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Tumoren des

Ösophagus und Magen


Vorlesung SS 2014

W. Schmiegel
Inzidenz Mortalität

Ferlay et al., Ann. Oncol 2009


Histologie - Ätiologie

60-70 % 30-40 %

Chirurgischen Klinik und Poliklinik, Klinikum


rechts der Isar, TU Munchen, n=1591

J.R. Siewert, H.J. Stein, F. Lordick


Differentialdiagnose der GÖT
• Plattenepithelkarzinom in situ
• Plattenepithelkarzinom, invasiv
• Barrettschleimhaut mit hochgradiger
intraepithelialer Neoplasie
• Barrettkarzinom (Adenokarzinom) (AEG I)
• Adenokarzinom der Kardiaschleimhaut (AEG II)
• Adenokarzinom der Magenschleimhaut (AEG III)
• Undifferenzierte Karzinome
Differentialdiagnose der GÖT
• Seltene Karzinome
(Adenoidzystisches Ca., kleinzelliges Ca., etc.)
• Neuroendokrine Tumoren
(NET G1, NET G2, NEC, MANEC)
• Leiomyosarkome, GIST
• Maligne Melanome
• Synoviale Sarkome
• Maligne Lymphome
• Karzinominfiltrate von außen (z. B. Lungenkarzinom)
• Metastasen (z. B. Mamma Ca., etc.)
Ösophaguskarzinom
10
Inzidenz pro 100.000

Plattenepithelkarzinom Ca. 2.500


Neuerkrankungen
Adenokarzinom
pro Jahr in
0,1 Deutschland
1962-66 1967-71 1972-76 1977-81 1982-86 n.a. 1992-96

∑= 20.000 Erkrankungen pro Jahr


(Magenkarzinome + Adenokarzinom Ösophagus) Powell, Int J Cancer 2002
Topographie des Magens / distalen Ösophagus
Ösophagus
Dist. Ösophagus- Kardia-
Karzinom Subkardiales
AEG-Typ Karzinom
Karzinom
nach Siewert
5

I
Fundus
Zentrum 1
des II 0
Tumors Curvatura minor
2
III Pylorus
5
Duodenum
cm
Curvatura
major

AEG = Adenokarzinom des


ösophagogastralen Überganges
Corpus
Antrum
Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und
Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges (rs media Verlag, Regensburg 2011)
Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor

5 cm

wird als Ösophagustumor

klassifiziert

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010


Klassifikation als Magen- vs. Ösophagustumor

5 cm

wird als Magentumor

klassifiziert

Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010


Unterteilung der T-Kategorie bei Ösophagus- und
Magenkarzinomen

T1a T1a T1b T2 T2 T3 T4b

Muscularis mucosae
Submucosa

Muscularis propria

Adventitia/Subserosa

Ösophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung Milz


Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
Ösophaguskarzinom
Staging: T
Ösophagus: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung
Ösophaguskarzinom
Staging: N
Stadieneinteilung Magenkarzinom
(TNM-Klassifikation 2010)
Stadium I A T1 N0 M0
T1 N1 M0
Stadium I B
T2 N0 M0
T1 N2 M0
Stadium II A T2 N1 M0
T3 N0 M0
T1 N3 M0
T2 N2 M0
Stadium II B
T3 N1 M0
T4a N0 M0
T2 N3 M0
Stadium III A T3 N2 M0
T4a N1 M0
T3 N3 M0
Stadium III B T4a N2 M0
T4b N0/1 M0
T4a N3 M0
Stadium III C
T4b N2/3 M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
MAGEN: Stadiengruppierung und Überleben

IA

IB
IIB

IIIA

IIIB
IIIC
7. Auflage
(n=9,018)
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
Ösophagus: Definition der regionären LK

regionäre Lymphknoten :

Ösophageales Abflußgebietes, incl. die

coeliakalen und die paraösophagealen

LK im Halsbereich,

T Nicht supraklavikuläre LK.

6. Auflage 7. Auflage

M1/pM1 N1-N3/pN1-pN3
pN2
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2014
GÖT - Symptome

• SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE)

• Gewichtsabnahme
• Thoraxschmerzen
• Blutungsanämie
• Allgemeinsymptome
• evtl. Husten

KEINE FRÜHSYMPTOME
GÖT: Apparative Diagnostik

• Endoskopie
• Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonographie
• Endosonographie
• Bronchoskopie
• Computertomographie
• Laparoskopie
• (PET / PET-CT)
• (Breischluck)
• (Tumormarker (CEA))
GÖT : Diagnostik
• Endoskopie + Biopsie (8-10)
• HER2-Diagnostik
• CT Thorax/Abdomen
N-Status
• (Tumormarker) (V.a. N+ vs. V.a. N-)

Metastasiert Metastasiert
Lokalisiert
Limitiert Diffus
Abhängig vom
Beschwerdebild

Endosonographie (EUS) T-Kategorie (T1/2 vs. T3/4)


Diagnostische Laparoskopie Peritonealbefall ja/nein

1. Möhler M, et al. Z Gastroenterol 2011


2. Al-Batran et al, Praxis in der Therapie des Magenkarzinoms und
Adenokarzinoms des ösophagogastralen Überganges, rs media Verlag, Regensburg 2011
Ösophaguskarzinom

Staging (EUS / CT / ggf. PET)

Frühe Befunde T1/(2) N0 Lokal fortgeschritten T(2)3/4 oder N+

Multimodale
Therapie

Primäre
Resektion Platten-CA Adeno-CA
Radio-CTx neo Chemo oder
neo Radio-CTx

Neoadjuvant Definitiv

Algorithmus nach F. Lordick, Onko Update 2012


Behandlung oberflächlicher Magenkarzinome
endoskopische Resektion bei:
• Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen
• Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen
• Histologischer Differenzierungsgrad G1/G2
• Keine makroskopische Ulzeration
• Invasion begrenzt auf Mukosa (T1a/pT1a)
• Keine restliche invasive Erkrankung (R0)

Empfehlung S3-Leitlinie Magenkarzinom (2011)


nach C. Wittekind, UKL, 2014
Perioperative Chemotherapie
• Perioperative Chemotherapie verbessert Prognose
(HR ca. 0.69 – 0.75)
Overall survial Overall survival

1,0

0,8

0,6
Survival

0,4
Perioperative Cx

0,2 Surgery alone

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7
Years

ACCORD: CF – OP – CF (JCO 2011) MAGIC: ECF – OP – ECF (NEJM 2006)


Surgery only

R N=188 (74% AC)

Chemoradiation +
surgery

N=175 (74% AC)

• Paclitaxel 50mg/m2 + Carboplatin AUC2 d1,8,15,22,29


• Radiotherapie 23x1.8 Gy (41 Gy )
Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084
CROSS Studie

Neoadjuvant RCTX Primäre


Resektion
Klinik-Letalität 4% 4%

R0 Resektion 92% 69%

pCR Rate 29%

Medianes 49,4 Mon 24 Mon HR 0,657


Überleben p = 0,003
5-Jahres-Überleben 47% 34%

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084


CROSS Studie

Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366: 2074-2084


Lokal fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom
aktueller Standard - ESMO

Stahl M et al. Ann Oncol 2010


Magenkarzinom-Therapiealgorithmus

Nach: Al-Batran, Hofheinz et al, Therapiealgorithmen Onkologie (rs media Verlag, Regensburg 2010)
Therapieschemata Magen / AEG Karzinom

Autor N Therapieschema pCR%

Lorenzen 2008 24 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (GastroTax) 17.4%

Thuss-Patience 44 Cisplatin/Cape/Docetaxel (DCX) 15.9%


2010
Biffi 2010 32 Cisplatin/5-FU/Docetaxel (TCF) 11.7%

Homann 2011 46 Oxaliplatin/5-FU/Docetaxel (FLOT) 17.4%

Starling 2009 26 Epirubicin/Cisplatin/Capecitabine 5.9%


(ECX)
Becker 2003 36 Etoposid/Doxorubicin/Cisplatin (EPA) 0%

Geh 2000 23 Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) 4.3%

pCR= pathologische Komplettremission


FLOT 4 Phase III Studie- Studiendesign

S
T
R 4xFLOT - OP - 4xFLOT
A
T
• Operables I
Magenkarzinom F
und AEG (>T1) I R
C
• ECOG ≤2 A
T
I
n=590
O
3xECF(X) - OP - 3xECF(X)
N

Primärer Endpunkt: PFS, HR=0.76, p-level 0.05, Power 80%


Sekundärer Endpunkt: pCR nach Becker (5% 15%)
FLOT, 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel;
ECF, epirubicin, cisplatin and fluorouracil
LKP Salah Al-Batran, Frankfurt
Amplifikation / Überexpression molekularer Targets

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.


Her-2/neu bei Magenkarzinomen/AEG

Her2 IHC

(n=380)
Her2 SISH
Ja Nein
Intestinaler Typ 33% 8% Medianes Überleben Her2/neu
IHC 3+/FISH+
Leber-Metastasen 31% 11%
GE-Übergang 25% 18% Bang et al Lancet 2010
20% der Magenkarzinome/AEG sind Her2+
Janjigi et al Ann Oncol 2012
HerFLOT
FLOT + Trastuzumab bei Her2+ Magenkarzinom
Phase II

Operables Magenkarzinom 4xFLOT + Trastuzumab


oder AEG
Her2+ Operation
ECOG ≤ 2
Adäquate hämatologische/ 4xFLOT + Trastuzumab
biochemische Parameter
Keine vorherige Trastuzumab Erhaltung
Chemotherapie
N=53

Primärer Endpunkt: Rate pathologische Komplettremission (pCR)


Im Vergleich zu FLOT4 ( 20%)

LKP Ralf Hofheinz, Mannheim


Kasuistik B.W., 53 Jh.

Klinik:
• Epigastrische Beschwerden, retrosternaler Druck.
• Dysphagie für feste Speisen.

Vorerkrankungen:
• Arterielle Hypertonie
• Nikotinabusus, 30 Pack years
Endoskopie
Teilstenosierendes Kardiakarzinom

Initiale Tumorformel: uT3, N+, M0, G2

Histologie:
Mäßig differenziertes, tubuläres
Adenokarzinom der Kardia, (Low
grade), interstitieller Typ nach Lauren,
Her-2/neu-Rezeptorstatus positiv,
amplifiziert.

Therapie und Verlauf:


• Portimplantation in die linke
V.cephalica
• explorative Laparoskopie

Einschluss in die HerFLOT Studie bei


amplifiziertem Her-2/neu Rezeptor-status

AIO-STO-0310 HerFLOT Studie


Multicenter, explorative phase II study
of perioperative 5-FU, leucovorin,
docetaxel, and oxaliplatin (FLOT) in
combination with trastuzumab.
Prä-Op Staging – ÖGD / EUS
OP nach neoadjuvanter Therapie

OP: Abdominothorakale Resektion von distalem Oesophagus und Kardia sowie kleiner
Kurvatur mit Schlauchmagenhochzug
Histologie: Resektat des distalen Oesophagus und proximalen Magens mit zentralem Ulcus
von 1,9 cm im Durchmesser. Der minimale Abstand des Ulcus zum lateralen
Resektionsrand 1,2 cm. LK (0/32), ein LK davon mit einer schweren Fibrose/Narbe.
Zusammenfassende Tumorklassifikation:
ypT0, ypN0 (0/32), cM0, L0, V0, Pn0, R0, UICC-Stad. 0.
Regressionsgrad 1a nach TU München

Keine neoadjuvante Ctx Becker 1a nach 4xFLOT

Histopathologische Remission als Surrogat


Becker et al. Cancer 2003
Pathologische Remission korreliert mit Überleben

Becker et al: 480 Patienten mit Magenkarzinom/AEG 1991 - 2007


Neoadjuvant Cisplatin-Therapie; Becker 1a (pCR) 3.3%; Becker 1a+b 21%

Becker et al. Ann Surg 2011


Cave: pathologische Remission als Surrogat ist von Lokalisation und Histologie abhängig!
Bei AEGs: Chemotherapie oder
Radiochemotherapie?
Aufgrund der Datenlage:
– Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
• neoadjuvante Radiochemotherapie (CROSS)
– Adenokarzinom des Ösophagus
• neoadjuvante Radiochemo o. perioperative
Chemotherapie
– Kardiakarzinom (AEG1) und proximale
Magentumoren (AEG2)
• perioperative Chemotherapie
Magenkarzinom - Überleben nach Stadien

7. Auflage
(n=9,018)
Modif. nach C. Wittekind, UKL, 2010
Metast. Magenkarzinom - Erstlinientherapie
• Chemo verlängert das Überleben und verbessert
die Symptomkontrolle
• Auch ältere Patienten (>70 Jahre) profitieren
• Kombinationen wirksamer als 5-FU mono
• Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombinationen
• Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen
• Capecitabin oder S-1 p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen
• Eine 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit
Wagner et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010
Lorenzen et al. Ann Oncol 2007; 18: 1673-9
Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1435-1442
Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46
Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms

BSC1
FAMTX2
PLF3
FLO3
ECF5
EOF5
DCF4
XP6
ECX5
EOX5

0 2 4 6 8 10 12
Monate

1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 2000


3. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006
5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 2009
Targeted Therapy Erstlinie

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.


Metastasiertes Magenkarzinom Erstlinie
EXPAND: Randomized Phase III Trial 1st Line
Capecitabine/Cisplatin +/- Cetuximab

Cetuximab IV
+ Capecitabine/Cisplatin q
3 weeks
First line metastatic
gastric and GEJ N = 455
adenocarcinoma
R 1:1

N = 904
Capecitabine/Cisplatin
q 3 weeks

N = 449
Primary EP: PFS
Lordick ESMO 2012
Magenkarzinom – EXPAND-Studie
Cisplatin/Capecitabin +/- EGFR-AK Cetuximab

Lordick et al. Lancet Oncol 2013; 14: 490-499


Targeted Therapy HER 2 + Erstlinie

Wong et al., Therap Adv Gastroenterol. 2013 January; 6(1): 15–31.


ToGA trial – HER2 + gastric cancer
Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study

5-FU or capecitabinea
+ cisplatin
(n=290)
HER2-positive
3807 patients screened1 R
advanced GC
810 HER2-positive (22.1%)
(n=584) 5-FU or capecitabinea
+ cisplatin
+ trastuzumab
Stratification factors (n=294)
− advanced vs metastatic
− GC vs GEJ
− measurable vs non-measurable
− ECOG PS 0-1 vs 2
− capecitabine vs 5-FU
aChosen at investigator’s discretion
GEJ, gastroesophageal junction
Bang, Y., et al. Lancet, 2010
Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben

Ereig- Median HR 95% CI p-Wert


nisse OS

1,0 FC + T 167 13,8 0,74 0,60; 0,91 0,0046


0,9 FC 182 11,1
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Ereignis

0,1 11,1 13,8


0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Monate

1. Van Cutsem E, et al. ASCO 2009


T = Trastuzumab 2. Bang Y, et al. Lancet 2010
FC = Fluoropyrimidin + Cisplatin
OS in IHC2+/FISH+ oder IHC3+
(Exploratorische Analyse)

Ereig- Median HR 95% CI


nisse OS
1,0 FC + T 120 16,0 0,65 0,51; 0,83
0,9 FC 136 11,8
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Ereignis

0,1 11,8 16,0


0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Monate

T = Trastuzumab 1. Van Cutsem E, et al. ASCO 2009


FC = Fluoropyrimidin + Cisplatin 2. Bang Y, et al. Lancet 2010
Fortschritt in der Therapie des Magenkarzinoms

BSC1
FAMTX2
PLF3
FLO3
ECF5
EOF5
DCF4
XP6
ECX5
EOX5
Trastuzumab/FC7

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Monate
1. Murad A, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer U, et al. JCO 2000
3. Al-Batran S, et al. JCO 2008 4. Van Cutsem E, et al. JCO 2006
5. Cunningham D, et al. NEJM 2008; 6. Kang Y, et al. Ann Oncol 2009
7. Bang Y, et al. Lancet 2010
Magenkarzinom 1st line

Immunhistochemie Her2

IHC Score 0/1 IHC Score 2 IHC Score 3

FISH-Test Her2

FISH - FISH +

Platin-Fluoropyrimidin Trastuzumab
+/- Docetaxel od. Epirubicin + Cisplatin-Fluorpyrimidin

Lordick F et al. GI Oncology Update 2013


Magenkarzinom 1st line
HER2 negativ
1st line

< 65 Jahre < 65 > 65


ECOG 0-1 Komorbidität
Herz, Niere

GastroTax / FLOT Weitere Optionen: FLO


(„split-dose“ Docetaxel, - S1/Cisplatin (5FU/LV, Oxaliplatin)
Cis(Oxali)platin, 5FU/LV) - Capecitabin/Cisplatin

Alternative: EOX
Lordick F et al. GI Oncology Update 2013
Irinotecan und Taxane sind wirksam in der
Zweitlinien-Therapie
Protokoll / Studie Überleben

2011 Eur J Cancer Irinotecan vs. BSC 4,0 vs 2,4 Monate


Thuss-Patience et al. AIO-Studie (n=40) (p=0,012)

2012 J Clin Oncol Irinotecan od. Docetaxel vs. BSC 5,3 vs 3,8 Monate
Kang et al. (n=202) (p=0,007)

2013 ASCO Docetaxel vs. BSC 5,2 vs 3,6 Monate


Cook et al. COUGAR-02-Studie (n=168) (p=0,01)

2013 ASCO GI Ramucirumab vs. BSC 5,2 vs. 3,8 Monate


Fuchs et al. REGARD-Studie (n=348) (p=0,0473)

2014 ASCO GI Paclitaxel+Ramucirumab vs Paclitaxel+ 9,63 vs. 7,36 Monate


Wilke et al. Placebo, RAINBOW-Studie (n=665) (p=0,0169)
Zweitlinientherapie
Evaluation des ECOG-PS, Verträglichkeit 1st-line,
Motivation für weitere Chemo, Remissionsdruck

ECOG PS 0-1 EGOG 1-2 ECOG 3-4


Motivation ++ Motivation +/- Motivation -

Irinotecan oder Taxan haltig, Ramucirumab Best Supportive


z.B. Paclitaxel + Ramucirumab mono Care

Optionen:
- Docetaxel mono, ggf. Cape/Doc
- Irinotecan mono, ggf. FOLFIRI
- Paclitaxel mono, ggf. + AK Modif. n. Lordick et al., Onko Update 2014
Ösophaguskarzinom
Palliation

• Palliative Chemotherapie
• Schmerztherapie

• Stentanlage
• PEG, TPE

• Lokale Maßnahmen
– Laser
– endoluminale Brachytherapie
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!