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Una célula madre conserva la capacidad de dividirse y recrearse al mismo tiempo que tiene la
Propiedades proliferativas. Sin embargo, hay muchos tipos diferentes de células madre y su
mantienen la capacidad de proliferar y diferenciar, las células madre tienen un gran potencial
para
Actualmente, hay pocos temas en biología del desarrollo que puedan rivalizar con las células
madre en el
De las cuestiones fundamentales sobre las células madre. ¿Cuáles son los mecanismos que
gobiernan la división de células madre, la auto renovación y la diferenciación? ¿Dónde se
encuentran las células madre, y
¿En qué se diferencian cuando están en un plato de embrión, adulto o cultura? ¿Cómo son los
científicos y
Las diferencias entre los tipos de células madre se basan en su potencial para la derivación del
destino celular.
Debido a que las células madre embrionarias son pluripotentes, pueden hacer que cada célula
del cuerpo,
Mientras que una célula madre adulta es multipotente y por lo general solo puede dar lugar a
diferentes
Tipos celulares de su tejido residente. Las células madre residen dentro de un "nicho de células
madre", que
La regulación en el nicho implica cambios modulares en las moléculas de adhesión celular que
vincular la célula madre a su nicho. La pérdida de adherencia conduce al movimiento del tallo.
célula o su progenie lejos de las señales que promueven la quiescencia (a menudo factores
paracrinos),
y las células madre multipotentes ofrece oportunidades para estudiar los mecanismos de
Desarrollo y enfermedad como nunca antes. La regulación precisa de las células madre ayuda a
construir
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El concepto de células madre
Una célula es una célula madre si puede dividirse y al hacerlo produce
una réplica de sí misma (un proceso
llamada auto-renovación), así como una célula hija que puede
experimentar un mayor desarrollo
y la diferenciación. Por lo tanto, tiene el poder, o potencia, para
producir muchos tipos diferentes
De células diferenciadas.
División y auto-renovación.
Tras la división, una célula madre puede producir una célula hija que puede madurar y
convertirse en una terminal
Tipo de células diferenciadas. La división celular puede ocurrir de forma simétrica o asimétrica.
Si una célula madre se divide simétricamente, podría producir dos células madre auto
renovadas o
Las células se dividen de forma asimétrica, podrían estabilizar el conjunto de células madre y
generar una
Célula hija que pasa a diferenciarse. Esta estrategia, en la que dos tipos de células.
(una célula madre y una célula comprometida con el desarrollo) se producen en cada división,
es
(FIGURA 5.1A).
El modo de asimetría poblacional de la división de células madre. Aquí, algunas células madre
son más
células madre que se dividen simétricamente para mantener el conjunto de células madre
dentro de esta población (FIGURA 5.1B; Watt y Hogan 2000; Simons y Clevers 2011).
FIGURA 5.1 El concepto de célula madre.
(A) La noción fundamental de una célula madre es que puede hacer más
También se puede mantener a través de la asimetría de la población. Aquí se muestra que una célula madre
tiene la capacidad de
(aumentando así el conjunto de células madre en una) o dos células comprometidas (reduciendo así el
conjunto de células madre). Esto es
Llamada renovación simétrica o diferenciación simétrica. (C) En muchos órganos, los linajes de células madre
pasan de
La diversidad de tipos de células que una célula madre puede generar in vivo define su potencia natural. Una
célula madre capaz de producir todos los tipos de células de un linaje se dice que es totipotente.
En organismos como la hidra, cada célula individual es totipotente (ver Capítulo 22). En los mamíferos, solo el
óvulo fertilizado y las primeras 4 a 8 células son totipotentes, lo que significa que
puede generar tanto los linajes embrionarios (que forman el cuerpo y las células germinales) como la
Linajes extraembrionarios (que forman la placenta, amnios y saco vitelino) (FIGURA 5.2).
Poco después de la etapa de 8 células, el embrión de mamífero desarrolla una capa externa (que
se convierte en la porción fetal de la placenta), y una masa celular interna que genera la
embrión. Por lo tanto, se dice que las células de la masa celular interna son pluripotentes, o capaces de
Produciendo todas las células del embrión. Cuando estas células internas son removidas de la
Células madre.
A medida que las poblaciones celulares dentro de cada capa germinal se expanden y se diferencian, el tallo
residente
Las células se mantienen dentro de estos tejidos en desarrollo. Estas células madre son multipotentes.
y la función para generar tipos de células con especificidad restringida para el tejido en el que
residen (Figura 5.1C y ver Figura 5.2). Del intestino embrionario al adulto.
Intestino delgado o del tubo neural al cerebro adulto, las células madre multipotentes juegan
Además de las células madre hematopoyéticas conocidas que funcionan para generar todas las células
De la sangre, los biólogos también han descubierto células madre adultas en la epidermis, cerebro,
Músculos, dientes, tripas y pulmones, entre otros lugares. A diferencia de las células madre pluripotentes, las
adultas.
o las células madre multipotentes en cultivo no solo tienen un conjunto restringido de tipos de células que
pueden crear, pero también tienen un número finito de generaciones para la auto-renovación. Esta
la renovación limitada de las células madre adultas puede contribuir al envejecimiento (Asumda 2013).
Cuando una célula madre multipotente se divide asimétricamente, su célula hija que está madurando
a menudo pasa por una etapa de transición como progenitor o célula amplificadora de tránsito, como
se observa en la formación de células sanguíneas, espermatozoides y neuronas (consulte las Figuras 5.1C y
5.2).
Las células progenitoras no son capaces de auto-renovación ilimitada; más bien, tienen la capacidad de
dividirse solo unas pocas veces antes de diferenciarse (Seaberg y van der Kooy 2003).
Aunque limitada, esta proliferación sirve para amplificar el grupo de progenitores antes de que
diferenciación terminal Las células dentro de este grupo de progenitores pueden madurar a lo largo de
diferentes
Pero las rutas de especificación relacionadas. Como ejemplo, las células madre hematopoyéticas generan
células progenitoras sanguíneas y linfoides que se desarrollan en las células diferenciadas.
tipos de células de la sangre, como los glóbulos rojos, los neutrófilos y los linfocitos (células de
la respuesta inmune), como se muestra en la FIGURA 5.3. Otro término más, célula precursora (o
simplemente precursores), se usa ampliamente para denotar cualquier tipo de células ancestrales (ya sea
células madre o
célula progenitora) de un linaje particular; Se usa a menudo cuando tales distinciones no lo hacen.
importa o no se conoce (ver Tajbakhsh 2009). Algunas células madre adultas, como la espermatogonia, se
denominan células madre unipotentes porque funcionan en el organismo
para generar un solo tipo de célula, la célula espermática en este ejemplo. Control preciso de la
La división y diferenciación de estos tipos variados de células madre es necesaria para construir el
de médula ósea humana (foto) puede dividir para producir más HSC. Alternativamente, las células hijas HSC
son capaces de convertirse en progenitor linfoide células (que se dividen para formar las células de
el sistema inmune adaptativo) o mieloide células progenitoras (que se convierten en las otras
precursores de células sanguíneas). El camino del linaje Las tomas de cada celda están reguladas por el HSC.
FIGURA 5.5 Establecimiento de la masa celular interna (el ICM, que se convertirá en el embrión) en
el blastocisto de ratón. Desde la morula hasta el blastocisto, se ilustran los tres tipos principales de
células: trofectodermo, ICM y endodermo primitivo.
Es interesante que la expresión de estos tres factores de transcripción es normalmente
perdida de la ICM a medida que el epiblasto se diferencia (Yeom et al. 1996; Kehler et al. 2004). En
En contraste, el factor de transcripción Cdx2 está regulado por incremento en las células externas
de la mórula a
promover la diferenciación del trofectodermo y reprimir el desarrollo de epiblastos (Strumpf et al.
Alabama. 2005; Ralston et al. 2008; Ralston et al. 2010).
¿Qué mecanismos funcionan para controlar los patrones de expresión temporales y espaciales de
los genes dentro de la presunta ICM y el trofectodermo? Las interacciones entre células establecen
la base para la especificación inicial y la arquitectura de estas capas. Primero,
polaridad celular a lo largo del eje apicobasal (apical-a-basal, o lado externo del embrión
Al interior del embrión) crea un mecanismo mediante el cual las divisiones simétricas o asimétricas
pueden producir dos células diferentes. Colocadas perpendicularmente, las divisiones asimétricas a
lo largo del eje apicobasal producirían células hijas segregadas al exterior y
Dentro del embrión, correspondiente al desarrollo del trophectoderm y el ICM,
respectivamente. En contraste, las divisiones simétricas paralelas al eje apicobasal
distribuyen los determinantes citoplásmicos de manera uniforme a ambas células hijas,
propagándose más
células solo dentro de la capa trofectodérmica externa o la ICM (FIGURA 5.6).
La localización asimétrica de los factores a lo largo del eje apicobasal ocurre en la mórula.
Etapa en las células externas del presunto trofectodermo. Proteínas conocidas en el
las familias con partición defectuosa (PAR) y proteína quinasa C atípica (aPKC) se convierten en
Asimétricamente localizado a lo largo del eje apicobasal. Un resultado de estas proteínas de
partición es el reclutamiento de la molécula de adhesión celular E-cadherina a la membrana
basolateral donde las células externas entran en contacto con las células ICM subyacentes (FIGURA
5.7A; ver
Capítulo 4; Stephenson et al. 2012; Artus y Chazaud 2014). La eliminación experimental de la E-
cadherina interrumpe tanto la polaridad apicobasal como la especificación del ICM
y linajes de trofectodermo (Stephenson et al. 2010). ¿Cómo influye la E-cadherina?
estos linajes celulares?
La investigación ha demostrado que la presencia de E-cadherina activa la vía del hipopótamo,
pero solo en el ICM. Como se discutió en el Capítulo 4, la señalización de Hippo activada reprime el
El complejo transcripcional Yap-Taz-Tead, y en el ICM, el resultado es el mantenimiento de
Desarrollo ICM pluripotente hasta el 4 de octubre. En las células externas, las apicales se posicionan.
las proteínas de partición inhiben la señalización del hipopótamo, lo que lleva a un complejo
transcripcional activo de Yap-Taz-Tead, una regulación positiva de cdx2 y el destino del
trofectodermo (FIGURA 5.7B;
Hirate et al. 2013). Así, la localización diferencial de proteínas específicas dentro de la célula.
Puede conducir a la activación de diferentes redes reguladoras de genes.
Dentro de las celdas vecinas y la adquisición de diferentes destinos celulares.
Nichos de células madre adultas
Muchos tejidos y órganos adultos contienen células madre que sufren
Renovación continua. Estos incluyen pero no se limitan a células germinales
a través de especies y cerebro, epidermis, folículos pilosos, vellosidades intestinales,
Y la sangre en los mamíferos. Además, las células madre adultas multipotentes juegan
roles principales en organismos con altas capacidades de regeneración, tales
Como hidra, axolotl, y pez cebra. Las células madre adultas deben mantener
la capacidad a largo plazo para dividirse, ser capaz de producir algunas células hijas diferenciadas y
aún repoblar el conjunto de células madre.
La célula madre adulta está alojada y controlada por su propio adulto.
nicho de células madre, que regula la auto renovación de células madre, la supervivencia,
y diferenciación de aquellas progenies que abandonan el nicho (TABLA
5.1). A continuación describimos algunos de los nichos mejor caracterizados,
que incluyen los de las células madre germinales de Drosophila y las células madre neurales,
epiteliales intestinales y hematopoyéticas de mamíferos. Esta
La lista obviamente no es exhaustiva, pero destaca algunos aspectos universales.
Mecanismos que controlan el desarrollo de células madre.
Drosophila ovario células madre nicho similares a los espermatozoides, el ovocito de Drosophila se deriva de
una célula madre germinal.
Estas GSC se mantienen dentro del nicho de las células madre ováricas, y la secreción posicional de los factores
paracrinos influye en la auto renovación de las células madre y en la diferenciación de los ovocitos de una
manera dependiente de la concentración. La producción de huevos en el ovario de la mosca adulta se produce
en más de 12 tubos de huevos u ovarioles, cada uno con GSCs idénticas (generalmente dos por ovariole) y
varios tipos de células somáticas que se construyen el nicho conocido como el germario (Lin y Spradling 1993).
A medida que un GSC se divide, se auto renueva y produce un cistoblasto que (como la célula progenitora
gonialblasto de esperma) madurará a medida que se aleja del nicho de células madre, más allá del alcance de
las señales reguladoras del nicho, y se convierte en un ovocito rodeado de células foliculares. (FIGURA 5.9A;
Eliazer y Buszczak 2011; Slaidina y Lehmann 2014).
Aunque las GSC están dentro del nicho de células madre, están en contacto con las células Cap.
Tras la división de la GSC perpendicular a las células Cap, una célula hija permanece atada a la célula Cap por E-
cadherina y mantiene su identidad de auto-renovación, mientras que la célula hija desplazada comienza la
diferenciación de ovocitos (Song y Xie 2002). Las células cap afectan a las GSC al secretar proteínas de la
familia TGF-β, que activan la vía de transducción de señales BMP en las GSC y, como resultado, evitan la
diferenciación de GSC (FIGURA 5.9B). Los componentes de la matriz extracelular, como el colágeno y el
proteoglicano de sulfato de heparano, restringen la difusión de las proteínas de la familia TGF-β, de modo que
solo las GSC atadas reciben cantidades significativas de estas señales de TGF-β (Akiyama et al. 2008; Wang et
al. 2008; Guo et al. . 2009; Hayashi et al. 2009) .4 Activación de la transducción de señales BMP en El GSC evita
la diferenciación al reprimir la transcripción de genes que promueven la diferenciación, principalmente la de la
bolsa de canicas (bam). Cuando se expresa bam, la célula se va
En conclusión, tanto en el testículo como en el ovario de Drosophila, la división celular coordinada combinada
con la adhesión y la represión de la diferenciación mediada por paracrina controla la renovación de la GSC y la
diferenciación de la progenie. Están comenzando a surgir nuevos conocimientos sobre la regulación
epigenética del desarrollo de GSC, por ejemplo, se descubrió que la histona metiltransferasa Set1 desempeña
un papel esencial en la auto-renovación de GSC (Yan et al. 2014; vea Scientists Speak 5.2). Además, muchos de
los factores estructurales y mecanicistas en juego en el nicho de células madre germinales de Drosophila son
similares en otras especies. por
Por ejemplo, la célula de la punta distal de la gónada de C. elegans es muy parecida a las células Cap de
Drosophila, ya que proporciona las señales de nicho que regulan las células madre germinales del nematodo
(consulte el Capítulo 8). C. elegans no utiliza Unpared o BMP como en el nicho GSC de la mosca; más bien, la
señalización de Notch desde la célula de la punta distal se utiliza para suprimir de manera similar la
diferenciación de las GSC. Las células que dejan el rango de señalización de Notch comienzan a diferenciarse
en células germinales
FIGURA 5.8 Nicho de células madre en los testículos de Drosophila. (A) El centro apical consiste en
aproximadamente 12 células somáticas, a las que se unen 5-9 células madre germinales. Las células
madre germinales se dividen asimétricamente para formar otra célula madre germinal (que
permanece unida a las células concentradoras somáticas), y un gonialblasto que se dividirá para
formar los precursores de esperma (la espermatogonia y los quistes de espermatocitos donde se
inicia la meiosis). (B) La β-galactosidasa informadora insertada en el gen para No apareado revela que
esta proteína se transcribe en las células concentradoras somáticas. (C) Patrón de división celular de
las células madre de la línea germinal, en el que uno de los dos centrosomas permanece en el
citoplasma cortical cerca del sitio de adhesión de la célula concentradora, mientras que el otro migra
al polo opuesto de la célula madre germinal. El resultado es una celda que permanece unida al
concentrador y la otra celda que se separa del concentrador y se diferencia. (Después de Tulina y
Matunis 2001; fotografía cortesía de E. Matunis).
FIGURA 5.9 Nicho de células madre ováricas de Drosophila. (A) Inmunolibilización de diferentes tipos
de células dentro de Drosophila germarium. Las células madre germinales (CMS) se identifican por la
presencia de espectrosomas. Las células germinales que se diferencian (cistoblastos) se tiñen de azul.
Las células que expresan Bam (quistes) son verdes. (B) Las interacciones entre las células Cap y GSCs
en el germario. Consulte el texto para obtener una descripción de las interacciones entre los
componentes reguladores. (A de Slaidina y Lehmann 2014.)
Nicho de células madre neuronales en adultos de la V-SVZ
A pesar de los primeros informes de neurogénesis adulta en ratas postnatales en 1969 y en aves
canoras en 1983, la doctrina de que "no se producen nuevas neuronas en el cerebro adulto" se
mantuvo durante décadas. Sin embargo, a comienzos del siglo veintiuno, una serie de
investigaciones, principalmente en el cerebro de un mamífero adulto, comenzó a acumular un fuerte
apoyo para continuar con la neurogénesis a lo largo de la vida (Gage, 2002).
Esta aceptación de las células madre neurales (NSC) en el sistema nervioso central adulto (SNC)
marca un momento emocionante en el campo de la neurociencia del desarrollo y tiene implicaciones
significativas tanto para nuestra comprensión del desarrollo cerebral como para el tratamiento de
trastornos neurológicos. Ya sea en peces o en humanos, las NSC5 adultas conservan gran parte de la
morfología celular y las características moleculares de su célula progenitora embrionaria, la célula
glial radial. La glía radial y las NSC adultas son células epiteliales polarizadas que abarcan todo el eje
apicobasal del SNC (Grandel y Brand 2013). El desarrollo de la glía radial y los orígenes embrionarios
del nicho de células madre neurales de mamíferos adultos se tratan en el Capítulo 13. En anamniotes,
como los teleósteos (los peces óseos), la glía radial funciona como NCS durante toda la vida, y se
presenta en numerosas zonas neurogénicas (al menos 12) en el cerebro adulto (Than-Trong y Bally-
Cuif 2015). En el cerebro de mamíferos adultos, sin embargo, las NSC se han caracterizado solo en
dos regiones principales del cerebro: la zona subgranular (SGZ) del hipocampo y la zona ventricular-
subventricular (V-SVZ) de los ventrículos laterales (Faigle y Song 2013). ; Urbán y Guillemot 2014).
Existen similitudes y diferencias entre estos nichos neurogénicos de mamíferos, de modo que cada
NSC tiene características que recuerdan su origen glial radial, pero solo el NSC de V-SVZ mantiene el
contacto con el líquido cefalorraquídeo. Durante el desarrollo de la V-SVZ adulta, las NSC radiales de
tipo glía pasan a las células de tipo B que estimulan la generación de tipos específicos de neuronas
tanto en el bulbo olfatorio como en el estriado, como se ha demostrado tanto en el cerebro del ratón
como en el humano (FIGURA 5.10 ; Curtis et al. 2012; Lim y Alvarez-Buylla 2014).