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Integración del metabolismo I:

¿Cómo se adapta el organismo a las fluctuaciones en la disponibilidad


de sus fuentes energéticas?

Evangelina Palacios Alaiz* y Maria Jesús Miró Obradors¶


*Profesora Titular y ¶Profesora Contratada del departamento de
Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad
Complutense de Madrid.

Entre los múltiples desafíos que la bioquímica hubo de afrontar en el


siglo XX, se encuentra el de proporcionar una imagen de la célula,
organizada como un sistema químico funcional. En la década de los
sesenta, el intento fue brillantemente coronado y el bioquímico se
planteó la necesidad de conocer, no sólo la química interna de las
células, sino también el lenguaje para su intercomunicación. La
investigación fue dando respuestas parciales que han permitido
entender los mecanismos mediante los cuales el flujo de moléculas a
través de encrucijadas metabólicas fundamentales, la
compartimentación celular y la interconexión entre órganos y tejidos
con diferentes perfiles metabólicos permiten coordinar una complicada
red de reacciones para satisfacer las necesidades de ATP, poder
reductor y precursores biosintéticos del organismo completo y
asegurar su perfecto funcionamiento.

El metabolismo debe estar estrictamente regulado y


coordinado para atender a las necesidades de la célula en
diferentes situaciones

Para el ser humano, así como para otros muchos organismos, los
alimentos representan la fuente que puede cubrir las necesidades
energéticas inmediatas, a la vez que transformarse en una reserva de
nutrientes y energía que las células de los diferentes tejidos puedan
utilizar en periodos de ayuno o restricción de aporte exógeno de
nutrientes.

El metabolismo, definido como el conjunto de reacciones que


proporciona un aporte continuo de sustratos para el mantenimiento de
la vida, incluye procesos catabólicos y anabólicos. En las rutas
catabólicas se libera energía, parte de la cual se transforma en
trifosfato de adenosina (ATP) y se recoge en nucleótidos reducidos
(NADH, NADPH y FADH2). Las reacciones anabólicas necesitan un
aporte energético que usualmente lo proporciona la hidrólisis del ATP,
molécula que es transportadora universal de energía metabólica y que
también es el poder reductor necesario, suministrado por los
nucleótidos reducidos.

Tanto las rutas catabólicas como las anabólicas se suceden en tres


niveles. En el nivel 1, se produce la interconversión entre las
macromoléculas complejas (proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos
y lípidos) y las moléculas sencillas, monoméricas (aminoácidos,
nucleótidos, azúcares, ácidos grasos y glicerol). En el nivel 2 tiene
lugar la interconversión de los monómeros y compuestos orgánicos
más sencillos (piruvato y acetilCoA). Finalmente, en el nivel 3, se lleva
a cabo la degradación de estos intermediarios metabólicos a
compuestos inorgánicos (CO2, H2O y NH3) o la utilización de estos
precursores para la síntesis
de las diferentes
biomoléculas.

Los organismos vivos deben


coordinar estas vías
metabólicas para sobrevivir
en etapas deficitarias y en
aquellas otras en las que la
disponibilidad de energía
excede las necesidades
inmediatas de la misma.

Entre los
principales factores que
controlan el flujo a través de las vías metabólicas se incluyen: a)
disponibilidad de sustratos; b) regulación de la actividad enzimática
(alostérica y/o por modificación covalente); y c) regulación de la
concentración de moléculas enzimáticas activas. Las variaciones en
estos parámetros están, a menudo, ligadas a la presencia en el
torrente circulatorio de hormonas que constituyen una señal que,
simultáneamente, detectan células distribuidas en órganos y tejidos
diversos y que, en definitiva, dirigen la integración metabólica del
organismo completo.

Cada tejido tiene un perfil metabólico característico


Cada tejido y órgano del cuerpo humano desempeña una función
específica, para la cual ha desarrollado una anatomía y las actividades
metabólicas acordes con dicha función. De entre ellos, el hígado, por
su destacada función en la homeostasis del organismo, puede llevar a
cabo la más extensa red de reacciones metabólicas.

El cerebro tiene como función principal la transmisión de los impulsos


nerviosos mediante un mecanismo que necesita el continuo aporte de
ATP, que obtiene a partir de la glucosa (en condiciones normales) o de
los cuerpos cetónicos (en situaciones como la inanición), siempre que
el suministro de oxígeno sea el adecuado.

El tejido adiposo está constituido por células (adipocitos)


especializadas en la reesterificación de los ácidos grasos (que
almacenan como triacilgliceroles en el citosol) y en la movilización de
estos lípidos para satisfacer la demanda energética de las células de
otros órganos y tejidos. Por tanto, los adipocitos son células
metabólicamente muy activas que conservan los ácidos grasos y los
liberan como fuente energética respondiendo con rapidez a distintos
estímulos hormonales en coordinación metabólica con el hígado, el
músculo esquelético y el corazón.

El tejido muscular es-quelético actúa transfor-mando la energía


quími-ca (en forma de ATP) en ener-gía mecánica que permite a sus
células realizar trabajo y desarrollar movimiento. Su característica
metabólica más importante es la de estar muy especializado en la
generación de ATP como fuente inmediata de energía a partir de
creatina fosfato, glucosa, glucógeno, ácidos grasos y cuerpos
cetónicos, según su tipo y grado de actividad.

El hígado es la central metabólica del organismo. Regula los niveles


de metabolitos en el plasma, para asegurar el adecuado suministro de
los mismos al cerebro, músculo y otros órganos periféricos. La
organización estructural del parénquima hepático y los elementos
vasculares de este órgano son los más idóneos para llevar a cabo esta
función. Todos los nutrientes absorbidos en el intestino (a excepción
de los ácidos grasos) se liberan en la vena porta que drena
directamente en el hígado, órgano que actúa así, como un «vigilante»
interpuesto entre el tubo digestivo y el resto del organismo para
controlar y distribuir tales nutrientes. Es especialmente importante la
función del hígado como «regulador de la glucemia».

Aunque sensible a distintas hormonas, la concentración de glucosa en


el plasma es, en sí, el verdadero sensor que alerta al hígado del
estado metabólico del organismo. Dos proteínas hepáticas intervienen
en este proceso: la proteína transportadora de glucosa GluT2 y la
glucocinasa, proteína enzimática que cataliza la fosforilación de la
glucosa en el hepatocito. El suministro de glucosa hepática al torrente
sanguíneo e, indirectamente, a los tejidos extrahepáticos está
asegurado por la actividad glucosa-6-fosfato fosfatasa, ligada al
retículo endoplasmático de los hepatocitos. Además, el hígado
contiene una importante reserva de glucosa en forma de glucógeno y
lleva a cabo la ruta de la gluconeogénesis al biosintetizar glucosa a
partir de precursores no glucídicos (piruvato, lactato, glicerol y ciertos
aminoácidos).

Ciclo «alimentación-ayuno»

La complejidad de los mecanismos que regulan el metabolismo


energético en los mamíferos permite a los mismos responder con
eficacia a los cambios en sus demandas energéticas, integrando el
metabolismo especializado de los distintos órganos y tejidos en el
conjunto del organismo.

Ya se ha citado la función
de los alimentos como
fuente de energía, pero
como la ingesta en el ser
humano no es continua, la
utilización de los mismos y
la movilización de las
reservas endógenas se
desplazan cla-ramente
durante las pocas horas
que trascurren entre las
comidas cerrando un ciclo
denominado de
alimentación-ayuno, en el que se diferencian tres etapas: estado
postabsortivo después de una comida, ayuno nocturno y estado de
realimentación (primera ingesta). En todas ellas, el metabolismo
energético del organismo está integrado y regulado con el fin principal
de mantener la glucemia relativamente constante.

La estrategia metabólica consiste en almacenar calorías cuando los


nutrientes están disponibles y movilizar las reservas cuando no los
hay. El hígado actúa como un interruptor que desvía el metabolismo
hacia uno u otro perfil, utilizando para ello los distintos mecanismos
reguladores que ya se han mencionado.

En el hígado de un organismo bien nutrido se favorece la degradación


oxidativa de la glucosa (glucólisis), la síntesis del glucógeno (glu-
cogenosíntesis) y la de los tria-cilgliceroles (lipogénesis). Sin embargo,
el perfil metabólico de este órgano en un estado de ayuno es bas-tante
diferente: se activa la degradación del glucógeno (glucogenólisis), la
síntesis de la glucosa a partir de los precursores endógenos
(gluconeogénesis), la síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) y
la degradación de las proteínas (proteólisis).
 De entre todos los tejidos u órganos que integran el organismo
humano, sólo alguno, como el hígado, por su destacada función
en la homeostasis del organismo, puede llevar a cabo la más
extensa red de reacciones metabólicas y de éstas, sólo unas
pocas tienen lugar a una velocidad significativa para las células.
 La existencia y el mayor o menor flujo de cada vía metabólica en
una célula específica dependerá: de la presencia en ésta de las
correspondientes enzimas, así como de sus necesidades
puntuales de los productos originados en esas rutas.

 Cada tejido/órgano del cuerpo humano desempeña


una función específica, para la cual ha desarrollado una
anatomía y actividades metabólicas acordes con dicha función.
 Se considerará a continuación, el perfil metabólico de cuatro de
los órganos/tejidos más importantes del organismo en
mamíferos, todos ellos conectados por el torrente circulatorio:
o el cerebro
o el tejido adiposo

 está constituido en un 65% por triacilglicéridos; es un tejido


amorfo ampliamente distribuido bajo la piel, alrededor de los
vasos sanguíneos y en la cavidad abdominal y representa en un
hombre adulto joven, alrededor de un 15% de su masa corporal.
 sus células están especializadas en la reesterificación de ácidos
grasos a triacilgliceroles (que almacenan como gotas de grasa
en el citosol) y en la movilización de estos lípidos, para
suministrar los ácidos grasos liberados, a otras células según
sus necesidades.
 sus sustratos energéticos son la glucosa y los ácidos grasos.
 una parte de los ácidos grasos que alcanzan el tejido
adiposo, procede del sistema linfático que los transporta desde
el intestino asociados con la albúmina, pero la principal fuente de
ácidos grasos se encuentra en las lipoproteínas
circulantes: quilomicrones que se sintetizan en el intestino y
transportan los triglicéridos de origen exógeno (ingesta)
y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) que se
biosintetizan en el hígado y transportan los triacilglicéridos de
origen endógeno.
 Tras la acción de la lipoproteína lipasa, los ácidos grasos
liberados entran en el adipocito en cuyo citosol se activan,
mediante su transformación en tioésteres del coenzima A (CoA-
SH). Los derivados acil-CoA, pasan a la mitocondria para su
oxidación o se esterifican con glicerol 3 fosfato (glicerol 3P) en el
citosol, para generar triacilgliceroles que se acumulan.
 Es característico el origen del glicerol 3P en el adipocito. En
general, esta molécula puede ser producto de la reducción de la
dihidroxiacetona fosfato, metabolito de la glucólisis y también
obtenerse por fosforilación del glicerol; pero, en el tejido adiposo
blanco, la glicerol cinasa (glicerolK) que cataliza esta última
reacción es escasa, por lo que en este tejido concreto, el glicerol
3P procede principalmente de la vía glucolítica.
 Cuando hay demanda metabólica, una lipasa sensible a
hormona (triglicérido lipasa) inicia la hidrólisis de los lípidos de
reserva, con la eliminación del sustituyente en la posición 1 del
glicerol; actúan a continuación, la diacilglicerol lipasa y
monoacilglicerol lipasa, liberando los ácidos grasos y el glicerol.
 La movilización de los triacilglicéridos depende de la cantidad de
glicerol 3P y por tanto, también de la captación de glucosa que
será indicativo directo de las necesidades metabólicas. Pero son
de tipo hormonal, las principales señales que desencadenan la
movilización grasa en el organismo.

En conclusión, los adipocitos (células grasas) que constituyen


el tejido adiposo, son metabólicamente muy activos: almacenan
los ácidos grasos y los liberan como fuente energética al
responder con rapidez a distintos estímulos hormonales en
coordinación metabólica con el hígado, el músculo esquelético y
el músculo cardiaco.

o
o el músculo esquelético
o el hígado

“El hígado es la central metabólica del organismo”


 Regula los niveles de distintos metabolitos en el plasma, para
asegurar el adecuado suministro de los mismos al cerebro, al
músculo y a otros órganos periféricos.

La organización estructural del parénquima y los elementos vasculares


del hígado, son idóneos para llevar a cabo esta función: todos los
nutrientes absorbidos en el intestino, a excepción de los ácidos
grasos, son liberados a la vena porta que drena directamente en el
hígado. Éste órgano actuaría así, como un “vigilante” interpuesto entre
el tracto digestivo y el resto del organismo para controlar y distribuir
nutrientes.

 Es especialmente importante, la función del hígado


como "regulador de la glucemia"
o el nivel de glucosa en plasma, es el verdadero sensor
que alerta al hígado del estado metabólico del organismo.
Dos proteínas hepáticas intervienen en este proceso:
la proteína transportadora GluT2 y la enzima
glucocinasa (GK).
o contiene un importante reservorio de glucosa,
el glucógeno .
o lleva a cabo la ruta de la gluconeogénesis a partir de
distintos precursores no glucídicos (lactato, aminoácidos y
glicerol)

 El hígado es también un “regulador esencial del metabolismo


lipídico”.

Cuando hay demanda de combustibles por otros tejidos:

 el principal combustible oxidativo del hígado son los ácidos


grasos.
 el acetilCoA que se acumula como consecuencia de la
oxidación mitocondrial de los correspondientes derivados
acilCoA, se desvia hacia la vía cetogénica que proporciona
cuerpos cetónicos, un combustible alternativo a la glucosa
que se exporta a determinados tejidos extrahepaticos.
 los cuerpos cetónicos no son fuente energética para el
hígado, porque los hepatocitos carecen de la enzima 3-
cetoacil-CoA transferasa, necesaria para la recuperación
del AcetilCoA a partir de los mismos.

Cuando los combustibles se encuentran en exceso y por tanto no hay


demanda de los mismos:

 el hígado sintetiza colesterol y ácidos grasos.


 tanto los ácidos grasos de síntesis endógena, como los
procedentes de la ingesta, elevan su contenido en hígado y
en estas condiciones, no se oxidan a acetil-CoA, sino que
son esterificados para generar fosfolípidos o
triacilglicéridos. Todos estos lípidos serán liberados al
torrente circulatorio como lipoproteínas de muy baja
densidad.

Ver animación

 El hígado "participa también en el metabolismo degradativo de


los aminoácidos", generando una serie de intermedios
metabólicos que pueden ser utilizados, según las condiciones
del organismo:
o como fuente energética (tras su oxidación completa a CO2
y H2O)
o como sustratos gluconeogénicos (para la síntesis de
glucosa)
o como sustratos cetogénicos (para la síntesis de cuerpos
cetónicos)
o para ambas vías a la vez.

El hígado renuncia a la utilización de los combustibles


que debe exportar a músculo y cerebro .

INTERRELACIONES METABÓLICAS

Las interrelaciones metabólicas comprenden la integración de todos


los órganos, que usan y generan combustibles e interactúan para
mantener un equilibrio dinámico adecuado a las diferentes situaciones
que enfrenta el organismo. El equilibrio se refiere a la adecuada
distribución de los combustibles y al abastecimiento y eliminación de
los metabolitos producidos por la función celular.

En la tabla y en la figura se recogen los tejidos, los combustibles que


suelen consumir y las rutas metabólicas utilizadas.
El hábito alimenticio humano de comidas aplazadas en el tiempo
conduce a unos ciclos de nutrición / ayuno que requieren de una
buena homeostasis. Tras una comida rica en hidratos, la glucosa se
almacena para reducir el nivel de glucosa pospandrial, en forma de
glucógeno y después en ácidos grasos. En estado posabsortivo,
después de comer, los procesos se revierten.

Para comprender los procesos que ocurren en los ciclos de


alimentación-ayuno, antes hay que tener una visión previa sobre como
los órganos participan en el metabolismo.

ÓRGANOS IMPLICADOS EN LA NUTRICIÓN / AYUNO: PERFILES


METABÓLICOS
Hígado: es el primer tejido comprometido en el control del nivel
sanguineo de glucosa, lípidos y aminoácidos, luego este tejido
funciona como un centro de reprocesamiento de estas sustancias. La
glucosa se acumula en glucógeno; los lípidos llegan mayoritariamente
procedentes de los quilimicrones vía linfa, se distribuyen y se
metabolizan; y los AA no se pueden acumular, en el hígado se
sintetizan las proteínas plasmáticas. Las proteínas celulares sufren un
continuo recambio y los AA en exceso se degradan. Su cadena
carbonada se integra en el metabolismo de carbohidratos y de lípidos.
El hígado es el órgano especializado en la síntesis de la urea y del
colesterol y es especialista en suministrar glucosa (gluconeogénesis)
al resto de los tejidos cuando así se requiera.

Músculo esquelético: las células musculares convierten la energía


química en mecánica, luego metabólicamente están especializadas en
degradar combustibles para fabricar ATP. La glucosa la capta en un
proceso dependiente de insulina y la acumula en glucógeno; que se
degrada para obtener G-1-P para la glucolisis; el lactato producido
será invertido en el ciclo de Cori, para que el hígado vuelva a sintetizar
glucosa.

El músculo también utiliza los ácidos grasos para la obtención de


energía, asi como los AA cuando la situación lo requiere. Como el
músculo no procesa el amonio, éste es transportado al hígado en
forma no tóxica, como ALA o como GLN.

Tejido adiposo: es el tejido más eficiente en almacenar combustible,


el 85 % de las reservas del organismo están en los TAG del adiposo.
Los ácidos grasos procedentes de los quilomicrones y de las VLDL
son captados por los adipocitos. La glucosa es captada en un proceso
dependiente de insulina y el acetil-CoA producido es transformado en
ácidos grasos; además la dihidroxiacetona-P es reducida a glicerol-P,
con lo que así se obtienen los elementos necesarios para la síntesis
de TAG.

De la misma manera en procesos dependientes de otras hormonas,


glucagon y adrenalina, los TAG se pueden movilizar y sus
componentes se degradan, cuando las necesidades energéticas así lo
demanden.
Sistema nervioso: proporciona la red de comunicaciones, por tanto
necesita aporte de nutrientes y oxígeno para satisfacer sus
necesidades metabólicas. Las células de este sistema que consumen
más combustible son las neuronas que necesita energía para bombear
iones a través de sus membranas: iones de Ca2+ y Na+ hacia fuera y
de K+ y Cl- hacia el interior. Esta elevada tasa metabólica es lo que
hace que el nervioso sea el tejido que menos soporta las condiciones
anaeróbicas, es un tejido muy dependiente del suministro de oxígeno y
de glucosa; ésta puede entrar en un proceso independiente de
insulina. El S.N. puede utilizar también cuerpos cetónicos como
combustible, pero no puede prescindir totalmente de la glucosa.

Miocardio: funciona en condiciones aeróbicas y usa ácido grasos


como combustible, aunque también puede usar cuerpos cetónicos,
lactato y piruvato. En condiciones de perfusión alterada puede hacer
glucolisis para obtener energía.

Los ciclos de nutrición / ayuno proporcionan DIFERENTES


SITUACIONES METABÓLICAS:

1) SITUACIÓN DE BUENA NUTRICIÓN


2) SITUACIÓN DE AYUNO TEMPRANO

3) SITUACIÓN DE AYUNO PROLONGADO


Los Niveles de glucosa en sangre están fuertemente controlados
por hormonas : glucagon e insulina.
Estas hormonas controlan en general la actividad de las rutas
metabólicas de los combustibles: hidratos de carbono o lípidos.

SITUACIÓN DE EJERCICIO FÍSICO

Cuando se realiza ejercicio físico las fuentes de energía que se van


consumiendo suele ser en el siguiente orden:
La P-creatina es una reserva de enlaces fosfato de alta energía que
puede auxiliar a reponer el ATP para el comienzo de la actividad física
intensa.
TEMA 13.- Aspectos generales de la degradación de aminoácidos:
Reacciones de transaminación, desaminación y descarboxilación.

Los procesos de síntesis y degradación de proteínas en el organismo


animal son simultáneos. Se puede considerar que existe un pool de
aminoácidos en el organismo que está en constante renovación y que
responde al esquema siguiente:

ESQUEMA GENERAL DE LA DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS


Los aminoácidos (AA) procedentes de la degradación de las proteínas
de la dieta o de las intracelulares se degradan perdiendo el grupo
amino y la cadena carbonada restante se transforma hasta metabolitos
que puedan incorporarse a las rutas de degradación de carbohidratos
(CAT).

DESTINO METABÓLICO DE LOS GRUPOS AMINO

La mayoría de los AA se metabolizan en el hígado, donde el exceso


de NH4+ se excreta libre o se transforma hasta urea o ácido úrico para
su excrección, en dependencia de la especie animal. El amonio libre
es tóxico, por lo que el procedente de la degradación de AA en tejidos
periféricos debe de transportarse en formas no tóxicas hasta el hígado
y en el hígado se transforma en urea para su excrección. Se
transporta hasta el hígado en forma de AA : ALA y GLN,
fundamentalmente.

El GLU y la GLN desempeñan un papel crítico en el metabolismo de


AA, actuando como especies de recogida de grupos amino. En el
citosol de los hepatocitos la mayoría de los AA ceden su grupo amino
al a-cetoglutarato para formar GLU. El GLU pasa a las mitocondrias
donde pierde el grupo amino en forma de NH4+.

En los tejido extrahepáticos es el GLU el que realiza este papel


recogiendo el amoniaco en forma de nitrógeno amídico de la GLN, y
ésta pasa a las mitocondrias hepáticas. En el músculo esquelético es
la ALA la encargada de transportar el grupo amino hasta el hígado.
Tanto el GLU, como la GLN, como la ALA se liberan del grupo amino
en el hígado para que allí entre a formar parte de la urea, producto de
excrección del N aminoacídico.

REACCIÓN DE TRANSAMINACIÓN

Las reacciones de transaminación se producen siempre entre un a-


aminoácido y un a-cetoácido, donde el primero traspasa el grupo
amino al segundo, para formar el a-cetoácido correspondiente al a-
aminoácido y el a-aminoácido prodedente del a-cetoácido.

Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan de forma


genérica transaminasas o aminotransferasas y en función de los
compuestos sobre los que actúen reciben nombres específicos, por
ejemplo: glutamato-oxalacetato-transaminasa (GOT), que recibe en la
actualidad el nombre de ASAT (aspartato, amino-transferasa).

COENZIMA DE LAS TRANSAMINASAS: PIRIDOXAL-FOSFATO


(PLP)
El fosfato de piridoxal, derivado de la vitamina B6, es la coenzima de
las transaminasas. Se aloja en el centro activo de las enzimas, unido
covalentemente, de forma transitoria, al grupo amino en epsilon de un
resto de LYS de la enzima.

TRANSAMINASAS CON APLICACIÓN


CLÍNICA: GPT o ALAT y GOP o ASAT

La función fundamental de la GPT o ALAT en el transporte de grupos


amino desde los tejidos hasta el hígado para la síntesis de la urea
(forma de excrección del amino) ha quedado expuesta arriba.

La función fundamental de la GOT o ASAT en la conexión entre el


ciclo de la urea y el ciclo de Krebs ha quedado manifiesta. El nivel de
ambas enzimas en plasma puede ser un índice de lesiones en
cualquiera de estos tejidos; fundamentalmente son indicativas de la
funcionalidad hepática.
REACCIONES BÁSICAS DEL METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS:
almacenamiento y movilización de grupos amonio

1. TRANSAMINACIÓN: Transaminasa (PLP): a-Cetoglutarato + AA --


> Glutamato + a-cetoácido

2. DESAMINACIÓN OXIDATIVA: Glutamato Deshidrogenasa:


Glutamato + NADPH --> a-Cetoglutarato + NADP+ NH 4+
3. FIJACIÓN DE AMONIO: Glutamina Sintetasa: Glutamato + ATP +
NH4+ --> Glutamina + ADP + Pi

4. HIDRÓLISIS: Glutaminasa: Glutamina + H2O --> Glutamato +


NH4+

5. DESCARBOXILACIÓN : Descarboxilasa (PLP): Aminoácido +


H2O --> Amina + CO2

La descarboxilación de aminoácidos o sus derivados proporcionan


determinadas aminas, denominadas de forma general aminas
biógenas, con funciones biológicas importantes como
neurotransmisores, hormonas, compuestos implicados en las
reacciones inmunes, etc..