ANTIVIRAIS

 Introdução
Originalmente, o termo vírus foi empregado para designar toda e qualquer
substância tóxica, até os venenos das serpentes. Posteriormente, este termo
foi usado mais especificamente para designar agentes de doenças infecciosas.
Somente no fim do século 19, Loeffler e Frosch apresentaram a primeira
evidência de que um agente, que podia passar pelos filtros de esterilização da
época, seria o responsável por uma doença infecciosa que ocorria em animais
biungulados: a febre aftosa. Estes pesquisadores concluíram que a atividade
do filtrado não se relacionava com a substância solúvel, e sim com a presença
de um agente infeccioso capaz de reproduzir-se; além disso, concluíram que
estes agentes seriam tão pequenos que os poros de um filtro que retinha a
menor das bactérias não conseguiam retê-los. Esta afirmação foi,
posteriormente, confirmada por diversos outros pesquisadores, e estes
minúsculos agentes passaram a ser denominados genericamente vírus
filtráveis. Gradualmente, a palavra filtrável foi deixando de ser usada e o
significado original da palavra vírus foi esquecido. Atualmente define-se vírus
como elementos genéticos não celulares que utilizam células vivas para sua
replicação. Os vírus são os menores agentes infecciosos de que se tem
conhecimento. São constituídos pelo ácido nucleico, que pode ser de DNA,
sendo então denominados DNAvírus (como, por exemplo, vírus da doença de
Aujezky e o papilomavírus), ou RNA (como, por exemplo, vírus da aftosa, da
doença de Newcastle e da influenza). Os ácidos nucleicos podem apresentar-
se como fita simples ou dupla, dependendo do vírus. O ácido nucleico de
ambos os tipos de vírus é envolto por um revestimento proteico (também
denominado capsídio). Alguns vírus podem conter ainda um revestimento de
lipoproteína envolvendo o capsídio. A partícula como um todo é denominada
vírion ou partícula vírica (Figura 40.5). As infecções virais representam a
maioria dos casos clínicos de doenças infecciosas na clínica humana (ao redor
de 60% em países em desenvolvimento) e, provavelmente, na clínica
veterinária. Além disso, há grande interesse e muito se tem investido no estudo
de algumas infecções virais, em particular aquela produzida pelos retrovírus
HIV (human immunodeficiency virus), causador da síndrome da
imunodeficiência adquirida (acquired immune deficiency syndrome – AIDS).
Comparativamente aos agentes antibacterianos, há poucos antivirais
disponíveis para uso humano e, até o momento, nenhum destes medicamentos
foi registrado para uso em Medicina Veterinária. Os maiores empecilhos para a
descoberta de novos antivirais são, basicamente, a ineficácia dos mesmos
quando testados in vivo e os efeitos tóxicos que produzem. Estas dificuldades
estão estritamente relacionadas à total dependência do vírus pela célula do
hospedeiro, pois estes microrganismos não têm metabolismo próprio, nem
conseguem replicar-se independentemente. Quando no meio extracelular, as
partículas víricas são metabolicamente inertes, não desempenham funções
biossintéticas; desta maneira, necessitam entrar na célula do hospedeiro, que
pode ser de um animal, vegetal, ou mesmo de uma bactéria, e utilizar o
metabolismo desta. Quando o vírus se multiplica, o genoma é liberado da capa
proteica, e este direciona a célula do hospedeiro a produzir novas capas
proteicas, e assim, sucessivamente, novas partículas são reconstruídas a partir
dos novos genomas e capas. A Figura 40.6 esquematiza as fases da infecção
viral na célula do hospedeiro, bem como o local de atuação dos antivirais
existentes.
Infelizmente, diferente do que ocorre com o uso de outros medicamentos anti-
infecciosos, a aplicação de antivirais de uso humano em Medicina Veterinária é
bastante restrita, haja vista a grande variedade de agentes etiológicos de
doenças virais entre o homem e os animais. Por outro lado, devese considerar
que, nos últimos anos, o grande desafio para a descoberta de tratamento
eficaz, particularmente da AIDS em humanos, propiciou a pesquisa para a
descoberta de muitos medicamentos antivirais. De fato, por exemplo, a
patogênese e os sinais clínicos da AIDS são muito similares à doença induzida
pelo vírus da leucemia felina (FeLV, feline leukemia virus), sendo o gato,
inclusive, o modelo animal frequentemente utilizado para pesquisas sobre a
AIDS e outras doenças produzidas por retrovírus. A seguir, serão relacionados
os principais antivirais utilizados em Medicina Humana, sendo apontado o
eventual uso dos mesmos em patologias produzidas por vírus nos animais. No
entanto, devese ter em mente que não existe, até hoje, nenhum medicamento
antiviral aprovado para uso em medicina veterinária, sendo o controle das
infecções por vírus feito, basicamente, de maneira profilática, por meio das
vacinas e/ou do uso de antissépticos (ver Capítulo 34).

 Medicamentos que atuam na fase de interação vírus-

membrana celular do hospedeiro

 Amantadina (Mantidan ®) e rimantadina

A amantadina e sua derivada, a rimantadina, são aminas primárias tricíclicas,
usadas no ser humano para o tratamento do vírus da influenza A. Tanto a
amantadina quanto a rimantadina apresentam mecanismo de ação semelhante;
assim, quando o vírus da influenza se replica dentro da célula do hospedeiro,
uma proteína de membrana viral, conhecida como M2, forma um canal iônico,
para o influxo de H + do endossomo para o vírion antes da fusão da membrana
viral com a membrana endossômica; assim, propõese que a amantadina e a
rimantadina liguemse à proteína M2 e bloqueiem a atividade do canal iônico, e,
portanto, inibam a replicação do vírus.
A administração da amantadina e da rimantadina se faz por via oral, sendo
completamente absorvidas no sistema gastrintestinal; entretanto, este processo
ocorre de maneira bastante lenta. A meiavida plasmática da amantadina é de
aproximadamente 15 h e a excreção, em sua maioria de forma inalterada, se
dá pelos rins. A meia-vida plasmática da rimantidina é de aproximadamente 24
a 36 h, sendo 85% deste antiviral excretados após sofrer biotransformação
hepática. Em Medicina Veterinária, a amantadina vem sendo empregada em
alguns casos de virose por influenza, em equinos, por via oral. No entanto, os
efeitos por essa via são muito irregulares. Assim, tem sido proposto o uso por
via intravenosa, porém, quando da administração por esta via, há o potencial
risco de aparecimento de convulsão.
  Medicamentos que atuam inibindo a síntese do ácido
nucleico

 Vidarabina (Vira-A ® )*
A vidarabina (adeninaarabinosídeo), também denominada AraA, é uma
substância análoga da adenosina. Este antiviral é convertido, por enzimas
celulares, ao trifosfato, o qual, por sua vez, inibe a DNApolimerase humana e
viral; consequentemente produz um decréscimo da síntese do DNA viral. Além
disso, a vidarabina pode ser incorporada ao DNA viral, retardando sua
replicação e bloqueando o alongamento da cadeia de DNA. A vidarabina é
pouco solúvel, devendo ser administrada, em grande volume, por via
intravenosa lenta. Tem ampla distribuição no organismo, sendo os níveis deste
antiviral, no líquido cefalorraquidiano, de aproximadamente um terço da
concentração plasmática. Após a administração, a vidarabina é rapidamente
biotransformada em um composto denominado arabinosil hipoxantina, o qual é
praticamente desprovido de ação antiviral. É excretada pelos rins, na maior
parte como seu metabólito desaminado. Este antiviral é usado no tratamento
de encefalites por herpes simples e no herpeszóster em pacientes
imunodeprimidos. Além da via parenteral, a vidarabina pode também ser
administrada por via tópica, no tratamento de ceratites. Os principais efeitos
colaterais descritos para a vidarabina são náuseas, vômitos e diarreia. Com
menor frequência, podem-se verificar ainda distúrbios nervosos, como
tremores, ataxia, parestesias, tontura, alucinações, convulsões e coma.
Descreveu-se ainda a supressão de medula óssea e cãibras musculares
intensas, que perduram por semanas. Por via tópica pode produzir dor, coceira,
fotofobia e reações de hipersensibilidade. Tem-se verificado teratogenicidade
produzida pela vidarabina, em animais de laboratório, não se recomendando,
portanto, seu uso durante a gestação.
 Aciclovir (Aciclomed ® , Aciclovir – genéricos, Aciveral ® , Aviral ®
Acivirax ® , Cicloviral ® , Farmanguinhos-Aciclovir ® , Heclivir ® , Zovirax
® , Zoylex ® )
A acicloguanosina, também denominada aciclovir, é um nucleosídio análogo da
guanosina. Tem mecanismo de ação semelhante ao da vidarabina; entretanto,
apresenta maior seletividade. Este antiviral parece ser captado seletivamente
por células infectadas por vírus e convertido, mediante um processo de
fosforilação, em uma substância polarizada, a qual, por sua vez, sofre ação de
várias enzimas (especialmente a timidinoquinase), sendo convertida em sua
forma de trifosfato. Este último inibe a polimerase específica do herpesvírus.
Embora o aciclovir seja apenas parcialmente absorvido pelo sistema
gastrintestinal, este antiviral pode ser administrado por via oral; entretanto,
menos de um terço do medicamento é absorvido. Utiliza-se o sal sódico para a
administração por via intravenosa. É amplamente distribuído pelo organismo,
sendo sua concentração no líquido cefalorraquidiano correspondente a 50% da
encontrada no plasma. A sua excreção se faz principalmente pelos rins, por
filtração glomerular e secreção tubular. O aciclovir pode também ser usado
topicamente. Indica-se o uso do aciclovir, principalmente, para o tratamento
das diversas formas clínicas do herpes simples. Pode ainda ser usado
profilaticamente em pacientes submetidos a radioterapia ou tratados com
medicamentos imunossupressores (estes indivíduos podem apresentar
infecção pelo herpesvírus em consequência da reativação do vírus latente).
Embora haja citação na literatura do uso do aciclovir para o tratamento de
infecções respiratórias e oculares produzidas por herpesvírus 1 em felinos, os
relatos mostram que os resultados não têm sido satisfatórios, devido à baixa
biodisponibilidade. Assim, estudos relativos à formulação farmacêutica do
medicamento vêm sendo realizados, objetivando-se melhorar a
biodisponibilidade do aciclovir nas diferentes espécies animais, São mínimos
os efeitos indesejáveis produzidos pelo aciclovir. Pode-se verificar, em uma
pequena porcentagem, tromboflebite ou formação de bolhas cutâneas. São
ainda relatados distúrbios neurológicos, tais como tremores, agitação,
desorientação, letargia e parestesia, após a injeção intravenosa. O uso tópico
de aciclovir é praticamente isento de efeitos colaterais, sendo a irritação de
mucosa e a queimação transitória produzidas pelo polietileno glicol, com o qual
o aciclovir é veiculado.

 Idoxuridina (Herpesine ® )
A idoxuridina, também denominada IDU, é um nucleosídio pirimidínico
halogenado, análogo da timidina iodado. O mecanismo de ação exato deste
medicamento ainda não está completamente elucidado; entretanto, sugere-se
que, após a fosforilação por quinases celulares, a idoxuridina seja incorporada
ao DNA, proporcionando um código falso para a futura multiplicação dos vírus
ou para a síntese de proteínas ou outros componentes fundamentais para a
sobrevivência do vírus. Devido aos grandes efeitos tóxicos, quando da
administração sistêmica, a idoxuridina é utilizada apenas topicamente, em geral
dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSO), um anti-inflamatório não esteroide (ver
detalhes no Capítulo 20). A indicação de uso em seres humanos deste antiviral
é para o tratamento de ceratite por herpes simples e infecções por varicela-
zóster. Tem sido verificada grande eficácia do uso de idoxuridina na ceratite
herpética felina. A administração da idoxuridina é geralmente bem tolerada;
entretanto, poderá causar irritação local. Devido aos efeitos teratogênicos, este
medicamento não deve ser usado durante a gravidez. A resistência do vírus a
este antiviral se desenvolve rapidamente, tanto in vitro como in vivo.

 Zidovudina (Biovir ® , Farmanguinhos-Zidovudina ® , Lafep-

Zidovudina ® , Lifal-Zidovudina ® , Retrovir-AZT ® , Revirax ® , Virustat ®
, Zidix ® , Zidovir ® , Zidoviral ® )
A zidovudina, mais comumente conhecida como AZT, é um análogo da
timidina, com atividade contra o retrovírus (como, por exemplo, o vírus HIV).
Sua ação se faz por meio da inibição da transcriptase reversa. Assim, após a
fosforilação por enzimas celulares, este composto compete com trifosfatos
celulares que são substratos essenciais para a formação de DNA próviral pela
transcriptase reversa. O AZT inibe também a αDNApolimerase de mamíferos.
Entretanto, isto ocorre em concentrações 100 vezes maiores do que aquelas
necessárias para a inibição da transcriptase reversa; por outro lado, a γDNA-
polimerase na mitocôndria da célula do hospedeiro é bastante afetada, e este
fato pode explicar os efeitos colaterais produzidos por este antiviral. A
administração da zidovudina se faz principalmente por via oral, mas poderá
também ser administrada por via intravenosa. O antiviral tem ampla distribuição
no organismo, atingindo o líquido cefalorraquidiano. A meia-vida plasmática do
AZT está ao redor de 0,9 a 1,5 h. A maior parte da zidovudina é excretada de
forma inativa (glicuronídeo), através da urina. A principal indicação de uso do
AZT é na AIDS, promovendo aumento da sobrevida e da atividade do sistema
imune e queda da incidência de infecções oportunistas. O AZT vem sendo
usado na infecção produzida pelo vírus da imunodeficiência felina (FIV, feline
immunodeficiency virus), verificando-se que previne a infecção retroviral, se
administrado imediatamente após a exposição ao vírus; além disto, verificou-
se, experimentalmente, que a administração prévia de AZT reduz
significativamente a replicação viral; portanto, promove melhora imunológica e
clínica dos gatos infectados, embora não promova diminuição da viremia. Em
relação ao uso do AZT em FeLV, estudos mostram que o emprego do antiviral
não tem sido efetivo em doses que não sejam tóxicas. Para o tratamento da
FIV, a dose de AZT é 5 mg/kg, a cada 12 h, por via oral. Durante o período de
tratamento, devem ser realizados hemogramas periódicos (semanais no
primeiro mês), uma vez que o principal efeito colateral deste medicamento é a
anemia não regenerativa. Deve ser preferida a formulação do AZT em cápsulas
do que xarope, pois nessa forma medicamentosa a palatabilidade é ruim,
podendo provocar vômito. Deve ser salientado que não há no comércio
nacional AZT disponível como produto veterinário registrado no Ministério da
Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) para uso veterinário; há apenas
medicamento formulado para uso humano obedecendo às normas da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que, por sua vez, não permite que o
médico veterinário prescreva o AZT (para detalhes, veja Capítulo 2).

 Foscarnet (Foscavir ® )*
O foscarnet é um composto análogo do pirofosfato, que exibe atividade antiviral
contra vários DNA e RNA vírus. Seu mecanismo de ação se faz por meio da
inibição da RNA e DNA polimerases (a DNA polimerase do hospedeiro é
aproximadamente 100 vezes menos sensível que a DNA polimerase viral), bem
como a transcriptase reversa; no entanto, ao contrário da zidovudina, sua
inibição não é competitiva, já que o foscarnet se liga principalmente no sítio de
ligação do pirofosfato e não no sítio de ligação da base. Este medicamento
vem sendo usado experimentalmente na mieloblastose aviária, influenza,
leucemia bovina, febre suína africana, entre outras afecções. Em seres
humanos vem sendo utilizado no tratamento da herpes e viroses produtoras de
imunodeficiência, por isto, vem sendo sugerido que o foscarnet seja
empregado na FeLV. A administração do foscarnet se faz por via oral e sua
excreção se faz predominantemente pela urina (90%), sem sofrer
biotransformação. O principal efeito tóxico produzido por este antiviral é a
alteração da função renal, verificando-se um aumento dos níveis de creatinina
de dois a três vezes aqueles normais. Esta toxicidade pode ser minorada
realizando-se a hidratação intravenosa do paciente e ajustando as doses do
medicamento, tomando-se como base estas alterações verificadas na
creatinina. Além disto, em alguns pacientes tem sido verificada uma queda
significante de eletrólitos, particularmente do cálcio, que pode propiciar o
aparecimento de convulsões.

 Ribavirina (Copegus ® , Rebetol ® , Ribaviron C ® , Ribav ® ,

Ribavirina ® , Rebetol ® )
A ribavirina, também denominada tribavirina, é um nucleosídio sintético que
tem semelhança estrutural com a guanosina. Seu mecanismo de ação não está
totalmente esclarecido; parece que este antiviral atua duplamente:
inibindo a formação celular de inosina monofosfato, resultando na depleção
intracelular de guanosina trifosfato (GMP); também interferindo na síntese de
mRNA viral. A administração da ribavirina se faz, principalmente, pela via oral,
sendo rapidamente absorvida no sistema gastrintestinal. Este antiviral pode
também ser administrado por inalação. A ribavirina é biotransformada no fígado
e excretada pelas vias urinárias. Tem amplo espectro de atividade antiviral,
tendo ação in vitro frente ao DNA e RNA vírus. Tem sido investigado o possível
uso de ribavirina na FeLV. A ribavirina, quando administrada por via oral, pode
produzir elevação reversível nos níveis séricos de bilirrubina, ferro e ácido
úrico. Os efeitos adversos, quando da administração da ribavirina por inalação,
são bastante discretos, verificando-se, apenas em alguns casos, ligeira
irritação conjuntival.
  Medicamentos que inibem a síntese das proteínas virais

 Metisazona*
A metisazona é um dos primeiros medicamentos antivirais eficazes. Em seres
humanos foi utilizada profilaticamente no combate à varíola; entretanto,
atualmente, com a erradicação do vírus da varíola, este medicamento caiu em
desuso. Temse a perspectiva de utilizar a metisazona em Medicina Veterinária
contra a hepatite infecciosa, tanto canina como equina, e em bovinos, na
doença respiratória, uma vez que este medicamento se mostrou (in vitro) eficaz
contra o adenovírus. A administração da metisazona pode ser realizada por via
parenteral ou oral. Pouco se sabe sobre sua farmacocinética, tanto no homem
como nos animais domésticos. Os principais efeitos colaterais descritos para a
metisazona são náuseas e vômitos.

 Imunomoduladores

 Interferona
Em 1957, dois pesquisadores, Isaacs e Lindemann, do Instituto Nacional de
Pesquisas Médicas, em Londres, investigavam um fenômeno descrito na
década de 1930, a interferência entre dois vírus, e, por meio de uma
experiência bastante simples, concluíram que a substância que interferia na
replicação do outro vírus não estava relacionada com o vírus, mas sim com a
célula do hospedeiro. Assim, o primeiro vírus simplesmente induzia a produção
de uma substância pela célula do hospedeiro que iria depois interferir (daí a
denominação de interferona) na replicação do segundo vírus. A interferona é
uma glicoproteína com peso molecular entre 16 e 32 mil dáltons. Esta
substância é, na maioria das vezes, espécie-específica, ou seja, quando a
interferona é produzida por células de galinha, impede fundamentalmente a
multiplicação de vírus que infectam células desta espécie animal (embora em
algumas situações, possa inibir a multiplicação de vírus em outras espécies
animais). Portanto, o emprego deste medicamento em Medicina Veterinária fica
bastante limitado, uma vez que os custos para a produção são, até o momento,
bastante elevados. Por outro lado, a grande vantagem do uso desta substância
relacionase com sua pouca inespecificidade para combater os diferentes vírus,
dentro da mesma espécie animal. As interferonas atuam induzindo, nos
ribossomos das células do hospedeiro, a produção de enzimas que inibem a
tradução do mRNA viral em proteínas virais. Além disso, a interferona estimula
a atividade citotóxica e fagocítica de macrófagos (ver Capítulo 54). As
interferonas são produzidas por linfócitos, macrófagos, fibroblastos e outras
células humanas. Existem três tipos de interferonas, distintas tanto química
como imunologicamente, sendo denominadas α, β, γ e ω. A interferona a é
subdividida em interferona α2A (Alfainterferona 2A ® , Blauferon A ® , Roferon-
A ® ) e α2B (Blauferon B ® , Interferona Alfa 2B ® ); a interferona β também
pode ser subdividida em β1A (Avonex ® , Rebif ® ) e β1B (Betaferon ® ). A
interferona γ não é produzida comercialmente. Em seres humanos, a
interferona vem sendo empregada no tratamento do papiloma juvenil da
laringe, afecções do aparelho respiratório, herpes (zóster e simples), hepatite
crônica por vírus B e em alguns tipos de cânceres (mieloma, carcinoma de
mama, osteossarcoma, carcinoma de bexiga e pele). Como já mencionado,
pelo alto custo, é ainda pouco viável para se produzir para emprego nas
diferentes espécies animais; entretanto, a interferona ω felina vem sendo
comercializada em alguns países (Virbagen omega ® ). Em felinos, é
empregada para o tratamento de infecções virais, tais como o calicivírus, FeLV
e FIV. É também empregada em cães, na terapia da parvovirose. Devido à sua
característica química (são glicoproteínas), o acesso à farmacocinética da
interferona é bastante difícil. Por outro lado, sabese que a interferona se
distribui por todo o organismo e é detectada no cérebro e no líquido
cefalorraquidiano.

 Levamisol (Ascaridil ® )
O levamisol é um antihelmíntico, com propriedades imunomoduladoras. Esta
substância não tem efeito antiviral direto; atua estimulando células efetoras
envolvidas no processo de imunidade de células imunomediadas. Além disso,
pode aumentar, indiretamente, a produção de anticorpos. Assim, tem sido
proposto que seu mecanismo de ação imunoestimulante se faça alterando a
nucleotídio cíclico fosfodiesterase, promovendo decréscimo da monofosfato
cíclico de guanosina (cGMP), e aumentando a degradação da monofosfato
cíclico de adenosina (cAMP). Dessa maneira, os níveis elevados de cGMP nos
linfócitos promovem aumento de respostas proliferativas e secretórias, o que
promove aumento de quimiotaxia, fagocitose, síntese de linfocinas e ampliação
da taxa de linfócito T helper versus linfócito T supressor (ver detalhes no
Capítulo 54). *Este medicamento não está sendo produzido
comercialmente.