérgicas y de toxicidad. Es necesario
descartar bipolaridad y organicidad, excluir factores médicos, farmacológicos, por abuso de
substancias, evaluando siempre la suicidalidad, los rasgos de personalidad, la respuesta a
tratamientos previos, los antecedentes obstétricos, la disponibilidad psicoterapéutica, etc.
Una vez completada la evaluación global del trastorno y del paciente se debe elegir el
fármaco apropiado para cada caso. No debemos olvidar en este proceso los factores
socioeconómicos, que son determinantes para la adherencia y el éxito del tratamiento. Así,
también, es imprescindible tener en consideración el perfil de efectos colaterales. La Figura
3 revela los principales aspectos a considerar en relación a los efectos adversos.
Figura 3. Manejo de los efectos colaterales de los
medicamentos (A.P.A. 2000)
Ya hemos visto en la Tabla 1 las dosis recomendadas para iniciar y luego mantener el
tratamiento. Estas dosis deben ser consideradas como una referencia, que puede diferir de
un paciente a otro. En general se inicia el tratamiento con cantidades crecientes, intentando
disminuir el impacto de eventuales efectos colaterales. Una vez alcanzada la dosis máxima
recomendada, se mantiene el tratamiento por un período de hasta 6 semanas. En casos
excepcionales, como en los de depresión doble o de comorbilidad con trastornos de
personalidad, se recomienda mantener el tratamiento por 2 a 4 semanas más.
Una vez alcanzada la remisión completa de los síntomas pasamos a la fase de continuación
del tratamiento, que tiene una duración entre 16 y 20 semanas. Este período se caracteriza
por presentar un alto riesgo de recidivas, el que se estima entre el 20 y el 30% para los
primeros meses. Es por ello que actualmente se recomienda continuar con el tratamiento en
dosis similares hasta por lo menos el fin de este período. Algunos autores sugieren la
reducción de las dosis antes empleadas, pero la mayor parte de la evidencia disponible
sugiere que la mejor protección se logra con dosis elevadas. La fase de continuación puede
ser acompañada de la mantención de una estrategia psicoterapéutica como la cognitiva o la
Terapia Interpersonal, con lo que se mejora el pronóstico general. No obstante, la literatura
recomienda ampliar los espacios entre las consultas para aumentar la adherencia global del
tratamiento.
En el ámbito de los ISRS nuestros estudios han sugerido que la severidad leve o intermedia
y la ausencia de complicaciones predicen una respuesta favorable, mientras que la
presencia de rasgos de personalidad premórbida como neuroticismo, hostilidad,
histrionismo e impulsividad indican una mala respuesta terapéutica (23). Es generalmente
aceptado que los pacientes con depresiones atípicas presentan una mejor respuesta a los
Inhibidores de la MAO.
La elección de una de estas estrategias puede verse facilitada por la presencia de una
respuesta parcial al tratamiento, en cuyo caso se preferirá la aumentación o la combinación.
Si el paciente no ha experimentado ninguna mejoría es razonable plantear la substitución.
Desde un punto de vista clínico, Davidson definió dos tipos de Depresión Atípica,
dividiéndola en una forma ansiosa y otra vegetativa. Ambas formas pueden presentarse
tanto en el espectro evolutivo unipolar como en el bipolar (4, 26).
Paykel señaló tres grupos de depresión atípica: un primer grupo caracterizado por depresión
más la presencia de marcada ansiedad y síntomas fóbicos, un segundo grupo definido por
depresión pero con inversión de los cambios funcionales típicos de la depresión endógena,
como ser el empeoramiento por las tardes o el insomnio de conciliación, el aumento del
apetito o de la libido, y un tercer grupo que incluye a las depresiones que no son endógenas.
Estos estudios sugieren que tanto los ISRS como los IMAOs o el bupropión serían más
eficaces en la Depresión Atípica. Liebowitz demostró, en un estudio doble ciego, que los
depresivos atípicos responden mejor a la fenelzina que a la imipramina o al placebo. Este
estudio reveló que la respuesta era mejor en los que tenían antecedentes de crisis de pánico
o de disforia histeroide. Estas respuestas eran superiores en mujeres. Vallejo examinó la
respuesta terapéutica en los tres grupos de Depresión Atípica definidos por Paykel. En el
primer grupo, el más ansioso, registró una mejor respuesta a los IMAOs. El segundo y el
tercer grupo también respondieron mejor a la fenelzina, lo que demuestra la importancia del
componente ansioso en este trastorno. Según Vallejo, el aumento del apetito, del peso y la
hipersomnia indican una buena respuesta a los IMAO (2-5,8).
Sin embargo, es necesario considerar el predominio de los síntomas en el cuadro atípico.
Así, si lo que predomina es la ansiedad no es recomendable iniciar con bupropión, que
puede aumentar la sensación de angustia. Por otro lado, si lo que predomina es la sedación,
es preferible evitar el uso de trazodona o de nefazodona.
Podemos concluir entonces que la Depresión Atípica no es una entidad del todo definida y
que los estudios acerca de su naturaleza y su tratamiento no son concluyentes. La mayoría
de los estudios coinciden en señalar que el tratamiento farmacológico de los síntomas
depresivos atípicos es diferente al de la Depresión Mayor, favoreciendo el uso de los
IMAOs, de los ISRS y de algunos antidepresivos noveles.
Introducción. El Trastorno Depresivo mayor es una condición médica seria que afecta a
mas del 8% de la población durante sus vidas. En los últimos años se ha producido un
importante progreso en el tratamiento de estos trastornos. Este artículo revisa la evidencia
actualmente disponible para el tratamiento farmacológico de la depresión mayor. Método.
Se realizó una revisión de la literatura. Resultados. Numerosos estudios han demostrado
la clara eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor.
Investigaciones farmacológicas recientes en otras condiciones mórbidas han identificado
interesantes efectos y resultados. Existe además suficiente evidencia sobre la eficacia de
estos agentes en las depresiones atípicas y refractarias. Conclusión. Se requiere de un
trabajo de investigación continuo e intenso para mejorar la terapia de corto y largo plazo
de la depresión, las ventajas de la combinación con psicoterapia y del desarrollo de
nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de la Depresión Mayor.
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