Dolor - Inflamación - Inmunomodulación - Cáncer

Farmacología – 3º Medicina
Rocío Polo Gay

8. DOLOR – INFLAMACIÓN – INMUNOMODULACIÓN – CÁNCER
1. FARMACOLOGÍA DEL DOLOR
El dolor es una experiencia sensorial y emocional molesta, asociada a una lesión hística real o potencial
y que la persona lo describe como tal.
Intensidad:
 Leve
 Moderado
 Intenso
 Muy intenso
 Descontrolado
Tipos:
 Agudo / crónico
 Somático / visceral
 Nocioceptivo / neuropático
o El dolor neuropático es refractario a la mayoría de los analgésicos convencionales.
Bases neurológicas del dolor:

El dolor es una percepción de una integración neuronal de una sensación. Es decir, un estímulo
periférico pone en marcha una información dolorosa, que llega a la médula espinal y desde donde se
trasmite vías ascendentes, hacia núcleos superiores. Desde núcleos superiores se manda hacia la
medula una señal modulatoria de dicha sensación dolorosa.
A nivel periférico: estímulos de diversa índole (térmicos, mecánicos, químicos) excitan nociceptores.
 Térmicos – receptor vainioide
 Mecánicos
 Químicos – por ejemplo, la bajada del pH que se da en una situación de inflamación
Estos receptores, a la larga, alteran el potencial de membrana por la apertura o cierre de canales de Na
o Ca. De modo que, a la larga, esto conduce a la generación de un potencial de membrana que se
transmite hasta la médula a través del canal de Na-VD.
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Sensibilización de canales de sodio voltaje-dependientes:
Si por alguna circunstancia alteramos el nivel de despolarización en estas terminales, podemos hacer
que estas terminales sean más fácil o menos fácil excitables, es decir, se puede sensibilizar las
terminales. Si hacemos que los canales de Na-VD sean más fácilmente excitables, tendremos una mayor
sensación dolorosa. Esta sensibilización de las terminales puede hacerse a través de distintos agentes
sensibilizantes que lo que hacen es disminuir el potencial de membrana y por lo tanto hacer que estos
canales de Na-VD funcionen más. Entre estos agentes sensibilizantes encontramos a las
prostaglandinas, la bradiquinina o la histamina. Aquí reside el mecanismo de acción periférica de los
AINEs. Estos agentes llevan a la activación de la PKA o de la PKC:
 PKA  directamente puede fosforilar canales de Na haciéndolos más activos
 PKC  actúa sobre los receptores sobre los que actúan los estímulos químicos y termicos.
A nivel de médula espinal: activación de vías ascendentes hasta el SNC. También llegan vías
descendentes del SNC. Transmisión y/o modulación del dolor en el asta posterior de la médula. La
transmisión en las astas posteriores está sujeta a varias influencias moduladoras (infraespinales y
supraespinales) y constituye el mecanismo de “control de entrada”.
La neurona presináptica que es excitada por la llegada de un

potencial de acción, a nivel medular, libera fundamentalmente
glutamato. Este glutamato que actúa sobre sus receptores
correspondientes, tanto ionotrópicos (AMPA, NDMA) como
metabotrópicos. Junto con el glutamato se pueden liberar otros
neuropéptidos como es la sustancia T.
Al unirse a sus receptores correspondientes, provocará la
despolarización de la neurona postsináptica, que si llega al umbral de
activación de los canales de Na-VD, hará que esa sensación dolorosa
continúe su camino hacia las vías ascendentes.
A este mismo nivel encontramos las vías inhibitorias

descendentes, que actúan directamente inhibiendo a estas
neuronas (hacen que sea más difícilmente alcanzable el umbral de
despolarización necesario para que se activen los canales de Na-VD
que hacen que la información suba); o bienestimula a la sustancia
gelatinosa que a su vez inhibe a estas neuronas.
La liberación de glutamato requiere la movilización de vesículas que lo contienen, que a su vez depende
del Ca++. Los canales de calcio importantes (responsables de la liberación de neurotransmisores en
médula) a este nivel son los canales de calcio VD de tipo N. Existe un analgésico que actúa por bloqueo
de los canales de Na de tipo N  Ziconotida, utilizado para el tratamiento de unas formas muy limitadas
de dolor, no es de utilización indiscriminada.
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A nivel central: mecanismos implicados en la percepción cerebral del dolor (vías ascendentes) y
mecanismos inhibidores de dicha sensación (vías descendentes).
De médula parten las vías ascendentes (tracto espino-
talámico, espino-reticular y espino-mesencefálico) que
hacen las distintas conexiones sinápticas y que activan a
su vez las vías descendentes. Estas vías descendentes
hacen parada en la sustancia gris periacueductal y en los
núcleos del rafe (neurotransmisor implicado: serotonina).
La serotonina y la noradrenalina participan en estas vías
inhibitorias, y por lo tanto en determinadas el aumentar el
tono serotonérgico y noradrenergico podría tener un efecto
analgésico (antidepresivos).
*Terminología: Opioide (endógeno) – Opiáceo (exógeno)
Sistema endógeno del control del dolor:

Sistema endógeno opioide – tanto a nivel periférico como a nivel central estimulan la vía inhibitoria
descendiente, inhiben la ascendente y a nivel periférico también bloquean la formación del potencial de
acción que conduce a la sensación dolorosa.
FÁRMACOS:
 Analgésicos:
o Opiáceos – solo analgésicos
o AINEs – analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios
(AAA)
 Anestésicos locales
 Antidepresivos
o ACT
o ISRS
 Anticonvulsivantes – su mecanismo de acción es el bloqueo
de receptores de glutamato o potenciación de receptores
GABAergicos o bloqueo de canales de Na-VD.
o Carbamazepina
o Pregabalina
o Gabapentina
 Corticoides – antiinflamatorios
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1. Anestésicos locales:
Fármacos empleados para bloquear de forma reversible la transmisión nerviosa. Lo que interesa, en
cuanto al dolor, es bloquear neuronas que transmiten la sensación dolorosa.
El mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de Na-VD desde el interior. Deben atravesar la
membrana celular, tener una buena parte lipofilica. Una vez en el interior celular, los anestésicos locales
suelen ser bases débiles que se protonizan en el interior siendo así capaces de bloquear el canal. Se
unen indistintamente a todas las conformaciones del canal. Las fibras no mielinizadas (C) son más
sensibles al bloqueo, además son las responsables de la transmisión del dolor junto con las A-delta, que
también son de las más sensibles al bloqueo por anestésicos locales.
Químicamente – tipos:
 Éster
o Cocaína
o Procaína
o Tetracaína
o Benzocaína
 Amida
o Lidocaína
o Mepivacaína
o Bupivacaína
o Etidocaína
o Prilocaína
o Ropivacaína
Todos los anestésicos locales:

1. Tienen una estructura química muy similar:
a. Grupo lipófilo – atravesar membrana celular y actuar
desde el interior
b. Grupo más hidrófilo – grupo nitrogenado para poder
protonizarse en el interior y bloquear de esta forma el
canal iónico
2. Todos derivan de la cocaína.
Los anestésicos locales comparten mecanismo de acción, reacciones adversas y utilidad terapéutica;
pero se diferencian fundamentalmente en la potencia (potencia baja / potencia alta) y sobre todo se
diferencian en sus propiedades farmacocinéticas respecto a comienzo de acción (rápido / lento) y
duración del efecto farmacológico (30’ vs 3-6h). La potencia viene determinada por la liposolubilidad,
a mayor liposolubilidad del anestésico, mayor será la potencia.
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Acciones:
 Analgésicas
 Cardiovasculares
o Antiarrítmicos – Lidocaína
 Centrales (RAM)
o Euforizantes (cocaína)
 Irritaciones de mucosa (tópica)
 Reacciones de hipersensibilidad (tópica)
2. Analgésicos opiáceos:
Compuestos que se obtienen por aislamiento de los distintos alcaloides del opio.
Desde muy antiguo se conocen las propiedades analgésicas del jugo de amapola. En el S. XVIII era el
principal componente de todos los ungüentos y medicamentos empleados para el tratamiento del dolor
(Laudanum). Es en 1803 cuando un farmacéutico alemán aísla los componentes del opio que podían
tener elemento analgésico, de todos, el más abundante era la morfina. A partir de ahí se empieza a
utilizar por sus efectos analgésicos, euforizantes, sedantes… El sistema opioide endógeno no se
descubre hasta dos siglos después.
Receptores opioides:
Hoy en día sabemos que los opiáceos actúan por interacción con los receptores opioides. De estos
receptores opioides se conocen tres subtipos distintos:
 Receptor opioide mu ()
 Receptor opioide kappa ()
 Receptor opioide delta ()
Desde el punto de vista farmacológico y analgésico, el importante es el receptor mu.
Son receptores metabotrópicos acoplados a proteínas Gi (inhibitorias). La unión del agonista

endógeno (opioide) o del fármaco exógeno (opiáceo) al receptor inhibitorio:
 Mediante la proteína Gi inhibe a la adenilatociclasa y por lo tanto la formación de AMPc y así
disminuit la actividad de la PKA
 Estimular la apertura de canales de K, que lleva a una salida de K de la célula (hiperpolarización)
 Bloque de canales de Na
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El resultado final es que la neurona que expresa al receptor opioide al cual se une el agonista
correspondiente, va a ser más difícilmente excitable, va a estar más inhibida. Por lo tanto, a nivel de
médula, tanto a nivel presináptico como postsináptico se expresa el receptor mu:
 A nivel presináptico  receptor mu estimulado  neurona inhibida  no se libera
neurotransmisor  no se transmite la señalización dolorosa.
 A nivel postsináptico  estimulo de receptor mu  inhibición de la neurona  inhibición de la
vía ascendente
A nivel del SNC, los receptores mu estimulan la vía descendente. Todo ello contribuye al efecto
analgésico.
Morfina:
Pentaciclo con estructura espacial en T. Muchos de los fármacos opiáceos derivan
de la estructura de la morfina por distintas sustituciones. Pequeñas sustituciones
en esta estructura básica de la morfina pueden llevar a cambios grades en cuanto
a potencia y actividad. Por ejemplo, la heroína, es la diacetil-morfina, un mínimo
cambio en la estructura de la morfina hace que la potencia aumente mucho. Este
aumento de potencia se debe a que el compuesto es muy liposoluble, atravesar
por lo tanto BHE y tener potentes acciones a nivel de SNC, al igual que del poder
adictivo. Cambios también pueden hacer que pase de ser agonistas a antagonistas.
Fármacos opiáceos: La clasificación viene determinada por la actividad sobre el receptor mu.
 Agonistas puros
o Morfina
o (Heroína)
o Codeína
o Hidromorfona
o Meperidina o Petidina
o (Metadona)
o Fentanilo
o Dextrometorfano
o Tapentadol
o Oxicodona
o Loperamida
o Noscapina
 Agonistas parciales
o Buprenorfina
 Antagonistas
o Naloxona
o Naltrexona
o Metilnaltrexona
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Morfina – Acciones farmacológicas:
 Analgesia (son los mejores opiáceos para cualquier tipo de dolor excepto los de tipo neuropatico)
 Euforia y sedación
 Depresión respiratoria (problema en pacientes con patología respiratoria de base)
 Antitusígeno
 Cardiovasculares (disminuyen el tono simpático  hipotensión + alteraciones del ritmo cardiaco)
 Miosis (pupilas puntiformes en intoxicación por opiáceos)
 Náuseas y vómitos
 Estreñimiento
 Retención de orina (por liberación de la ADH)
*El receptor kappa en lugar de euforia origina disforia.
Reacciones adversas de la morfina: a dosis terapéuticas

 Depresión respiratoria
 Náuseas y vómitos (50% de los pacientes)
 Miosis
 Estreñimiento
 Retención urinaria
Intoxicación aguda por morfina / heroína:

 Depresión respiratoria
 Pupilas puntiformes
 Hipotermia
 Náuseas y vomito
 Estupor, coma, muerte
 Reversión: Naloxona (antagonista opiáceo mu)
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Adicción a opiáceos:
 Tolerancia – necesidad de aumentar la dosis para conseguir el mismo efecto
o Causa en la mayor parte de los casos de muerte – el adicto necesita ir aumentando la
dosis para lograr los efectos, si el adicto pasa un tiempo sin utilizar la droga, cuando
recae la utiliza en la dosis que la dejó, pero el cuerpo ya se ha lavado de la tolerancia y
ahora son dosis letales.
 Dependencia psíquica
 Dependencia física
Síndrome de abstinencia:
 Tratamiento sintomático:
o Benzodiacepinas de acción prolongada
o Neurolépticos
o Agonistas adrenérgicos alfa-2: clonidina
 Tratamiento sustitutivo:
o Metadona – lo que se hace es cambiar la adicción a heroína por adicción a metadona.
Y luego se corrige la adicción a la metadona.
 Los efectos de la metadona son menos marcados y duran más en el tiempo. Por
lo tanto, si de heroína pasmos a metadona, conseguimos que cuando vayamos
a quitar la metadona el síndrome de abstinencia sea menor.
 La metadona se emplea por vía oral, lo que también ayuda a la desintoxicación
porque se eliminan todos los preliminares de la inyección de heroína.
 La farmacocinética de la metadona es más favorable, la duración es de hasta
24h por lo que basta con una administración diaria.
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Otros antagonistas:
 Codeína – antitusivo (analgésico menos potente que la morfina)
 Dextrometorfano – solo empleado como antitusivo
 Meperidina – analgésico
 Fentanilo – muy potente (más que la morfina) pero con muy corta duración de acción (parches)
 Tramadol
 Oxicodona
Agonistas parciales:
 Buprenorfina – anagésico
Antagonistas opiáceos:
 Naloxona – en cualquier situación en la que se neceaste revertir las acciones de los opiáceos
 Naltrexona – en cualquier situación en la que se neceaste revertir las acciones de los opiáceos
 Metilnaltrexona – antagonista que no atraviesa BHE  para evitar el estreñimiento en pacientes
en tratamiento con opiáceos (tratamiento combinado)
Indicaciones terapéuticas de los opiáceos:

 Analgésicos
o Morfina
o Oxicodona
o Petidina
o Fentanilo
o Buprenorfina
o Tramadol
 Antidiarreicos: Loperamida
 Antitusigenos
o Codeína
o Dextrometorfano
 Usados en desórdenes adictivos:
o Naltrexona
o Buprenorfina
o Metadona
 Antídoto: Naloxona
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2. MEDIADORES CELULARES – AUTACOIDES (Inflamación)
Los autacoides son moléculas endógenas sintetizadas en células nerviosas y no nerviosas que ejercen
su influencia, a través de sus correspondientes receptores, sobre un ambiente cercano y restringido al
lugar en que son sintetizadas y liberadas. (Autos = propio / Akos = Alivio)
Son moléculas muy heterogéneas tanto en estructura química como en efectos biológicos:
 Mediadores amínicos
o Histamina
o Serotonina (5-hidroxitriptamina)
 Mediadores peptídicos:
o Angiotensina
o Cininas y lifocinas
 Mediadores lipídicos:
o Eicosanoides
o Factor activador de las plaquetas
 Mediadores de naturaleza gaseosa:
o Óxido nítrico
1. Histamina y fármacos antihistamínicos H1 y H2

La histamina se sintetiza y libera por:
 Mastocitos
 Basófilos
 Plaquetas
 SNC
Síntesis y metabolismo:
Metilación + desaminación  la histidina sufre una
descarboxilación y pasa a histamina gracias a la enzima L-
histidina-descarboxilasa. Desde aquí puede sufrir un proceso
de metilación por la enzima N-metiltransferasa (NMT) o una
deasaminación por la enzima diamino-oxidasa (DAO).
Desde el punto de vista terapéutico esta ruta no tiene interés ya que no es una diana terapéutica.
Liberación:
El mastocito, el basófilo, la célula que almacena la histamina lo hace en vesículas. Diferentes cascadas
extraceulares, producirán una despolarización celular, con la entrada de calcio, esto estimula la salida
por exocitosis del mediador endógeno.
Situaciones en las que se libera histamina:

 Procesos fisiológicos  secreción de jugo gástrico
 Procesos patológicos  reacciones de hipersensibilidad
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Receptores:
Todos ellos acoplados a proteína G
 Receptor H1
o Localización amplia: a nivel periférico y SNC.
o Activación: prurito, dolor, hipotensión, enrojecimiento, aumento de la permeabilidad vascular
o Antagonistas H1 – reacciones de hipersensibilidad
 Receptor H2
o Localización en células parietales del estómago
o Aumento de la secreción ácida
o Antagonistas H2 – patología gástrica
 Receptor H3
 Receptor H4
o H3 y H4 carecen de molécula antagonista farmacológica.
Efectos farmacológicos:
1. Aparato cardiovascular
 Vasos sanguíneos (H1)
i. Vasodilatación – hipotensión
ii. Aumento de la permeabilidad vascular – extravasación de líquido y proteínas
plasmáticas – edema
 Corazón (H2) – aumento de la frecuencia cardiaca y de la fuerza de contracción
 Aplicación intradérmica – control positivo prueba de alergias
2. Músculo liso no vascular:
 Bronquios (H1) – broncoconstricción
 Fibra lisa intestinal – aumenta contracción
3. Glándulas
 Mucosa gástrica (H2) – aumenta secreción ácida
4. Terminaciones nerviosas sensitivas
 La histamina (H1) estimula las terminaciones sensoriales provocando picor y dolor
5. Sistema nervioso central – H1 (estimulatorio)
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Fármacos:
 Agonistas histamínicos
o Agonista H1: 2-metilhistamina, beta-histina (NO MEDICAMENTO, para investigación)
o Agonistas H3 y H4: alfa-metilhistamínica, imetina (NO MEDICAMENTO, para investigación)
o Agonistas H2 – Pentagastrina – prueba diagnóstica para aclorhidria
 Antagonistas histamínicos
o Antagonistas H1
 Antagonizan el aumento de la permeabilidad capilar y el prurito
 Antagonizan la broncoconstricción y la contracción intestinal
 Acción sedante, hipnótica (los de primera generación)
 Acción anticinetósica (los de primera generación)
 Acción aintiinflamatoria anestésico local y actividad antitusígena moderada
 Inhibición de la liberación de histamina
 Ketotifeno
 Cetrizina
 Azatadina
Antagonistas H1:
 Primera generación – atraviesan BHE + efectos anticolinérgicos
o Difenhidramina, dimenhidrinato
o Mepiramina
o Clorfeniramina
o Hidroxizina, clorciclizina, ciproheptadina (también antagonista serotonérgico)
o Prometazina
o Doxilamina
 Segunda generación – no atraviesan BHE + fármacos de vida media larga (12-24h)
o Terfenadina
o Cetirizina
o Loratadina
o Ebastina
o Mizolastina
o Azatadina
Reacciones adversas antagonistas H1:

 SNC: somnolencia, sedación, cnasancio, debilidad, ataxia, vértigo
 En niños: síntomas excitadores, convulsiones
 Aparato digestivo: nauseas, vomitos, estreñimiento, diarrea
 Acción anticolinérgica: sequedad de boca, nariz y garganta, retención urinaria…
 Aparato CV: arritmia ventricular (tosade des pointes) (2ª generación)
 En aplicación tópica: hipersensibilidad y fotosensibilidad dérmica
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Aplicaciones terapéuticas:
 Rinitis y conjuntivitis alérgicas: alivian la rinorrea, estornudo, picor de ojos, nariz y garganta (¡no
mejoran la congestión nasal!)
 Urticaria aguda: actúan principalmente sobre el picor
 Dermatitis atópica: alivia el prurito intenso
 Reacciones anafilácticas (poco graves): controlan urticaria, edema y picor
 Cinetosis, vértigo y vómitos de otro origen
 Formulaciones antigripales y anticatarrales
Antagonistas H2:
 Ranitidina, famotidina – fármacos inhibidores de la secreción ácida (bloqueo de receptores H2
de la mucosa gástrica)
Inhibidores de la liberación de histamina:

 Derivados de khellina
o Cromoglicato disódico
o Nedocromilo
o Impiden la liberación de histamina, leucotrienos y 5-HT por los mastocitos
 No tienen acción broncodilatadora por sí mismos, pero pueden impedir el
broncoespasmo provocado por agentes alergénicos
 No se absorben por vía oral  administración por vía inhalatoria
 Otros antihistamíncios (H1)
o Ketotifeno
o Azatadina
o Cetirizina
o Azelastina
2. Mediadores lipídicos – Eicosanoides

Conjunto de sustancias sintetizadas a partir de ácidos grasos poliinsaturados de 20 átomos de carbono
que contiene 3, 4 o 5 enlaces dobles. El ácido araquidónico es el precursor más abundante en el ser
humano.
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1. Vía de la lipooxigenasa:
Mecanismo de acción de los eicosanoides:
 Receptores de leucotrienos
o BLT (BLT1, BLT2) – Receptor de LTB4
o Cys LT (Cys LT1, Cys LT2) – Receptor de citeinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4)
o Son receptores acoplados a proteína Gq
o Localizados en células inflamatorias
Efectos farmacológicos de los leucotrienos:

 LTB4
o Importante mediador en todos los tipos de inflamación
 Disminuye el umbral del dolor
 Aumenta la función leucocitaria
 Moviliza mediadores inflamatorios
 Cistenil leucotrienos
o Contracción del musculo liso bronquial – especialmente importante en el asma
Aplicaciones clínicas de los leucotrienos:

 Antagonistas de los receptores Cys-LT1
o Montelukast – tratamiento del asma infantil
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2. Vía de la ciclooxigenasa – Prostanoides
 Prostaciclinas
 Prostaglandinas
 Tromboxano
Aspectos diferenciales de la COX-1 y COX-2

COX-1 COX-2
Regulación Constitutiva Inducible
Rango de
Entre 2 y 4 veces Entre 10 y 80 veces
expresión
Próstata, testículos, corteza renal,
En la mayoría: Plaquetas,
Expresión en SNC, sinovicioticos durante la
células endoteliales, estómago,
tejidos inflamación. Folículos en momentos
músculo liso, riñón, etc…
previos de ovulación.
Efecto de
Ninguno Inhiben su expresión
glucocorticoides
Producción de prostaglandinas
Producción de prostaglandinas
implicadas en:
implicadas en los fenómenos
Papel propuesto - La inflamación
autocrinos y paracrinos de la
- El crecimiento celular
homeostasia
- La regulación de la ovulación
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Mecanismo de acción de los eicosanoides:
 Receptores de prostanoides
o EP – receptor de PGE2 – subtipos: EP1, EP2, EP3, EP4
o DP – receptor de PGD2 – subtipos DP1, DP2
o FP – receptor de PGF2alfa
o IP – receptor de PGI2
o TP – receptor de TXA2
 Son receptores acoplados a proteína G
Efectos farmacológicos de los prostanoides:
Aplicaciones clínicas de los prostanoides:

1. Análogos estables de prostaglandinas
 Gastroenterología
o Misoprostol (PGE1)
o Prevención de úlceras por AINEs
 Pediatría
o Alprodastilo (PGE1)
o Para mantener abierto el conducto arterioso en niños con malformaciones cardiacas
hasta la intervención quirúrgica
 Ginecología y obstetricia
o Dinoprostona (PGE2)
o Inducción al parto
 Diálisis
o Epoprostenol (PGI2 prostaciclina)
o Para inhibir la agregación plaquetaria cunado la heparina está contraindicada
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 Oftalmología
o Latanoprost (PGF2alfa)
o Glaucoma
2. Inhibidores de la ciclooxigenasas – Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
3. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)
Los AINEs inhiben la formación de prostanoides a partir de ácido araquidónico al inhibir la encima
ciclooxigenasa (COX).
Selectividad frente a las isoformas de COX-2

 Etoricoxib
 Celecoxib
 Parecoxib
Acciones farmacológicas:
 Efecto antiinflamatorio:
o Inflamación: Dolor, edema, rubor, calor, pérdida de función
o Estimulo  Reacción vascular local  Fenómenos celulares  Fase de reparación
o Este proceso está regulado por mediadores celulares como la histamina, PAF y
prostaglandinas (PG). Éstas últimas están inhibidas por los AINEs.
 Efecto analgésico:
o Eficaces frente al dolor leve o moderado
o Disminuyen la liberación de PG que sensibilizan a los nociceptores en la zona donde se
produce la agresión
o Dolores postoperatorios – asociados a opiáceos
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 Efecto antipirético:
o Reducen la temperatura corporal cuando está aumentada por efecto endógeno
o Producen vasodilatación periférica y sudoración, favoreciendo la disipación del calor
o Este efecto se da gracias a la inhibición de las PG a nivel cerebral.
 Acción antiagregante plaquetaria
Indicaciones terapéuticas:
1. Analgesia
o Dolores de baja o moderada intensidad
o Corto plazo – AAS, iuprofeno, paracetamol
o Mayor duración – Dolores crónicos
o Asociación con opioides
o Techo analgésico
2. Inflamación – Enfermedades musculo esqueléticas
3. Antitérmicos
Reacciones adversas:
 Trastornos digestivos
o Efecto secundario más frecuente
o Debido a:
 Efecto local agudo dependiente del pH
 Inhibición de COX-1 – Por cualquier vía
o Efectos adversos más frecuentes: Molestias gástricas, dispepsia, diarrea, estreñimiento,
náuseas, vómitos, hemorragia, úlcera gástrica
o *Ulcera gástrica:
 Reacción adversa más preocupante – Hasta en el 25% de los pacientes en
tratamiento crónico
 Muchas veces asintomática, pero con riesgo elevado de perforación
 Diferencias en la capacidad ulcerogénica
 Los más agresivos: AAS (inhibidores de la COX-1 + daño local) e
indometacina
 Los menos agresivos: Paracetamol e inhibidores de la COX-2
 Lesiones independientes de la vía de administración
 Alteraciones de la función renal
o En sujetos sanos es poco frecuente
o En sujetos susceptibles – Insuficiencia renal aguda que desaparece con la interrupción del
tratamiento
o Debido a la falta de PG que promueven la vasodilatación de la arteria renal
o Consumo crónico o abusivo de AINEs  Nefropatía por analgésicos
 Por lesión directa del tejido renal
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 Retención de agua, sodio e hiperpotasemia
 Reacciones hematológicas
o Hemorragia – Actividad antiagregante plaquetar
o Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia
 Reacciones de hipersensibilidad – Evitar si hay historia previa de alergia
o Urticaria, asma, shock anafiláctico, angioedema
 Efectos cardiovasculares – Por inhibición de COX-2
FÁRMACOS
1. Salicilatos
 Fármacos:
o Ácido acetil salicílico
o Salicilamida
 Farmacocinética
o Buena absorción por vía oral
o Metabolismo hepático a salicilato
o Eliminación por orina que depende del pH
 Acciones farmacológicas
o Antiinflamatorio, analgésico, antipirético
o Antiagregante plaquetario – Duración mayor de 24 horas
 Indicaciones terapéuticas
o Tratamiento de síndromes articulares – Artritis reumatoide y artrosis
o Dolor moderado
o Tratamiento de la fiebre
o Antiagregante plaquetario – Profilaxis de las trombosis, prevención IAM y accidentes
cerebrovasculares
 Reacciones adversas
o Efectos adversos gastrointestinales
o Hipersensibilidad – Asma, erupciones dérmicas
o Síndrome de Reye
 Intoxicación – Salicilismo
 Interacciones
o Sustancias que acidifiquen o alcalinicen la orina
o Uso de anticoagulantes
o Tratamiento del ácido úrico
 Riesgos
o Pacientes con predisposición hemorrágica
o Pacientes con úlcera
o Pacientes con antecedentes de alergia al AAS
o Evitar su uso 5-7 días antes de una intervención quirúrgica
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2. Paraaminofenoles
 Fármacos
o Paracetamol
o Metabolismo hepático
o Semivida de eliminación – 2 horas
o Atraviesan la BHE llegando al SNC
o Duración de efecto – 4 horas
o Analgésico, antipirético
o NO antiinflamatorio y NO antiagregante plaquetario
o Tratamiento del dolor y la fiebre
o Niños y pacientes gotosos
o No sirve como antirreumático
o Muy bien tolerado
o No alteraciones digestivas ni sobre las plaquetas
o Aumento reversible de las enzimas hepáticas
 Intoxicación
o Intoxicación aguda con necrosis hepática grave
o Dosis hepatotóxica  10-15 gramos
o Aparece 2-3 días después de la ingesta del fármaco
o Tratamiento – N-acetilcisteina
o También intoxicación crónica por dosis elevadas durante periodos prolongados  5-8
gramos/día durante semanas o 3-4 gramos/día durante un año.
3. Pirazolonas
 Fármacos
o Metamizol
o Propifenazona
o Fenilbutazona
o Metamizol produce metabolitos activos
o Analgésicos
o Duración del efecto 6-8 horas
20
Rocío Polo Gay
o Tratamiento del dolor y la fiebre
o Fenilbutazona se usa en tratamiento de lesiones articulares
o Menos efectos nocivos sobre la mucosa gástrica y la agregación plaquetaria
o Agranulocitosis y anemia aplásica
 Riesgos
o Vigilar función renal
o Vigilar aparición de agranulocitosis
4. Derivados del ácido propiónico

 Fármacos
o Ibuprofeno
o Naproxeno
o Ketoprofeno
o Los alimentos retrasan su absorción
o Actividad antiagregante plaquetar (menor que AAS)
o Dismenorrea
o Dolores postoperatorios
o Dolores cólicos
o Procesos reumatoides
o Similares a los demás AINEs
o Menos gastrolesivos que salicilatos
5. Derivados del ácido acético

 Fármacos
o Diclofenaco
 Tratamiento sintomático en procesos reumáticos
 Analgésicos en procesos agudos
 RAM – Elevación transitoria de transaminasas
o Indometacina
 Antiinflamatorio: Artritis reumatoide, espondilitis aquilosante
 Ataques de gota
 RAM – Cefaleas y reacciones hematológicas
21
Rocío Polo Gay
o Ketorolaco
6. Oxicam
 Fármacos
o Piroxicam
o Meloxicam
o Tenoxicam
o Lornoxicam
o Antiagregante plaquetario
o Duración del efecto 24 horas
o Comunes de grupo
o Vida media larga – Una única dosis diaria (excepto Lornoxicam)
o Utilización en procesos largos reumatológicos
 Reacciones adversas – Comunes del grupo
7. Inhibidores de la COX-2
 Fármacos
o Etoricoxib
o Celecoxib
o Parecoxib
o NO antiagregante plaquetario
o Comunes del grupo
o Se emplean en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales y con
riesgo cardiovascular
o Menos reacciones gastrointestinales, pero no inocuos
o Reacciones cardiovasculares
22
Rocío Polo Gay
4. FÁRMACOS HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS

1. Antiinflamatorios
o Colchicina – Inhibe la migración leucocitaria
o AINEs
2. Fármacos inhibidores de la xantina oxidasa
o Alopurinol
o Febuxostat
3. Fármacos uricosúricos
o Probenecid
o Benzbromarona
o Sulfinpirazona
o Rasburicasa  Infusión iv – Enzima ácido úrico oxidasa
5. ESTEROIDES CORTICALES: GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES (Inflamación)

Hormonas esteroideas:
Glándulas suprarrenales
 Mineralocorticoides – Aldosterona
o RAAS – retención de sodio y agua
 Glucocorticoides – Cortisol
o Capacidad antiinflamatoria
El precursor de estas hormonas es el colesterol.
Regulación de la síntesis de glucocorticoides:
23
Rocío Polo Gay
Biosíntes:
Mecanismo de acción:
Los glucocorticoides y los mineralocorticoides se unen a dos tipos de receptor:
 Receptores GR
o Glucocorticoides
o Amplia distribución por todo el organismo
 Receptores MR
o Meneralocorticoides
o Distribución: riñón, corazón, glándulas salivales y algunas regiones del cerebro
Estos receptores son de tipo citosólico.
El receptor GR se encuentra inactivo secuestrado entre dos
chaperonas en el citoplasma. Con la llegada de un agonista
(endógeno o exógeno), se une a su receptor lo que provoca la
liberación de las chaperonas, quedando la forma activa del
receptor que migra al núcleo y funciona como un factor de
transcripción, activando e inhibiendo la transcripción génica.
Importante la inhibición génica de muchas citoquinas
antiinflamatorias (efecto antiinflamatorio – inmunosupresor)
24
Rocío Polo Gay
1. Corticoides sintéticos
 Glucocorticoides
o Acción corta (8-12h)
 Cortisona (se metaboliza a cortisol activo)
o Acción intermedia (18-36h)
 Prednisona (se metaboliza a cortisol activo)
 Prednisolona
 Metilprednisolona
 Triamcinolona
o Acción larga (6-54h)
 Dexametasona
 Betametasona
 Deflazacort
 Mineralocorticoides
o Fludrocortisona
Acciones farmacológicas:
 Acciones metabólicas
o Acción hiperglucemiante (aumento de la síntesis hepática de glucógeno + inhibición de
la captación de glucosa por parte de los tejidos)
o Disminución de la captación de glucosa por los tejidos
o Acción lipolítica
o Redistribución de grasa corporal
o Aumento del catabolismo proteico
o Disminución de la síntesis de proteínas
 Acciones sobre el sistema renal, CV y el equilibrio agua-electrolitos (sobre todo
mineralocorticoides)
o Aumenta la reabsorción de sodio y agua - alcalosis hipopotasémica
o Incrementa la excreción urinaria de potasio e hidrogeniones – alcalosis hipopotasémica
o Aumento del retorno venoso y gasto cardiaco: hipotensión arterial
 Acciones sobre el sistema nervioso
o Ausencia o exceso de corticoides – cuadros psiconeurológios: depresión, psicosis…
o Administración de glucocorticoides: euforia, inquietud e insomnio, aumento de la
actividad motora
 Acciones musculoesqueléticas
o Musculo
 Disminución de la masa muscular y fatiga – miopatías
o En el hueso
 Osteopenia – disminuye la formación de hueso
 Inhibición de la reabsorción de calcio y aumento de escreción
25
Rocío Polo Gay
 Catabolismo de proteínas óseas
 Acciones sobre otras hormonas
o Bloquea la acción de HC
o Inhibe la secreción de TSH, Prl, Gn
o Reduce la formación de T3
o Aumenta la síntesis de adrenalina
 Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
o Independiente de la causa (infecciosa, química, física, inmuno)
o Inhibición de las manifestaciones inmediatas (rubor, dolor…) y tardías (cicatrización,
proliferación celular)
o Son los antiinflamatorios más eficaces
o Tratamiento inmunodepresor post-trasplante de órganos
Reacciones adversas:
 Sistema endocrino
o Síndrome de Cushing
 Obesidad central
 Cara de una llena
 Cuello de búfalo
 Hirsutismo
 Acné
 Hiperglucemia
 Aumento de la PA
 Aumento de lípidos sanguíneos
 Estrías cutáneas
 Osteoporosis
o Retraso en el crecimiento en niños (interacciona con GH)
 Sistema musculo esquelético – osteoporosis
 Sistema inmunitario – aumento del riesgo de infecciones fúngicas / víricas /bacterianas –
candidiasis oral
 Sistema nervioso central – insomnio, ansiedad, inestabilidad emocional, irritabilidad, depresión
y alteraciones de memoria. Brotes psicóticos.
 Aparato digestivo – ulcera gástrica y episodios hemorrágicos digestivos
 Oftalmología – cataratas y glaucoma
 Suspensión del tratamiento o síndrome de retirada de corticoides – insuficiencia suprarrenal
debido a que la síntesis de cortisol endógeno ha sido inhibida por la administración de corticoides
exógenos. Todo el eje H-P-A inhibido.
26
Rocío Polo Gay
Indicaciones terapéuticas:
1. Tratamiento de sustitución en insuficiencia suprarrenal (Enf. de Addison)
o Glucocorticoides + mineralocorticoides (Fludrocortisona)
2. Tratamiento antiinflamatorio/inmunosupresor (Glucocorticoides)
o Enfermedades reumáticas
o Enfermedades pulmonares
 Asma: Fluticasona, Budesonida
 EPOC
o Reacciones alérgicas
o Enfermedades de la piel – administración tópica
o Enfermedades oftalmológicas – administración tópica
 Cuidado con el aumento de la presión ocular.
o Tratamiento de leucemias y linfomas – corticoides sistémicos
o Enfermedades gastrointestinales – colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn
o Trasplante de órganos – antes y después del trasplante junto con otros
inmunosupresores
2. Fármacos anticorticoideos
Inhibidores de la síntesis:
 Metirapona: para el estudio de la función hipofisaria
 Mitotano: citotóxico para células de la corteza suprarrenal – carcinoma adenocortical inoperable
 Pasireótido: inhibidor de la síntesis de ACTH – tratamiento del Síndrome. de Cushing
Antagonistas de los receptores de aldosterona:

 Espironolactona: hiperaldosteronismo (primario y secudario)
 Eplerenona: antagonistas de los receptores de aldosterona (IC)
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Rocío Polo Gay
6. INMUNOMODULACIÓN
 Inmunoestimuladores
o Frente a agentes extraños  Infecciones
o Frente a agentes endógenos  Cáncer
 Inmunosupresores – Trasplantes y enfermedades autoinmunes
Principales dianas a la hora de realizar una inmunosupresión:
Clasificación:
 Inhibición del trasplante de las señales de activación
o Inhibidores de la calcineurina
 Ciclosporina y Tacrolimus
o Corticoesteroides
 Metilprednisolona y Prednisona
 Inhibición de las señales de proliferación
o Inhibición de mTOR
 Sirolimus y Everolimus
o Inhibidor de JAK3
 Tofacitinib
 Inhibición de la síntesis de nucleótidos
o Azatioprina, Micofenolato de mofetilo, Ácido micofenólico, Leflunomida y
Metotrexato
 Inhibición de migración de linfocitos
o Fingolimod
 Inhibición de la activación de linfocitos a nivel de receptores de membrana
o Proteínas de fusión
 Belatacept y Abatacept
o Anticuerpos monoclonales
 Alemtuzuman, Basiliximab y Daclizumab
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Rocío Polo Gay
1. Inhibidores de la transmisión de las señales de activación
1.1 Inhibidores de la calcineurina
 Cliclosporina
 Tacrólimus
Mecanismo de acción – La Ciclosporina A se una a la ciclofilina y el
Tacrólimus se une a FKB2. Esta unión inhibe la calcineurina
inhibiendo así toda la cascada y en consecuencia inhibiendo la
activación de linfocitos T y la síntesis de IL2. El Tacrólimus es 10-
100 veces más potente
Farmacocinética
 Administración iv y oral – Baja disponibilidad
 Metabolismo hepático
 Ojo interacciones (¡!)
RAM
 Dosis dependiente
 Nefrotoxicicad
 Heptatotoxicidad, hipertensión, náuseas, calambres, fatiga, hirsutismo, hipertrofia gingival
 Aumento de infecciones y mayor incidencia de neoplasias
Indicaciones
 Prevención del trasplante de órganos
 Profilaxis en EICH en el trasplante de médula ósea
 Enfermedades autoinmunes – Uveítis, psoriasis grave, artritis reumatoide, dermatitis atópica grave,
enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa
 En la terapia inmunosupresora se suele dar en combinación con otros inmunosupresores que
permita minimizar la dosis y evitar sus efectos a largo plazo.
1.2 Glucocorticoides
Mecanismo de acción
Reducen la transcripción del gen de IL2 y otras citoquinas (TNF-
alfa, IL1, IL6…), restringiendo la proliferación clonal de linfocitos
T.
Indicaciones
 Prevención y tratamiento de trasplante de órganos
 Tratamiento en enfermedades autoinmunes
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Rocío Polo Gay
RAM – No se suelen emplear a largo plazo
 Efectos metabólicos – Hiperglucemia, hipercolesterolemia
 Aumenta riesgo de úlceras
 Hematomas frecuentes y mala cicatrización de heridas
 Alteraciones del estado de humor
2. Inhibidores de las señales de proliferación

2.1 inhibidores de la mTOR
 Sirólimus
 Everólimus
Mecanismos – Inhibición de mTOR bloquea la acción de la IL2
Efectos
 Bloquea proliferación de LT
 Inhibe la producción de anticuerpos en los linfocitos B
 En células no inmunológicas inhiben la producción de factores de crecimiento
 Efecto sinérgico con los inhibidores de la calcineurina
Indicaciones – En asociación con otros inmunosupresores

 Prevención del rechazo de trasplantes
RAM – Variados pero reversibles al disminuir la dosis

 Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, trombocitopenia y leucopenia
 Potencian la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos - ¡Ajustar dosis!
2.2 Inhibidor de JAK 3

 Tofacitinb
Mecanismo de accion – JAK3 es una tirosina que se ha propuesto como molécula diana para la
inmunosupresión:
 Distribución exclusiva en células hematopoyéticas
 Se asocia a los receptores de las interleuquimas
 Su déficit da lugar a una inmunodeficiencia grave en animales y humanos
 Tofacitinib  Inhibe JAK3 por lo que inhibe la proliferación de linfocitos T (vía oral)
Indicaciones – Artritis reumatoides

 En combinación con Metotrexato en pacientes que no responden a otros FAME
 En monoterapia en caso de intolerancia al Metotrexato
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Rocío Polo Gay
3. Inhibidores del ciclo celular – Síntesis de nucleótidos
Azatioprina
Mecanismo de acción – Se metaboliza a 6-mercaptopurina
(Análogo de la purina)  Inhibición competitiva de la síntesis de
ADN  Acción citotóxica sobre las células en división
Indicaciones
 Control de las enfermedades autoinmunitarias – Artritis
reumatoide
 Profilaxis del rechazo del injerto en trasplante de órganos
Farmacocinética – Buena absorción vía oral
RAM – Mielodepresión
Micofenolato de mofetilo
Mecanismo de acción
 Debe metabolizarse a Ácido micofenólico para ser activo.
 Inhibe la inosina-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) fundamental para la biosíntesis de novo
de purinas en linfocitos T y B  Limita la proliferación de linfocitos T y B
Farmacocinética – Buena absorción por vía oral
Indicaciones – Profilaxis de rechazo agudo de trasplante asociado a otros inmunosupresores
RAM – Frecuentes los efectos adversos digestivos
4. Inhibición de la migración de linfocitos

 Fingolimod
Mecanismo de acción – Se une al receptor S1P1 de la esfingosina 1 fosfato y provoca su internalización,
impidiendo que los linfocitos acudan al tejido inflamado.
Indicación – Esclerosis múltiple
Farmacocinética – Vía oral
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Rocío Polo Gay
5. Anticuerpos contra moléculas de superficie de los linfocitos t y receptores solubles
 Anticuerpos humanos o quiméricos (parte animal + parte humana) dirigidos frente a proteínas
específicas cuya inactivación reduce la respuesta inmunitaria.
 Proteína fusión o receptores solubles son formas truncadas de receptores de membrana
desprovistos del fragmento transmembrana. Compiten con el receptor legítimo de membrana por
el ligando y al ser solubles se anticipan a este. Así, secuestrando el ligando excitan la señal de
activación de este sobre el receptor nativo.
Terminología
 Proteínas de fusión  Terminan por -cept
 Anticuerpos monoclonales:
o Murino – Momab (100% ratón)
o Quimérico – Ximab (fracción variable de ratón)
o Humanizado – Zumab (dejar los mínimos puntos de reconocimiento antigénico murinos)
o Origen humano – Mumab (100% humano)
Riesgo de rechazo disminuye cuanto más humano es.
 Las IgG completas se fijan al receptor específico que es reconocido como antígeno
produciéndose dos consecuencias:
 La proteína fijada pierde su función
 Se produce una respuesta inmune específica que influye, citotoxicidad asociada a
complemento, citotoxicidad asociada a células y apoptosis.
 En caso de que la proteína fijada sea imprescindible en el crecimiento celular de un tipo de tumor
se reducirá el crecimiento tumoral.
Farmacocinética
 Administración parenteral (iv, sc)
 Larga semivida de eliminación permite intervalos de administración largos
32
Rocío Polo Gay
RAM
 Reacciones en el lugar de la administración
 Reacción alérgica
 Anticuerpos neutralizantes
 Aumenta incidencia de procesos infecciosos
Ventajas
 Conjugación con agentes tóxicos (inmunotoxinas)  Permite llevar a estas toxinas a la célula
diana de forma especifica
 Conjugación del Ac a enzimas activadores de determinadas toxinas o fármacos
 Conjugación a polietilenglicol (PE-Gilación) aumentando su capacidad de penetración en los
tejidos y en los tumores
 Administración del fragmento de la Ig que reconoce al antígeno (nanobodies) reduciendo la
inmuniogenicidad del producto y sus costes de producción respecto Ac completos.
FÁRMACO MECNAISMO DE ACCIÓN INDICACIÓN
Abactacept y Belatacept AntiCD-80 Artritis reumatoide
Esclerosis múltiple
Alemtuzumab AntiCD-52
recurrente
Prevención del rechazo

Bsixilimab y Daclizuma AntiCD-25 agudo de órganos (fase de
inducción inicial)
Naralizumab Integrinas de superficie Esclerosis múltiple
Secukinumab AntiIL-17 Psoriasis
Ustekinumab Anti-IL-12 y IL-23 Psoriasis
7. FÁRMACOS ANTIREUMÁTICOS
1. AINEs
2. Fármacos antireumáticos
o Primera línea de tratamiento (FAME clásicos)
 Metotrexato – Primera elección en enfermedad moderada o grave. Inhibe la
síntesis de nucleótidos impidiendo la proliferación linfocitaria. Muy importante en
la actividad antineoplásica.
 Leflunomida – Inhibe la síntesis de nucleótidos (inmunosupresor).
 Sulfasalazina – Tratamiento inicial en enfermedad leve o moderada
 Hidroxicloroquina – Cuadros leves de la enfermedad o asociada
33
Rocío Polo Gay
o Segunda línea de tratamiento (FAME biológicos)
 Anti TNF-alfa
 Etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol
 Neutralizan diferentes procesos de inflamación
 Inhibición de estimulación de células T (anti-CD80) – Abatacept
 Anti-receptor de IL6 – Tocilizumab
 Anti-receptor de IL1 – Anakinra
 AntiCD20 – Rituximab
3. Glucocorticoides
7. ANTINEOPLÁSICOS
Neoplasias: conjunto de enfermedades con etiología, evolución natural, pronóstico y tratamiento
específicos que presentan como característica común el crecimiento celular indiscriminado, autónomo
de los mecanismos de control celular del organismo y con capacidad de metastatización.
Surge como consecuencia de una serie de cambios genéticos y epigenéticos:

 Inactivación de genes supresores de tumores
 Activación de oncogenes
Características de las células cancerosas:

 Proliferación incontrolada:
o Alteraciones en factores de crecimiento, sus receptores y vías de transmisión
o Resistencia a la apoptosis
o Expresión de la telomerasa
o Angiogénesis
 Desdiferenciación y pérdida de función
 Invasividad
 Metástasis
Tratamiento – normas generales:

 Se deben administrar al menos dos fármacos que actúen sobre dianas terapéuticas diferentes.
En lo posible, no deben presentar toxicidad cruzada con el objetivo de reducir la toxicidad, la
posibilidad de resistencias y mejora la eficacia
 Debe utilizarse la dosis máxima tolerable para producir el mayor porcentaje de muerte celular
 El tratamiento debe realizarse de forma secuencial en ciclos para permitir la recuperación de
los tejidos sanos
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Rocío Polo Gay
Fármacos antineoplásicos:
A. Fármacos citotóxicos
 Alquilantes y compuestos relacionados
 Antimetabolitos
 Antibióticos citotóxicos
 Derivados de las plantas
B. Tratamientos hormonales
C. Anticuerpos monoclonales
D. Inhibidores de las proteínas cinasas
A. Fármacos citotóxicos
 Son fármacos con diferentes mecanismos de actuación que tienen en común la capacidad de
ocasionar una alteración del ciclo celular, que provoca la muerte celular por disminuir la
capacidad de proliferación.
 Su efecto no es selectivo sobre la célula tumoral
 Toxicidad sobre tejidos del organismo en rápido crecimiento:
o Piel y anejos (alopecia y alteraciones cutáneas, uñas)
o Mucosas (úlceras bucales, estomatitis, diarreas)
o Médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia)
o Células germinales (esterilidad transitoria /permanente)
 Náuseas y vómitos – profilaxis antieméticas
o Antagonitsas 5-HT3 (ondansertrón)
o Antagonistas dopaminérgicos (metoclopramida)
1. Alquilantes y compuestos relacionados

Mecanismo de acción: se unen al DNA formando enlaces covalentes con grupos alquilos y originan
puentes de unión intra e intercatenarios del DNA.
Bloquean la replicación del DNA (mitosis) y la transcripción del RNA (síntesis de proteínas).
Ejerecn su acción durante todo el ciclo celular, pero son más activos sobre las células en rápida división.
Reacciones adversas: toxicidad sobre la médula ósea  mielosupresión
Resistencias:
 Potenciación de capacidad reparadora del DNA
 Conjugación con glutatión–inactivación
 Formación de metabolitos no activos
35
Rocío Polo Gay
Fármacos:
1) Mostazas nitrogenadas
 Ciclofosfamida
 Ifosfamida
 Mecloretamina
 Ifosfalán
2) Compuestos derivados del platino
 Cisplatino
 Carbopltino
 Oxalipaltino
3) Nitrosoureas
 Lomustina
 Carmustina
4) Otros
 Decarbazina
 Procarbazina
 Busulfano
 Temozolamida
1.1 Mostazas nitrogenadas

 Se desarrollaron en la GM-I como parte del estudio del gas mostaza empleado como arma bélica
 Ciclofosfamida – fármaco aquilante empleado con más frecuencia
 Cistitis hemorrágica – croleina
o Donadores de grupos sulfihidrilo (bloquean la croleina): Mesna, N-acetilcisteína
1.2 Compuestos derivados del platino

 Cisplatino
o Tratamiento de tumores sólidos testiculares y de ovario
o Reacciones adversas
 Muy nefrotóxico
 Náuseas y vómitos intensos
 Ototoxicidad
 Carboplatino
o Derivado del cisplatino
o Menos nefrotoxicidad y emetógeno pero más mielotóxico
 Oxalipaltino
o Indicado en cáncer colorrectal
o Reacciones adversas: neuropatía periférica sensitiva
36
Rocío Polo Gay
1.3 Nitrosoureas
 Lomustina, Carmustina
 Moléculas muy liposolubles que atraviesan BHE  tumores cerebrales y de meninges
 Reacciones adversas: efecto mielodepresor acumulativo (RAM-d)
2. Antimetabolitos:
Son fármacos de estructura similar a la de los componentes del metabolismo intermediario celular –
producen alteraciones en la síntesis de ácidos nucleicos. Son especialmente eficaces frente a tumores
de crecimiento rápido.
2.1 Antagonistas de folatos

 Metotrexato, Pemetrexed (2ª línea en el tratamiento del cáncer de pulmón)
 Amplio espectro: tumores sólidos y leucemias
 Los folatos son esenciales para la síntesis de timidilato (ADN y división celular)
 Los antagonistas de folato interfieren en la síntesis de timidilato
 Rescate: ácido folínico o leucomoril (tetrahidrofolato)
2.2 Análogos de pirimidinas (citosina-timidina)

 5-fluorouracilo
 Raltitrexed
 Capecitabina
 Citarabina
 Gemcitabina
 Tegafur
 Indicaciones: tumores sólidos (excepto citarabina)
2.3 Análogos de purinas (adenina-guanina)

 Mercaptopurina
 Tioguanina
 Azatioprina
 Fludarabina
 Indicaciones: tumores hematológicos
3. Antibióticos citotóxicos
 Sutancias naturales producidas fundamentalmente por hongos capaces de alterar el crecimiento
de células vivas
 Actúan de forma directa sobre el DNA
37
Rocío Polo Gay
Fármacos:
1. Antraciclinas – Doxorrubicina (adriamicina)
 Mecanismo de acción:
o Se une al DNA inhibiendo la síntesis de ADN y RNA
o Inhibición de la topoisomerasa-II  rotura de DNA
o Produce radicales libres intracelulares
 Toxicidad limitante: cardiotoxicidad (es dosis dependiente pero irreversible)
2. Dactinomicina
o Se intercala entre pares de bases guanosisna-citosina
o Interfiere en la replicación y en la transcripción
 Tratamiento de tumores pediátricos (sarcoma de partes blandas, rabdomiosarcoma,
tumor de Ewing)
3. Belomicina
o Antibióticos glucopeptídicos quelantes de metales (hierro)
o Produce radicales libres que degradan el DNA preformado
o Fibrosis pulmonar (en 10% de pacientes tratados)
o No es mielosupresor
4. Mitomicina
o Actúa como agente alquilante (principalmente de guanina)
o Crea enlaces cruzados en el DNA
o Degradación del ADN mediante generación de radicales libres
 Fármaco muy tóxico: provoca marcada mielodepresión, lesión renal y fibrosis pulmonar
4. Derivados de las plantas

Sustancias naturales con poderosos efectos citotóxicos.
 Alcaloides de la Vinca (Vinca roseae)
o Vincristina
o Vinblastina
o Vindesina
o Vinorelbina
 Alcaloides del tejo (Taxus brevifolia)
o Paclitaxel
o Docetaxel
 Camptotecinas (Camptotheca acuminata)
o Irinotecán
o Topotecán
38
Rocío Polo Gay
o Mecanismo de acción: inhibición de la topoisomerasa I. Altera los procesos de escisión
y reparación del ADN.
 Podofilotoxinas (raíz de la Mandrágora)
o Etopósido
o Tenipósido
o Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud; inhibe la función mitocondrial y a la
topoisomerasa II.
B. Tratamiento hormonal
 Los tumores derivados de tejidos sensibles a hormonas pueden ser dependientes de hormonas
(presencia de receptores de hormonas en las células malignas)
 Su crecimiento puede inhibirse
o Hormonas que tienen acciones opuestas
o Antagonistas hormonales
o Fármacos que inhiben la síntesis de forma aislada, pero reducen los síntomas
 No suelen conseguir la curación de forma aislada, pero reducen los síntomas
 Tienen un papel importante en el tratamiento de ciertos tumores dependientes de hormonas
sexuales – mama, ovario, próstata.
1. Glucorcorticoides: Prednisona, Dexametasona

 Tienen efectos inhibidores sobre la proliferación de linfocitos
 En leucemia y linfomas
2. Estrógenos:
 Tratamiento paliativo de tumores prostáticos dependientes de andrógenos (uso reglado)
3. Antiestrógeno: Tamoxifeno, Fluvestrant
 Compiten con los estrógenos endógenos por sus receptores – inhiben la transcripción de genes
 Muy eficaz en cáncer de mama
4. Antiandrógenos: Ciproterona, Flutamida
 Tratamiento de tumores de próstata
5. Análogos de las hormonas liberadoras de gonadotrofinas: Buserelina, Goserelina, Triptorelina
 Provocan castración química
 Tratamiento del cáncer de próstata y mama
6. Inhibidores de la aromatasa: Anastrozol, Letrozol
 Cáncer de mama estrógeno dependientes en mujeres post-menopausia
39
Rocío Polo Gay
C. Anticuerpos monoclonales
Anticuerpos monoclonales: inmunoglobulinas que reaccionan con proteínas que se expresan de
manera específica en células cancerosas.
 Rituximab
o Lisa los linfocitos B (unión a proteína CD20 y activación del complemento)
o Sensibiliza a las células resistentes a otros quimioterápicos
o Tratamiento de linfomas
 Trastuzumab
o Se une a una proteína HER-2 (receptor con actividad tirosina cinasa)
o Cáncer de mama (HER2+) combinado con docetaxel (también en cáncer gástrico)
 Cetuximab, Panitumuab
o Se une a receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
o Cáncer colorrectal metastásico
 Bevacizumab
o Neutraliza VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)  evita angiogénesis
o Se emplea para el cáncer colorrectal, mama, pulmón, riñón, glioblastoma, ovario.
 Aflibercept
o Proteína de fusión – dominio extracelular del receptor VEGF humano (factor de
crecimiento endotelial vascular)
o Intraocular (edema macular) – IV (carcinoma colorrectal)
D. Inhibidores de las proteínas quinasas

La inhibición de estas enzimas tiene como consecuencia la ausencia de respuesta intracelular al
estímulo de los receptores de membrana de las células. Dependiendo del tipo de TK inhibida se generará
la pérdida de las consecuencias específicas correspondientes a su efecto fisiológico.
Farmacocinética:
 Absorción: vía oral
 Eliminación: a través del metabolismo CYP
Efectos adversos comunes: fatiga, dolor muscular, alteraciones cutáneas, hormigueos

fundamentalmente en las manos y los pies, eritemas, ampollas, HTA, alopecia, trastornos GI: diarrea,
estreñimiento, nauseas…
Dianas:
 Cinasas citoplasmáticas oncogénicas (Bcr/Abl)
o Imatinib
o Desatinib
o Nilotinib
40
Rocío Polo Gay
o Leucemia mieloide crónica
 Tirosinicinasas del EGFR (receptor del factor de crecimiento de células epidérmicas)
o Lapantinib – cáncer de mama HER2+
o Erlotinib – cáncer de pulmón
o Gefitinib – cáncer de pulmón
o L (cáncer de mama HER2+) E y G cáncer de pulmón
 Cinasas del receptor de VEGF (antiangiogénicos orales)
o Sorafenib
o Sunitinib
o Pazopanib
o Cáncer de riñón
Resistencias a fármacos antineoplásicos:

1. Reducción de la acumulación de fármacos citotóxicos en las células – glupoproteína P
2. Activación ineficiente del fármaco
3. Aumento de la concentración de la enzima diana (Metotrexato)
4. Aumento de la utilización de vías metabólicas alternativas (antimetabolitos)
5. Rápida reparación de las lesiones inducidas por el fármaco (alquilantes)
6. Alteraciones de la diana
41

Dolor - Inflamación - Inmunomodulación - Cáncer

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Farmacología – 3º Medicina

Rocío Polo Gay

Bases neurológicas del dolor:

La neurona presináptica que es excitada por la llegada de un

A este mismo nivel encontramos las vías inhibitorias

*Terminología: Opioide (endógeno) – Opiáceo (exógeno)

Sistema endógeno del control del dolor:

Todos los anestésicos locales:

Son receptores metabotrópicos acoplados a proteínas Gi (inhibitorias). La unión del agonista

*El receptor kappa en lugar de euforia origina disforia.

Reacciones adversas de la morfina: a dosis terapéuticas

Intoxicación aguda por morfina / heroína:

Indicaciones terapéuticas de los opiáceos:

1. Histamina y fármacos antihistamínicos H1 y H2

Situaciones en las que se libera histamina:

Reacciones adversas antagonistas H1:

Inhibidores de la liberación de histamina:

2. Mediadores lipídicos – Eicosanoides

Efectos farmacológicos de los leucotrienos:

Aplicaciones clínicas de los leucotrienos:

Aspectos diferenciales de la COX-1 y COX-2

Efectos farmacológicos de los prostanoides:

Aplicaciones clínicas de los prostanoides:

2. Inhibidores de la ciclooxigenasas – Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

3. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)

Selectividad frente a las isoformas de COX-2

4. Derivados del ácido propiónico

5. Derivados del ácido acético

4. FÁRMACOS HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS

5. ESTEROIDES CORTICALES: GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES (Inflamación)

Regulación de la síntesis de glucocorticoides:

Antagonistas de los receptores de aldosterona:

Principales dianas a la hora de realizar una inmunosupresión:

2. Inhibidores de las señales de proliferación

Mecanismos – Inhibición de mTOR bloquea la acción de la IL2

Indicaciones – En asociación con otros inmunosupresores

RAM – Variados pero reversibles al disminuir la dosis

2.2 Inhibidor de JAK 3

Indicaciones – Artritis reumatoides

Farmacocinética – Buena absorción vía oral

Farmacocinética – Buena absorción por vía oral

Indicaciones – Profilaxis de rechazo agudo de trasplante asociado a otros inmunosupresores

RAM – Frecuentes los efectos adversos digestivos

4. Inhibición de la migración de linfocitos

Indicación – Esclerosis múltiple

Farmacocinética – Vía oral

FÁRMACO MECNAISMO DE ACCIÓN INDICACIÓN

Abactacept y Belatacept AntiCD-80 Artritis reumatoide

Prevención del rechazo

Naralizumab Integrinas de superficie Esclerosis múltiple

Secukinumab AntiIL-17 Psoriasis

Ustekinumab Anti-IL-12 y IL-23 Psoriasis

Surge como consecuencia de una serie de cambios genéticos y epigenéticos:

Características de las células cancerosas:

Tratamiento – normas generales:

1. Alquilantes y compuestos relacionados

Reacciones adversas: toxicidad sobre la médula ósea  mielosupresión

1.1 Mostazas nitrogenadas

1.2 Compuestos derivados del platino

2.1 Antagonistas de folatos

2.2 Análogos de pirimidinas (citosina-timidina)

2.3 Análogos de purinas (adenina-guanina)

4. Derivados de las plantas