FISIOPATOLOGIA MARGARIDA ROSA

1. I N F L A M A Ç Ã O Set-point é uma
frequência de disparos

CASO CLÍNICO 1
• 6 indivíduos saudáveis
• Administração de endotoxina Mialgias – edema faz
• Recolha de sangue venoso pressão sobre as
terminações nervosas 
Resultados: dor muscular

1. Cerca de 50-90 min após injeção, todos os voluntários apresentam mialgias, cefaleias, Cefaleia – vasodilatação
calafrios e náuseas dos capilares do cérebro

✓ Mialgias = dores musculares, localizadas ou não, causadas por tensões musculares Calafrios – hipotálamo
✓ Cefaleia = dor de cabeça ativa os nervos eferentes
✓ Calafrio = contração somática dos músculos simpáticos que
✓ Náusea = desconforto no estômago – sensações de vómito provocam a contração
✓ As mialgias e cefaleias são explicadas pela ação das citocinas, nomeadamente TNF muscular involuntária
(fator de necrose tumoral) e IL-6. Note-se que estes dois são pirogénios endógenos, Taquicardia – serve para
produzidos normalmente em resposta à ação de pirogénios exógenos. compensar a diminuição
Assim teremos: endotoxina (LPS) -> bactérias gram (-) -> pirogénio exógeno
do fluxo sanguíneo

Febre induzida – por

IL-6 e TNF -> organismo hospedeiro -> pirogénio endógeno cada grau de elevação
térmica ocorre um
aumento de 10 a 15 bpm
Mialgias, náuseas e cefaleias acima do normal
✓ Os calafrios são explicados pela ação de nervos periféricos em resposta a ordens do
hipotálamo promovidas pela ação da AMPc. Esta é formada devido à ligação de
prostaglandinas E2 (PGE2) a recetores específicos no interior do hipotálamo. Por sua
vez a PGE2 é formada devido à ação da cicloxigenase 2 (COX2) que altera (oxida) o
ácido araquidónico.

2. Observou-se o aumento da temperatura corporal e da frequência cardíaca em todos

os participantes do estudo

✓ A taquicardia é aumento ligeiro da frequência cardíaca podem ser explicadas pela

ação das citocinas (pirogénios endógenos)
✓ O aumento da temperatura é derivado da alteração do set-point hipotalâmico. Trata-
se de um reajuste promovido como resposta a uma ação de um agente pirogénio.
Esta modificação no centro termorregulador hipotalâmico resulta da ação tanto dos
pirogénios exógenos (LPS – endotoxina) como das citocinas
Próximo dos 120min
3. Ao fim de 120 minutos todos apresentavam diminuição da pressão arterial, começam a diminuir as
coincidindo com o máximo da temperatura corporal citocinas no sangue e,
✓ Devido à elevada produção de TNF e IL-6 ocorre vasodilatação (efeito sistémico), que
como tal, o set point
diminui a pressão arterial. Este fenómeno coincide com o pico máximo da
regressa ao valor basal,
temperatura visto que dada a vasoconstrição esta tem vindo a aumentar e agora
levando à perda de calor
tende a haver maiores perdas de calor na vasodilatação
por vasodilatação 
diminuição da pressão
4. Verificou-se que a endotoxina induzia modificações da temperatura corporal e no nº
arterial
de leucócitos

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✓ O 1º ponto deve-se à ação da endotoxina via

ativação da COX2 ao ligar-se a recetores na
APO e no OVLT
✓ No 2º ponto existem duas posições distintas
a analisar no gráfico da variação do nº de
leucócitos com o tempo:
A B
i. Na porção A observa-se uma
diminuição do nº de leucócitos, que é
causada pela ação de neutrófilos. Estes
leucócitos são a 1ª linhagem de
combate e apresentam um tempo de
vida muito curto.
ii. Na porção B o aumento do nº de A TNF e a IL-6 induzem
leucócitos deve-se à ação das citocinas a síntese e libertação
sobre as restantes células do sistema de leucócitos
imunitário.

5. Foram observadas variações nos níveis séricos do TNF e da IL-6 Antipirético –

medicamento que
✓ Distinguem-se variações de TNF e IL-6 em diferentes timings. TNF aumenta de previne ou reduz a febre,
concentração antes da IL-6. diminuindo a TºC
✓ Os níveis de TNF e IL-6 no soro dos pacientes aumentam devido à resposta ao
corporal. Fazem com
pirogénio exógeno (endotoxina – LPS). Note-se que o organismo produz os
que o hipotálamo
pirogénios endógenos na presença de pirogénios exógenos.
“ignore” um aumento de
TºC induzido por
Terapêutica: A terapêutica do estado febril passa pelos antipiréticos, que têm como função
pirogénios  aciona
inibir a ação da COX2 [não há clivagem do ác. araquidónico] (ex. paracetamol -> antipirético
antipiréticos endógenos
central que não ativa antipiréticos endógenos – ADH, CRH, IL-10, IL-8, a-MSH)
(IL-10 e IL-8)

Questões:

1. Que efeitos sistémicos foram provocados pela endotoxinémia?

Mialgias, cefaleias, calafrios devido ao aumento do set point acima da temperatura
corporal, náuseas, febre, taquicardia, aumento do número de leucócitos e, ao fim de 120
minutos uma diminuição da pressão arterial devido à vasodilatação

2. O que provoca o aumento da temperatura corporal?

O aumento da temperatura corporal deve-se à ação dos pirogénios tanto endógenos
como exógenos, já que estes se deslocam através do sangue para junto do hipotálamo,
mais especificamente para a área pré-ótica (APO) e órgão vascular da lâmina terminal
(OVLT), fixando-se em recetores específicos das células endoteliais onde ativam a
fosfolipase A2 e a ciclooxigenase 2 (COX 2), com produção de prostaglandinas E2 a partir
do ácido araquidónico.

Este PgE2 penetra no hipotálamo, induzindo a formação de AMPc que leva ao aumento
do set point da temperatura. Assim, para aumentar a temperatura até este novo nível,
o hipotálamo ativa neurónios eferentes simpáticos que, entre outras coisas, provocam
a contração muscular involuntária, ou seja calafrios.

3. Quais as variações esperadas relativamente aos níveis séricos de IL-6 E TNF? Seria de
esperar que estas variações fossem simultâneas? Porquê?

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A IL-6 e o TNF são citocinas libertadas pelas células do sistema imunitário em resposta a
agentes estranhos e, por isso, é de esperar que as suas concentrações séricas
aumentem. Como estas substâncias são produzidas por células diferentes, é normal que
as variações sentidas nas suas concentrações sejam também diferentes.
O TNF é produzido por macrófagos, estes são os primeiros a atuar na resposta imunitária
pelo que a [TNF] aumenta antes da [IL-6]. A IL-6 por sua vez é produzida por linfócitos T,
surgindo mais tarde na resposta inflamatória.

4. A endotoxinémia provoca um rápido aumento da síntese e libertação de citocinas a

partir dos macrófagos. Qual é a principal tríade de citocinas que induzem a síntese
hepática de proteínas da fase aguda?
Durante a reposta do organismo à infeção, o fígado é induzido pela IL-1, IL-6 e TNF a
sintetizar as proteínas da fase aguda.

5. Quais as principais proteínas hepáticas da fase aguda (positivas e negativas)?

As proteínas cuja síntese aumenta durante a resposta inflamatória têm um papel

protetor e são denominadas proteínas positivas de fase aguda, que são:

Proteínas positivas:
• Ceruloplasmina - Transporte de Cu2+ e limpa o organismo de radicais livres
• C3 – faz parte do complemento
• α-1-glicoproteina ácida – atividade antiproteásica (limita a lesão tecidular)
• α-1-antitripsina - atividade antiproteásica
• Haptoglobina - liga-se a hemoglobina, tirando-a dos locais de inflamação
• Fibrinogénio - fator de coagulação
• Proteína C reativa (pouco sensível, mas muito específica) – facilita a fagocitose e
limpeza do local
• Proteína SAA (substancia amiloide A) [resposta intensa durante muito mais tempo
– muito sensível, pouco específica] – auxilia a eliminação de detritos

As proteínas cuja síntese diminui na fase aguda, têm uma função de transporte e são
designadas de proteínas negativas de fase aguda, que são:

Proteínas negativas:
• Albumina - mantêm ativo o processo de síntese proteica e a sua diminuição está
associada à diminuição do transporte de zinco
• Transferrina - a sua diminuição associa-se à diminuição do transporte de ferro, pelo
que a ferritina (armazena o ferro) aumenta.
• Pré-albumina - Transporte das hormonas tiroideias (diminuição do metabolismo),
retinol e progestrona

6. Qual a importância, em termos clínicos, das proteínas de fase aguda?

As proteínas de fase aguda funcionam como marcadores de inflamação que para além
de permitir o seu diagnóstico por alteração dos seus valores de concentração séricos,
permitem estabelecer o perfil de inflamação relativo à sua intensidade e duração já que
os marcadores apresentam diferentes características biológicas entre si.

7. Qual é a proteína de fase aguda hepática mais sensível e específica da reação

inflamatória?
A proteína C reativa, que apesar de não ser muito sensível é mais especifica já que o seu
perfil é isento de estímulos biológicos que não o inflamatório, para além disso, a proteína

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funciona como marcador da intensidade/gravidade da inflamação já que responde

muito depressa em caso da mesma.

Perguntas da aula:

1. O que é que as pessoas têm?

2. O que é o set-point? Frequência de disparos
3. Quando o set point aumenta sente-se fio, quais são as respostas ao frio?
4. Porque é que a albumina está alterada? Para que serve a albumina?
Substância transportadora e mantém a pressão osmótica – diminui para manter a
pressão osmótica se aumentar a síntese de proteínas de fase aguda
5. A interleucina é um bom marcador?
Sim mas só nas primeiras horas
6. Não se injeta a E.Coli, só a endotoxina

Questões Carlos Santos:

1. Como são explicadas as cefaleias e as mialgias?

As cefaleias são provocadas por vasodilatação dos vasos cerebrais. Tal deve-se à ação
das citocinas libertadas. As mialgias são provocadas porque o edema faz pressão sobre
as terminações nervosas, gerando dor muscular.
2. O que são pirogénios endógenos e exógenos? Exemplos.
Pirogénio é qualquer agente que atuando sobre os centros termorreguladores do Pirogénio endógeno – IL-
hipotálamo produz um aumento da temperatura. A IL-1 é o principal pirogénio 1
endógeno (produzido pelo próprio organismo) enquanto o LPS (componente da parede
das bactérias gram-negativas) é o principal pirogénio exógeno) Pirogénio exógeno - LPS
3. Que tipo de composto é a endotoxina?
Toxina que é parte integrantes da parede celular de algumas bactérias e só é libertada
após a destruição da parede celular da bactéria. Nas gram-negativas é o LPS e nas
positivas é o peptideoglicano. As endotoxinas são menos potentes e menos especificas
que a maioria das endotoxinas. Causam febre e são moderadamente tóxicas. São toxinas
encontradas no interior da célula bacteriana, são libertadas quando a célula rompe.
4. Qual o mecanismo da febre? Papel dos pirogénios exógenos?
A febre é a elevação da temperatural corporal acima dos valores normais. A regulação
da temperatura é realizada no hipotálamo e ocorre em resposta a substâncias que são
secretadas pelos macrófagos como resposta inflamatória. Essas substâncias pirogénicas
atuam proporcionando a libertação de prostaglandinas E2 que agem no centro
termorregulador, reconfigurando o set point da temperatura e, ao fazê-lo, evoca os
mecanismos de aumento da temperatura corporal.
5. Qual o papel dos pirogénios endógenos?
Moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento
de respostas imunes.
6. Por que existe taquicardia neste tipo de casos?
Serve para compensar a diminuição do fluxo sanguíneo
7. Por que motivo há redução da pressão arterial no pico máximo da temperatura?
Por causa da vasodilatação, que só começa quando a temperatura atinge o valor máximo
8. Explicar variação dos leucócitos. (explicado no ponto 4)
9. Por que razão há 1º um aumento da TNF e só depois da IL-6? (questão 3)
10. O que se entende por velocidade de sedimentação?
A velocidade de sedimentação é dada como a distância perpendicular ao movimento
percorrido pelos eritrócitos por unidade de tempo.

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CASO CLÍNICO 2 Podemos afirmar que

não pode ser gram - porque
• Cefaleias e mialgias O que é importante neste caso é: não há febre.
• Astenia (fadiga muscular) O PCR (específico para inflamação aguda) e a Não esquecer que:
• Ausência de febre (pirexia) gama globulina (marcador para a inflamação
• 1 maço/dia crónica) As bactérias Gram +
também produzem
Resultados: substâncias pirogénicas,
como por exemplo as
1. Velocidade de sedimentação [2-15]: 20 mm/h enterotoxinas ou toxina do
choque estafilocócico e as
✓ A velocidade de sedimentação é dada como a distância perpendicular ao toxinas do estreptococo, os
movimento percorrido pelos eritrócitos por unidade de tempo. peptidoglicanos e os
✓ Uma VS elevada, como é o caso, é indicativa de inflamação de fase aguda. Durante derivados do ácido
esta resposta os eritrócitos tendem a formar aglomerados (rouleaux), aumentando lipoteióico.
assim a sua densidade
✓ Um aumento de densidade nestas estruturas sanguíneas implica um aumento da Trata-se de uma inflamação
VS visto que são mais pesados aguda.
✓ O aglomerado é formado pela ação de proteínas de carga positiva, como o
fibrinogénio que neutraliza as cargas negativas dos eritrócitos permitindo que estes Terapêutica - paracetamol e
não se repulsem (como normal) repouso

2. PCR [<0,5]: 2,45 mg/dL

✓ A proteína C-reativa é considerada um dos parâmetros de medida clínicos para a

inflamação, pois aumenta a sua concentração rapidamente neste tipo de resposta
✓ É responsável pela limpeza local de detritos na zona lesada, por facilitar a fagocitose
e ainda por ativar o sistema complemento
✓ Note-se que o sistema complemento é um dos três mediadores químicos
extracelulares mais importantes da inflamação (acompanhado das cascastas de
cininas e da coagulação). A sua função é muito variada dada a complexidade do nº
de proteínas que envolve. No entanto, de um modo geral, permite um combate
imunitário eficiente na zona lesada, tanto de forma direta (membrane atttack
complex – C5bC6789) como através da estimulação de outras células imunitárias. A
proteína c3, por exemplo, é responsável pela modificação da resposta inflamatória

3. α-1 glicoproteína ácida [55-140]: 175 mg/dL (inibe a agregação plaquetária)

✓ Um valor elevado de orosomucóide ou α-1 glicoproteína ácida também é indicativa

de inflamação
✓ A sua função passa por atividade antiproteásica. Por outro lado impede a interação
entre parasitas c/ os glóbulos vermelhos

4. Haptoglobina [60-400]: 445mg/Dl (responsável pelo transporte de hemoglobina, altera

a produção de prostaglandinas)

✓ Esta proteína apresenta ação antibacteriana natural e antiproteásica

✓ Representa 25% da fração α2-globulinas

5. α1-globulinas [2,0-4,0]: 4,2%

✓ 90% da faixa das α1-globulinas é associada à α1-antitripsina

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✓ A α1-antitripsina, ou inibidor α1 das protéases, é um importante antiprotease

(relembre-se que a tripsina é uma enzima que quebra ligações peptídicas nas
proteínas, é uma protease)
✓ É importante para controlar e limitar a lesão tecidular

6. α2-globulinas [9,0-14,0]: 14,3%

✓ este grupo compreende muitas proteínas do complemento, cuja função foi

anteriormente explicada, e ainda outras proteínas, como por exemplo a Mialgias - + creatinina
haptoglobina (que apresenta níveis elevados nestas análises clínicas) indica + atividade
muscular
7. A paciente apresenta ainda sintomas característicos de uma inflamação: cefaleias e Astenia – pode ter origem
mialgias (efeitos sistémicos)
no aumento da
De um modo geral, verifica-se que as proteínas da resposta imunitária de fase aguda se
haptoglobina (formam
encontram com concentrações elevadas, nomeadamente as proteínas positivas de fase
um complexo) e o
aguda. A albumina, proteína negativa de fase aguda, encontra-se no limite inferior da
transporte de O2 não é
concentração dita como normal.
efetuado eficazmente
Trata-se de uma inflamação de fase aguda.
Cefaleias – diminuição da
pressão causada pela
Questões: vasodilatação pela
inflamação, comprovada
1. Explique a origem dos sintomas descritos pelo doente. pelos altos níveis de PCR e
Apesar de não apresentar febre o paciente apresenta manifestações clinicas da mesma VS
como as cefaleias e as mialgias, isto conjuntamente com a presença de astenia (fraqueza
muscular) leva a crer que se está perante uma resposta inflamatória de fase aguda.

2. Tendo em atenção os sintomas descritos pelo doente quais os analitos que

selecionaria como melhores marcadores da situação em causa?
a) Explique porquê.
A proteína C reativa (PCR), a α-1-glicoproteina ácida e a haptoglobina são proteína
positivas da fase aguda, ou seja, a sua concentração sérica aumenta em caso de
inflamação, por estimulação dos hepatócitos pela IL-1, IL-6 e TNF-α. Como neste
paciente os níveis se encontram aumentados sabemos que estamos perante uma
inflamação. Juntando aos sintomas descritos percebemos que se trata de uma
inflamação de fase aguda. A velocidade de sedimentação também se encontra
aumentada.

4. Indique qual o marcador mais específico e sensível da reação inflamatória aguda.

O marcador mais sensível é a substância amiloide A, mas é pouco específico. Este
apresenta uma resposta intensa durante dias, com expressão máxima por volta do 2º ou
3º dia. O marcador mais especifico é a PCR já que o seu perfil é isento de estímulos
biológicos que não os inflamatórios.

5. Indique qual o marcador mais específico e sensível da reação inflamatória crónica.

O marcador mais sensível e especifico da reação inflamatória crónica são as γ-globulinas,
pois a sua concentração aumenta devido as estimulo antigénico que se mantem por
muito tempo e é intenso, levando à síntese destas imunoglobulinas.

Perguntas da aula:

1. Qual é o objetivo de usar os marcadores?

1- Determinar a presença da inflamação

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2- Determinar se é aguda ou crónica

2. Indicadores da inflamação crónica? γ -globulinas, linfócitos, ROS
3. E da aguda?
4. O que é a velocidade de sedimentação? Explicar o mecanismo
5. A VS permite distinguir a inflamação crónica da aguda? Não, está sempre elevada em
caso de inflamação
6. O que é que ele poderia ter? Por exemplo uma virose, mas não só…
7. O que é que não podia ter? Não pode ser gram – (nem algumas gram positivas ) porque
não tem febre.

Questões Carlos Santos:

1. Por que motivo há aumento da velocidade de sedimentação?

A velocidade de sedimentação encontra-se elevada o que é indicativo de inflamação de
fase aguda. Tal deve-se ao facto de aquando desta resposta ocorrer o aumento da
concentração sérica de fibrinogénio e como esta proteína apresenta carga positiva e é
assimétrica é atraída para a superfície dos eritrócitos, permitindo que estes se agreguem
e formem rouleaux (rolar) que, como são mas pesados sedimentam mais rapidamente
2. O que são proteínas de fase aguda?
Conjunto de proteínas cuja concentração sérica se altera rapidamente face a um
fenómeno inflamatório.
3. O que significa negativo e positivo neste contexto para as proteínas de fase aguda (na
inflamação)?
Podem ser positivas (ceruloplasmina, C3, α-1-glicoproteina ácida, α-1-antitripsina,
haptoglobina, fibrinogénio, proteína C reativa, proteínas SAA – substancia amielóide A)
se a sua concentração aumenta em caso de inflamação, ou negativa (albumina,
transferrina e pré-albumina) se a sua concentração diminuir em caso de inflamação
4. Quais as funções de cada uma das proteínas? Positivas – papel protetor; negativas –
funções de transporte
5. A VS é um indicador de inflamação prévio ou tardio?
A VS tem uma resposta arrastada no tempo e de máximo mais tardio (4 dias). Traduz
mais a [fibrinogénio] e menos as globulinas plasmáticas.
6. Qual a função da PCR? É tardia ou prévia na inflamação? (ver ponto 2) Responsável pela
limpeza local de detritos na zona lesada por facilitar a fagocitose e ainda por ativar o
sistema complemento.
7. Papel do fibrinogénio na inflamação?
Durante a fase aguda, a concentração de moléculas assimétricas, longas e de carga
positiva, como o fibrinogénio, aumenta no plasma. Estas são atraídas para a superfície
do glóbulo vermelho neutralizando as cargas negativas repulsivas da sua superfície. O
poder das proteínas de neutralizar é tanto maior quando mais positiva for a sua carga e
quanto mais assimétrica for a molécula, sendo que o fibrinogénio é a proteína plasmada
com maior carga positiva e mais assimétrica. Os seus níveis plasmáticos aumentam na
resposta de fase aguda, o que contribui para o aumento da VS observada. Assim
podemos concluir que o fibrinogénio é o principal responsável pela elevação da VS que
se verifica na resposta inflamatória
8. Papel do sistema complemento?
Os componentes do sistema do complemento intervêm na resposta a vários níveis da
resposta inflamatória:
✓ Formação do MAC (componentes C5-C9): que destrói microrganismos invasores
por abertura de orifícios na membrana;
✓ Como mediadores de informação, promovendo vasodilatação, aumento da
permeabilidade, quimiotaxia, opsonização, fagocitose, libertação de histamina e
aceleração da cascata de cinina;

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✓ A nível vascular é de salientar a ação das C3a, C4a e C5a (identificadas por
anafilatoxinas), que induzem a libertação de histamina pelos mastócitos,
aumentam a permeabilidade vascular e provocam a vasodilatação e a contração do
músculo liso. Quando fixados à superfície de agentes bacterianos, o C3b, C3b1 e o
C4b funcionam como opsoninas, aumento a fagocitose das células que expressam
o recetor C3b.
9. Papel da albumina e outro exemplo de proteínas negativas de FA?
Adaptador biológico que ativa a síntese proteica; transporte de zinco
Transferrina (transporte de ferro sérico) e pré-albumina (transporte de hormonas
tiroideias, retinol e progesterona)
10. Por que motivo a albumina diminui de concentração normalmente? A síntese diminui
para subirem outras proteínas.

CASO CLÍNICO 3 Inflamação aguda 

inflamação crónica
• Criança – 5 anos – sexo masculino (febre reumática)
• Apresenta mau estar
• Dores abdominais
• Temperatura corporal: 38,5ºC
• Pulsação cardíaca: 128 pulsações.min-1
• Edema faríngeo
• VS [2-10]: 23 mm Hg
• [proteínas C] (<0,5): 8 mg/dL
• Exsudato faríngeo – presença de Staphilococcus aureus (gram +  produz
enterotoxinas)
• Meses mais tarde nota dor, vermelhidão, inchaço
• Exame revela 4 lesões vermelhas e quentes, acumulação de pus
• Exsudato nasal e pus – presenta de S. aureus

Resultados:

Em primeira análise, verificamos a existência de sinais cardiais, ou sinais major, da

inflamação: edema, calor, rubor e dor.
As primeiras análises indicam uma velocidade de sedimentação elevada, dada a
possível formação de aglomerados de eritrócitos, rouleaux, anteriormente explicado. Por
outro lado, a proteína C-reativa (PCR) encontra-se em concentrações elevadas, o que indica
uma resposta inflamatória.
Numa resposta inflamatória existe uma contração inicial breve dos vasos sanguíneos Hiperemia – aumento do
com aumento da pressão sanguínea e uma posterior dilatação que leva a uma diminuição de fluxo sanguíneo no
fluxo. Esta diminuição de fluxo desequilibra as forças de Starling, alterando a permeabilidade tecido lesado, motivado
dos vasos. Pode ocorrer até um movimento nulo de sangue local – estase. Esta diminuição pela dilatação das
de fluxo promove então o movimento de soro para as vizinhanças dos vasos com arteríolas, capilares,
consequente formação de exsudato. Esta permeabilidade dos vasos é incrementada pela
vénulas, …
ação de histamina, bradicinina e substância P sobre as células endoteliais que leva à sua
contração. Por outro lado, as citocinas IL-1 e TNF auxiliam ao afastamento das células
epiteliais mediante a sua contração ao atuarem sobre as junções (retração juncional). O
exsudato formado no paciente revela presença de S. aureus, uma bactéria virulenta em
forma de coco, responsável por faringites.
A febre e a pulsação elevada são dois sintomas sistémicos importantes que surgem
perante uma inflamação.
Um ponto muito importante neste histórico é o facto da inflamação persistir durante
vários meses no organismo. Pode-se então caracterizar a inflamação como crónica. Uma

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inflamação crónica é aquela que resulta da ação sucessiva do mesmo antigénio, ou da não
aniquilação do agente inflamatório, tendo uma duração muito grande. A inflamação aguda
não foi então suficiente para destruir o patógeno.
Normalmente associa-se a inflamação aguda à boa inflamação (ou inflamação
terapêutica), sendo que o agente patogénico é eliminado e com este facto cessa também a
resposta inflamatória. Por outro lado, à infamação crónica associa-se a inflamação má (ou
inflamação patológica), sendo que o processo inflamatório é arrastado durante semanas,
meses ou mesmo anos. Neste último caso, o patógeno pode ser destruído e mesmo assim a
resposta inflamatória manter-se no organismo como hospedeira.
Note-se que o exsudato formado apresenta pus. O pus é um fluido rico em Exsudado purulento – rico
neutrófilos. O exsudato aparenta então ser do tipo purulento ou supurativo, denunciando em PMNs e células
uma inflamação purulenta ou supurativa aguda que evoluiu para o estado de cronicidade. mortas (pus, proteínas e
Este tipo de inflamação surge da ação de agentes piogénicos, tal como o S. aureus. fragmentos de tecidos)

Questões:

1. Justifique os sinais e sintomas apresentados pelo doente quando foi examinado pela Dificuldade em deglutir
primeira vez. E indique em que situação patológica se encontrava. devido ao edema
Quando foi examinado pela primeira vez o paciente apresentava mau estar, dor (impotência funcional).
abdominal, febre, taquicardia, edema faríngeo e dificuldade em deglutir, que são tudo
sinais ou sintomas de inflamação. Neste ponto encontrava-se com uma inflamação
aguda.

2. Explique os resultados das análises sanguíneas efetuadas, justificando os marcadores PCR +  específica da
séricos escolhidos. inflamação (estimulada
Como os sintomas e sinais indicavam uma possível inflamação escolhe-se proteínas pela IL-6)
positivas de fase aguda para a confirmar, neste caso, a PCR que se encontrava
aumentada. Usou-se também a velocidade de sedimentação, que quando aumentada é
também indicadora de inflamação, funcionado como marcadores fiáveis. Confirmou-se
então o diagnóstico de inflamação.

3. Classifique a inflamação da pele quanto à natureza do exsudado e explique os

mecanismos fisiopatológicos da sua formação.
Na inflamação tende a haver formação de um exsudado. Tal ocorre pois como há um
aumento da vasodilatação ocorre o aumento do fluxo sanguíneo no local da lesão –
hiperemia- aumentando a pressão hidrostática intravascular (relacionado então com as
forças de Starling), acelerando o transporte do fluido para o interstício. Este transporte
só é possível porque também ocorre o aumento da permeabilidade vascular (devido à
contração das células endoteliais das vénulas por ação da histamina, bradicina e
substância P e devido também à retração juncional mediado por citocinas, a IL-1 e TNF-
α). A saída do fluido intravascular aumenta a viscosidade do sangue e reduz a taxa de
fluxo, levando à quase paragem do sangue nas vénulas – estase.
A inflamação da pele é purulenta ou supurativa, já que o exsudado formado apresenta
pus, sendo este um fluido esverdeado rico em neutrófilos. A inflamação foi causada pelo
Staphilococus aureus, um agente pirogénico e evolui de aguda para crónica, sendo que
persistiu durante alguns meses. Aguda  até 1 semana

4. Distinga a inflamação crónica da inflamação aguda. Crónica  + de 4

Neste caso clinico a inflamação persistiu durante vários meses isto porque a inflamação semanas
aguda não conseguiu remover ou neutralizar o agente agressor, tendo a resposta
inflamatória progredido no sentido da cronicidade.

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Uma inflamação crónica é aquela que resulta da ação sucessiva do mesmo antigénio, ou Joelho – líquido sinovial é
de não aniquilação do agente inflamatório, tendo uma duração superior a 4 semanas (1 nutritivo e há pouca
mês). Ao contrário da aguda cujo início é imediato, o seu começo é arrastado; para além irrigação nessa zona, logo
dos monócitos/macrófagos que também estão envolvidos na inflamação aguda, utiliza não chegam células
outras células como linfócitos, plasmócitos e fibroblastos. Os seus mediadores primários imunitárias suficientes
são o INF-α, fatores de crescimento, ROS e enzimas hidrolíticas, sendo que por sua vez
para eliminarem a
os mediadores primários d aguda são a histamina, serotonina e os eucosanóides.
bactéria
Na crónica ocorre ainda que o processo de reparação é simultâneo ao inflamatório, que
Febre reumática –
a resposta celular passa a dominar e que por isso ocorre destruição do tecido, e por sua
injeção de penicilina por
vez, fibrose do mesmo.
6 meses
No caso em estudo, para além da inflamação aguda não ter sido eficaz na eliminação da
bactéria, o antibiótico também não foi, talvez por esta espécie de bactéria ser resistente Pode ser causado devido
a antibiótico, tendo por isso propagando-se por via sanguínea até ás fossas nasais e ao ao mau uso de
joelho, sedo que se fixou neste último pois tem apetência para o fazer em tecidos moles antibióticos
e em contacto com as articulações.

Perguntas da aula:

1. O que é que ele tinha na 1ª vez? Inflamação aguda

2. Porquê o joelho? As bactérias não foram totalmente mortas e pela via sanguínea
depositaram-se no joelho dado que o joelho possui líquido sinovial e há pouca irrigação
nessa zona, logo não chegam células imunitárias suficientes para eliminarem a bactéria
3. O que é o pus e porque é que aparece?
4. Porque é que a segunda inflamação não é aguda? Porque não tem entrada direta no
joelho, não tem nenhuma ferida, o joelho não é uma via de entrada
5. Como se chama a doença? Febre reumática
6. Tratamento? Penicilina 6 meses
a. De que modo? Não pode ser intravenoso porque isso só acontece no hospital.
Como o tratamento é muito demorado não é prático, assim é feito via
intramuscular

Questões Carlos Santos:

1. O que é um exsudato? Secreção líquida resultante do processo inflamatório.

2. Exsudato seroso?
É o tipo de exsudado que se forma inicialmente no local de inflamação/lesão. As células
endoteliais contraem-se apenas ligeiramente com a passagem de fluido pobre em
proteínas, ou seja tem um baixo teor proteico e uma elevada quantidade de líquido.
Surge em consequência da inflamação das membranas mucosas, o que se traduz por um
aumento da secreção aquosa e descamarão das células epiteliais típica da inflamação
catarral (febre dos fenos), queimaduras superficiais (flictenas) e infeções virais (vesículas
do herpes)
3. Que outros tipos existem? Fibrinoso, membranoso, purulento/supurativo, hemorrágico
(sanguinolento)
4. Que exsudato se forma neste caso clinico?
Purulento/supurativo. Este exsudado surge em consequência de infecções provocadas
por numerosos microorganismos piogénicos, ou de lesões graves que causam necrose
extensa ou que envolvem toxinas irritantes. É rico em pus, um fluido espesso esverdeado
com neutrófilos, proteínas e fragmentos de tecidos. Após infecção, forma-se por vezes
um abcesso, que pode evoluir para empiema quando ocupa uma cavidade anatómica. A
inflamação flegmorosa ou fleimão é um subgrupo da inflamação supurativa,
caracterizada pela necrose maciça dos tecidos e a formação de infiltrado purulento. Isto

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deve-se ao facto de algumas bactérias piogénicas produzirem grandes quantidades de

enzimas como a hialuronidase com capacidade de digerir e destruir a rede de fibrina que
mantinha a infeção circunscrita num foco.
5. Quais os mediadores da inflamação?
Mediadores intracelulares – aminas vasoativas (histamina e serotonina) e mastócitos
Mediadores extracelulares – complemento, cininas, fatores de coagulação
6. Quais são os fatores vasculares da inflamação?
Aumento de fluxo sanguíneo (hiperémia) [vasoconstrição transitória, vasodilatação
(rubor e calor), contração das células endoteliais] e aumento da permeabilidade vascular
7. A que se devem os fenómenos vasculares da inflamação?
A permeabilidade vascular deve-se à contração das células endoteliais e à retração
juncional
8. Quais são os fatores celulares da inflamação? Leucocitose local, marginação, rolling,
aderência, diapedese, migração, fagocitose, desgranulação c/ produção de radicais livres
de oxigénio, morte leucocitária e tecidual -> reparação, cicratização
9. A que se devem?
10. Qual a importância da retração juncional?
Mediada por citocinas como a IL-1 e a TNF-α que induzem uma desorganização do
citoesqueleto das células endoteliais, o que leva ao alargamento das junções
intercelulares

Sepsis – inflamação
CASO CLÍNICO 4 sistémica generalizada,
normalmente causada
• Mulher, 65 anos por uma infeção grave no
• Pneumonia – tratamento com antibióticos via endovenosa, administração de oxigénio sangue ou em qualquer
por cânula nasal e cateter na bexiga tecido  gram –
• 3º dia – antibioterapia oral
Septicemia é a infeção
• Nessa noite desenvolveu febre e taquicardia
grave, leva á sepsis
• Letargia na manhã seguinte
• Temperatura: 35ºC Quadro clínico muito
• Pressão arterial: 85/40 mmHg específico (não se trata
• Frequência cardíaca: 110 bpm de uma inflamação
• Frequência pulmonar: 20 irpm qualquer)
• Saturação de oxigénio: 94% (hipoxia grave)
• Resultados do sangue e urina: positivos para bacilos gram (-) Terapêutica – líquidos
• Doente transferida para UCI p/ tratamento com fluidos intravenosos e antibióticos (soro) para aumentar a
volémia

É sepsis porque é muito frequente em casos de pneumonia. Os dados que pressupõe este
diagnóstico são a pressão arterial bastante baixa (devido a uma grande vasodilatação
porque há a libertação maciça de vasodilatadores) e temperatura muito baixa para quem
está num hospital
.

Questões:

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1. Quais os factores que contribuem para o desenvolvimento de sepsis em meio Indivíduos

hospitalar? Uso prolongado de cateteres intravasculares, implantação de material imunodeficientes ou
prostético, administração de fármacos imunossupressores e de agentes mecanismos invasivos
quimioterapêuticos e utilização de equipamentos de monotorização invasivos. Neste
caso clinico é provável que a sépsis se tenha desenvolvido devido ao uso prolongado de
cateteres intravenoso da medicação ou do cateter na bexiga (algalia).

2. Quais os mecanismos fisiopatológicos, através dos quais os bacilos gram negativos

provocam sepsis? Qual é o papel da resposta imune nesta situação?
A sepsis normalmente começa com uma infeção localizada. As bactérias podem depois
invadir a corrente sanguínea diretamente (levando à bacteriemia e hemoculturas
positivas), ou podem proliferar localmente e libertar toxinas no sangue. No caso das
bactérias gram negativas essas toxinas tratam-se de uma endotoxina, a LPS, que se
encontra contida na membrana externa da bactéria.
A LPS ativa a cascata de coagulação, o sistema complemente e o sistema cinina e
promove também a libertação de citocinas, fator ativador de plaquetas, endorfina,
eucosanoides, NO, etc.
De facto, a LPS induz as células CD4 a secretar citocinas ou com propriedades
inflamatórias (Th1) ou anti-inflamatórias (Th2). As citocinas inflamatórias desencadeiam
ao atuar no hipotálamo, a febre, a taquicardia e a taquipneia; provocam também a
marginação de neutrófilos, a aderência das plaquetas e a depleção de volume
intravascular; e a vasodilatação ao induzir a síntese de NO; estes fenómenos levam à
hipoxia celular, que por sua vez leva à acidose láctica e à disfunção múltipla de órgãos,
que pode por fim levar à morte.
Entre os pacientes que falecem por sepsis, há uma perda significativa de células
essenciais à resposta imunitária adquirida (linfócitos B, linfócitos Th e células
dendríticas) – encontram-se imunossuprimidos. Pensa-se que a apoptose desempenha
um papel chave na diminuição dessas linhagens celulares e regula para baixo as células
imunitárias sobreviventes.

3. Descreva as alterações hemodinâmicas usualmente observadas na sepsis. Choque distributivo –

Na sepsis observa-se comumente choque distributivo, um estado circulatório causado pela
hiperdinâmico que consiste na má distribuição do fluxo sanguíneo nos vários tecidos. A vasodilatação
libertação de substâncias vasoativas resulta da perda de mecanismos normais de generalizada, diminuição
autorregulação vascular, provocando desequilíbrios no fluxo sanguíneo, com desvios da perfusão nos órgãos ao
regionais e má perfusão de alguns órgãos: perfusão baixa no estômago, duodeno, mesmo temo que a
intestino delgado e pâncreas; perfusão moderada no miocárdio e músculos esqueléticos
microcirculação é
e perfusão normal nos rins e SNC.
comprometida
Também ocorre a degradação do miocárdio, função ventricular anormal, com redução
das frações de ejeção de ambos os ventrículos e aumento dos volumes sistólicos e
diastólicos finais.
Esta depressão deve-se aos efeitos tóxicos diretos do NO, TNF-α e IL-1, o que pode levar
a que ocorra hipotensão que resulta numa perfusão ainda mais baixa e
consequentemente na lesão de órgãos.

4. Quais os mecanismos que levam à falência multiorgânica na sepsis.

A falência multiorgânica resulta de uma combinação de perfusão reduzida e lesão
microvascular induzida pelas respostas inflamatórias locais e sistémicas à inflamação. A
má distribuição do fluxo sanguíneo acentuada pela redução da capacidade de mudar de
forma dos eritrócitos, com obstrução microvascular.
A agregação dos neutrófilos e das plaquetas também pode reduzir o fluxo sanguíneo. A
saída de neutrófilos da margem do endotélio vascular resulta numa maior libertação de
mediadores inflamatórios e subsequente migração dos neutrófilos para os tecidos.

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Os componentes do sistema complemento são ativados, atraindo mais neutrófilos e Agravantes – idade,
libertando substâncias localmente ativas, como as prostaglandinas e os leucotrienos. patologias, nº de órgãos
O resultado final de todas estas alterações é o colapso microvascular, e por fim, a afetados pelo choque,
falência orgânica com possível morte do individuo.
há quanto tempo está
no hospital
5. Quais os factores que predispõem para um mau prognóstico em situações de sepsis?
O indivíduo ser fortemente imunodeficiente/imunossuprimido e quanto maior for a sua
idade. O mau prognóstico é tanto pior quanto 1 órgão vital é afetado ou quantos mais
órgãos não vitais afetados.

Perguntas da aula:

1. O que é que o senhor tem? Sepsis A sepsis é frequente

2. Perguntas que estão no caso em lares de terceira
3. O que é que muda em relação às outras infeções por gram -?
idade
4. Como se chama o mecanismo de vasodilatação, etc? choque distributivo

Questões Carlos Santos:

[NOTA: Estas perguntas da sebenta do Carlos Santos referem-se a um caso diferente que foi
entretanto substituído, mas decidi deixá-las aqui na mesma porque não invalida que sejam
feitas em aula]

1. O que é uma inflamação crónica?

2. Quais são os fatores celulares na inflamação crónica? Linfócitos e macrófagos
3. Diferença entre sinal e sintoma? Sinais – alterações detetas pelo observador; sintomas
– sensações descritas pelo paciente
4. Exemplos de sinais. Febre, pulso acelerado, exames complementares
5. Exemplos de sintomas. Dor, tonturas
6. O que é um exsudato membranoso?
7. Desenvolve-se à superfície das mucosas quando as células necrosadas começam a ser
envolvidas no exsudado fibrino-purulento da superfície mucosa. Na difteria ocorre a
produção abundante de exsudado membranoso, à superfície da mucosa da traqueia e
dos brônquios. A estomatite por monília (infeção da cavidade bucal) e a colite
pseudomembranosa (inflamação membranosa severa da mucosa intestinal) há também
formação de exsudado membranoso.
8. Em que doenças se formam exsudatos membranosos?

PERGUNTAS DE REVISÃO

1. Estabeleça a diferença entre inflamação e infeção.

As infeções são causadas por agentes externos (bactérias, fungos, vírus). A inflamação é
a resposta do organismo a uma agressão.

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2. Qual é a diferença entre exsudado e transudado? Descreva as alterações Exsudato – fluido

hemodinâmicas usualmente observadas na sépsis. tecidular, fluido de
A reposta hemodinâmica ou vascular e a resposta celular contribuem para a formação proteínas de peso
do exsudado inflamatório (anteriormente descrito), que caracteristicamente faz parte molecular mais
da resposta inflamatória aguda. A possibilidade de podermos analisar no laboratório o elevado devido ao
líquido de derrame permite-nos classificá-lo em exsudado ou transudado, consoante as movimento definido
suas características físico-químicas.
através de vesiculas
lesadas (maior nº de
proteínas e de
leucócitos no soro,
pH<7,3  ácido)

Transudato – fluido
presente no aumento
de volume nos tecidos
devido ao aumento do
fluxo sanguíneo e não
de permeabilidade
(menor nº, pH>7,3 
básico)
3. Quais são os mais importantes mediadores da inflamação derivados do plasma?
Mediadores extracelulares – incluem o complemento, cininas e fatores de coagulação.
Existem na circulação como percursores e têm de ser ativados, geralmente por clivagem
proteolítica para adquirirem propriedades biológicas numa sequência de etapas
designada por cascatas.

4. Quais são os principais mediadores da inflamação derivados do ácido araquidónico?

No local de lesão os fagócitos e os mastócitos produzem eucosanoides leucotrienos,
prostaglandinas e tromboxano, derivadas do ácido araquidónico por ação da fosfolipase
A2.

GLOSSÁRIO

Antipirético – Medicamento que previne ou reduz a febre, diminuindo a temperatura corporal

que está acima do normal. Estes fazem com que o hipotálamo "ignore" um aumento de
temperatura induzido por pirogénicos. O corpo então irá trabalhar para baixar a temperatura e o
resultado é a redução da febre. Os antipiréticos mais prescritos atuam reduzindo a concentração
de prostaglandinas E2 (PgE2) no sistema nervosos central.

Astenia – fraqueza muscular

Citocina – Pequenos péptidos utilizados na comunicação celular e no controlo do ambiente

interno celular; podem atuar na célula que a produz, nas células vizinhas ou sistemicamente. As
diferentes citocinas podem ser divididas em categorias: interferões (IFN), fator estimulador de
colónias (CSF), fator de necrose tumoral (TNF) e fator de transformação de crescimento (TGF).

Edema – passagem de fluido para o espaço intersticial.

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Endotoxina – Toxina que é parte integrante da parede celular de algumas bactérias e só é

libertada após a destruição da parede celular da bactéria. Nas gram-negativas é o LPS e nas gram
positivas, o peptideoglicano. As endotoxinas são menos potentes e menos específicas que a Erisipela  infeção
maioria das exotoxinas. Causam febre e são moderadamente tóxicas. São toxinas encontradas no causada pelo S. aureus
interior da célula bacteriana, são liberadas quando a célula rompe-se. e que se traduz por
manchas na pele c/
Enterotoxina - toxina que é parte interferente da parede células das bactérias gram positivas e possível formação de
só é libertada após a destruição da parede celular da bactéria, funcionando como um pirogénio bolhas de ar que
exógeno;
podem atingir
Estase – perda de fluido intravascular e aumento da permeabilidade dos vasos.
tamanhos grandes.
Exsudado – fluído tecidular; fluído de proteínas de peso molecular mais elevado devido ao
movimento definido através de vesículas lesadas. Normalmente evolui
para inflamação
Febre – Componente da resposta inflamatória da fase aguda que consiste numa alteração da crónica
termorregulação em que o acerto térmico se faz a um nível superior ao fisiológico. A regulação
da temperatura é realizada pelo hipotálamo e ocorre em resposta a substâncias que são
secretadas pelos macrófagos como resposta inflamatória. Essas substâncias pirogénicas acuam
proporcionando liberação de prostaglandinas E2 que agem no centro termorregulador,
reconfigurando o set point da temperatura e, ao fazê-lo, evoca os mecanismos de aumento de
temperatura do corpo, fazendo-o aumentar a temperatura a níveis acima do normal.

Hiperemia – aumento do fluxo sanguíneo no tecido lesado motivado pela dilatação das arteríolas,
esfíncteres pré-capilares, capilares e vénulas.

Hipertermia – elevação da temperatura corporal acima do set-point hipotalâmico, devido a

insuficiente dissipação de
calor; ao contrário da febre, não altera o ponto de ajuste da temperatura corporal hipotalâmica,
mas apenas a dificuldade de perda do calor produzido pelo organismo para o exterior.

Inflamação – Resposta biológica e fisiológica dos tecidos vivos à agressão, fundamentada na

vascularização e que conduz à orientação dos meios de resposta (principalmente dos meios
celulares) para o local onde se processou a agressão. Num processo inflamatório a região atingida
fica avermelhada (rubor) e quente. Isso ocorre devido a um aumento do fluxo de sangue e demais
líquidos corporais migrados para o local. Na área inflamada também ocorre a acumulação de
células provenientes do sistema imune, com dor localizada mediada por certas substâncias
químicas produzidas pelo organismo.

Leucocitose – Resposta sistémica, aumento do número total de leucócitos no sangue.

(neutrofilia – infeção bacteriana e isquémia; linfocitose - infeção viral; eosinofilia – alergia e
infeção parasitária.)

Leucopenia – Diminuição do número total dos leucócitos no sangue.

Marginação – deslocamento periférico dos leucócitos, no componente celular da inflamação

aguda.

Mediadores Inflamatórios – substâncias vasoativas endógenas e enzimas pré-inflamatórias cuja

libertação é estimulada por citocinas e anticorpos.

Mediadores químicos – São compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células
ativadas e servem para ativar ou aumentar aspetos específicos da inflamação. São exemplos de
mediadores químicos são a histamina, as prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos, a
substância P e o fator de agregação plaquetário.

Monocitose – Aumento do número de monócitos; contrário de monocitopenia.

Neutrofilia – Aumento do número de neutrófilos; contrário de neutropenia.

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Pirogénio – É qualquer agente que atuando sobre os centros termorreguladores do hipotálamo

produz um aumento de temperatura. A IL-1 é o principal pirogénio endógeno enquanto o LPS
(componente da parede das bactérias gram-negativas) é o principal pirogénio exógeno.

Prostaglandinas – Causam uma maior permeabilidade capilar e também tem o poder da

quimiotaxia, atraindo células como macrófagos especializadas na fagocitose de restos celulares
resultantes durante o processo inflamatório.

Proteínas da fase aguda – conjunto de proteínas cuja concentração sérica se altera rapidamente
face a um fenómeno inflamatório. Podem ser positivas (ceruloplasmina, C3, α-1-glicoproteina
ácida, α-1-antitripsina, haptoglobina, fibrinogénio, proteína C reativa, proteínas SAA – substancia
amielóide A) se a sua concentração aumenta em caso de inflamação, ou negativa (albumina,
transferrina e pré-albumina) se a sua concentração diminuir em caso de inflamação;

Quimiotaxia – ligação dos agentes quimiotácticos a recetores do fagócito, que depois direcionam
o seu movimento e ativam as suas capacidades fagocitárias.

Sepsis – Inflamação sistémica, generalizada, normalmente causada por uma infeção grave no
sangue ou em qualquer tecido;

Septicémia – Sepsis em que a infeção responsável é no sangue, havendo assim a presença de

bactérias, vírus, fungos ou suas toxinas no sangue;

Transudado – fluído presente no aumento de volume nos tecidos devido ao aumento de fluxo
sanguíneo e não de permeabilidade (a natureza do fluído é igual).

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